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11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/495

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(1)

PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 172 744

k 51Int. Cl.7:

A61K 31/495

//(A61K 31/495, 31:445),

(A61K 31/495, 31:34),

(A61K 31/495, 31:135)

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12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 97201853.5 k

86 Fecha de presentaci´on: 17.06.1997 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 813 873 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 29.12.1997

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54 T´ıtulo: Composiciones farmac´euticas que comprenden mirtazapina y uno o varios inhibidores se-lectivos de asimilaci´on de serotonina.

k

30 Prioridad: 19.06.1996 EP 96201703 k

73 Titular/es: Akzo Nobel N.V. Velperweg 76

6824 BM Arnhem, NL

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.10.2002

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72 Inventor/es: Nickolson, Victor Johannes

k

45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.10.2002

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

2

172

744

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DESCRIPCION

Composiciones farmac´euticas que compren-den mirtazapina y uno o varios inhibidores se-lectivos de asimilaci´on de serotonina.

La invenci´on se refiere a composiciones far-mac´euticas que comprenden mirtazapina e inhi-bidores de recaptaci´on de serotonina selectivos (SSRI’s), a un paquete que contiene unidades de dosificaci´on que comprenden mirtazapina y un SSRI, y a un m´etodo para el tratamiento de pa-cientes con depresi´on.

La depresi´on es una enfermedad cr´onica que afecta a personas de todas las edades. Aunque hay muchos agentes antidepresivos eficaces dis-ponibles, las formas actuales de tratamiento con ellos son frecuentemente inadecuadas, con resul-tados insatisfactorios en aproximadamente una tercera parte de los sujetos tratados. De las di-versas clases de antidepresivos de que se dispone actualmente, los inhibidores selectivos de recap-taci´on de serotonina est´an entre los que tienen m´as ´exito. Los SSRI tienen una relaci´on alta de inhibici´on de la recaptaci´on 5HT sobre la inhi-bici´on de recaptaci´on de noradrenalina. Se dis-pone de SSRI’s desde los primeros a˜nos de la d´ecada de 1980 y el SSRI zimelidina ha sido el primer f´armaco comercializado. Otros SSRI del mercado o que est´an en desarrollo son, por ejem-plo, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, cerida-mina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, ser-tralina, paroxetina, y litoxeina. Aunque han sido lanzados como nuevos f´armacos con grandes ex-pectativas debido a sus favorables perfiles en com-paraci´on con los f´armacos antidepresivos cl´asicos que les han precedido, los SSRI adolecen de mu-chos problemas de efectos secundarios. Esto im-pide frecuentemente la utilizaci´on de los SSRI para el tratamiento de la depresi´on. Adem´as, algunos investigadores creen que en la subpo-blaci´on de pacientes depresivos melanc´olicos los SSRI pueden ser incluso inferiores a otros antide-presivos, La mayor parte de los efectos secunda-rios que se manifiestan claramente son el dolor de cabeza, n´auseas, falta de apetito y perturbaci´on de las funciones sexuales, tales como anorgasmia y p´erdida de l´ıbido. Estos efectos secundarios de disfunci´on sexual pueden interferir con la acep-taci´on del tratamiento a largo plazo.

Para una terapia m´as eficaz, se ha considerado muchas veces la combinaci´on de f´armacos. El con-texto te´orico de una terapia de combinaci´on con f´armacos antidepresivos que tienen diferentes me-canismos de acci´on y la experiencia en esta ´area est´a tratado por Broekkamp y col. en J. Med. Chem., Vol. 38, p´aginas 4615-4633 (1995). Estas combinaciones sin embargo raras veces son m´as eficaces que los f´armacos individuales y por lo re-gular suman sus efectos secundarios.

Se ha encontrado ahora que la administraci´on de mirtazapina, que es uno de los m´as nuevos agentes antidepresivos y que est´a descrita en la Patente estadounidense 4.062.848, es capaz de evitar o al menos reducir significativamente los efectos secundarios que aparecen cuando se ad-ministran SSRI.

Este hallazgo es m´as sorprendente debido a que la mirtazapina y los SSRI participan de

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chas caracter´ısticas. Como los SSRI, la mirtaza-pina tiene una baja afinidad para los receptores colin´ergicos muscar´ınicos, veh´ıculo de captaci´on de noradrenalina y receptores alfa-1-adren´ergicos. Adem´as, una y otros potencian la liberaci´on de serotonina. En contraste con los SSRI, la mir-tazepina no inhibe la bomba de captaci´on neu-ronal para serotonina. Una ventaja adicional de la presente invenci´on es que los SSRI hacen dis-minuir los efectos secundarios de la mirtazapina cuando se administran ambos. La presente in-venci´on se refiere, por tanto, a la administraci´on de dos clases diferentes de f´armaco antidepresivo, cada uno de los cuales hace disminuir los efectos secundarios del otro f´armaco. Se ha encontrado adem´as que ambos f´armacos se potencian mu-tuamente la eficacia como f´armaco antidepresivo. Como consecuencia de ello, si los SSRI se admi-nistran junto con mirtazapina, se pueden utilizar para mayor n´umero de pacientes manteni´endose o potenci´andose mientras el efecto terap´eutico.

Por tanto, seg´un un aspecto, la presente in-venci´on proporciona una combinaci´on que com-prende mirtazapina, o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma, y uno o m´as SSRI o una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos, pre-feriblemente un SSRI. Estas combinaciones antes mencionadas se citar´an en adelante como combi-naciones seg´un la invenci´on.

Hay que se˜nalar que los compuestos de la com-binaci´on se pueden administrar al mismo tiempo, ya sea en la misma o en diferente formulaci´on farmac´eutica o de manera sucesiva. Si la admi-nistraci´on es secuencial, el retraso en la adminis-traci´on del segundo ingrediente activo (o ingre-diente adicional) no deber´a ser tal que se pierda el beneficio del efecto eficaz de la combinaci´on de ingredientes activos.

Entre las sales adecuadas se incluyen sales de adici´on de ´acido, por ejemplo, ´acido clorh´ıdrico, fum´arico, maleico, c´ıtrico o succ´ınico, siendo men-cionados ´unicamente estos ´acidos por v´ıa de ejem-plo y sin que supongan ninguna limitaci´on.

Hay que hacer notar que la mirtazapina, los SSRI y las sales de los mismos pueden conte-ner uno o m´as centros de quiralidad y existir como estereois´omeros incluyendo diastere´omeros y enanti´omeros. La presente invenci´on incluye los estereois´omeros antes mencionados dentro de su alcance y cada uno de los enanti´omeros (R) y (S) individuales de los compuestos y sus sales, substancialmente libres, es decir, asociados con menos del 5 %, preferiblemente menos del 2 %, en particular menos del 1 % del otro enanti´omero y mezclas de tales enanti´omeros en cualquier pro-porci´on incluyendo mezclas rac´emicas que con-tienen substancialmente iguales cantidades de los dos enanti´omeros.

La presente invenci´on proporciona adem´as combinaciones seg´un la invenci´on para su utili-zaci´on en terapia de la depresi´on y m´as en parti-cular en el tratamiento de la profilaxis de la de-presi´on.

La invenci´on comprende adem´as el empleo de combinaciones seg´un la presente invenci´on para la manufactura de un medicamento que tiene ac-tividad antidepresiva con un m´ınimo de efectos secundarios. La presente invenci´on proporciona

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tambi´en la utilizaci´on de mirtazapina en la fabri-caci´on de un medicamento para su administraci´on simult´anea o secuencial con un o m´as SSRI para tratamiento de la depresi´on. Se comprende, pues, que se puede utilizar un SSRI en la manufactura del medicamento anterior para administraci´on si-mult´anea o sucesiva con mirtazapina.

La invenci´on incluye adem´as la utilizaci´on de mirtazapina y un SSRI para la manufactura de un medicamento que tiene actividad antidepre-siva sin que induzca dolores de cabeza, n´auseas, falta de apetito o perturbaci´on de la funciones sexuales.

El m´etodo de la presente invenci´on es ade-cuado para todos los SSRI. Por ejemplo la mirta-zapina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma puede combinarse con fluoxetina, fluvo-xamina, citalopram, cericlamina, femoxetina, ser-tralina, paroxetina, ifoxetina, cianodotiepina y li-toxetina, o una sal farmac´euticamente aceptable de ellos. Las combinaciones de mirtazapina con uno o m´as de entre fluoxetina, fluvoxamina, cita-lopram, sertralina y paroxetina son las preferidas. La preferida es la combinaci´on de mirtazapina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma con fluoxetina o una sal farmac´euticamente acep-table de la misma. La preferida en primer lugar es la combinaci´on de mirtazapina con fluoxetina. La cantidad de mirtazapina (o una sal far-mac´euticamente aceptable de la misma) y de SSRI (o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo) en una combinaci´on que es la necesaria para tener los efectos eficaces variar´a, natural-mente, y depender´a en ´ultimo caso del criterio del m´edico que lleva el tratamiento. Los factores a considerar incluyen la v´ıa de administraci´on y la naturaleza de la formulaci´on, el peso corporal del sujeto, su edad y el estado general, as´ı como la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata.

En general, una dosis adecuada de mirtaza-pina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma para la administraci´on a una persona es-tar´a en el intervalo de 0,01 a 30 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por d´ıa, preferible-mente en el intervalo de 0,1 a 5 mg por kilogramo de peso del cuerpo por d´ıa y lo m´as preferible-mente en el intervalo de 0,3 a 1,0 mg por kilo-gramo de peso corporal por d´ıa.

En general, una dosis adecuada de SSRI o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo para administraci´on a una persona estar´a en el inter-valo de 0,01 a 50 mg por kilogramo de peso cor-poral del paciente por d´ıa, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 3 mg por kilogramo de peso cor-poral por d´ıa. En el caso de fluoxetina, la dosis adecuada estar´a en el intervalo de 0,01 a 10 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por d´ıa, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 1 mg por kilogramo de peso corporal por d´ıa.

A menos que se establezca de otra manera, to-dos los pesos de ingredientes activos se calculan en t´erminos de f´armaco en s´ı. La dosis deseada se presenta preferiblemente como dos, tres, cua-tro, cinco o m´as sub-dosis que se administran a intervalos apropiados a lo largo del d´ıa. Estas sub-dosis se pueden administrar en formas de do-sificaci´on unitaria que contienen 5 a 50 mg,

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feriblemente 10 mg de mirtazapina. El SSRI se puede administrar en formas de dosificaci´on uni-taria de 10 a 100 mg, preferiblemente 10 a 50 mg. La fluvoxamina se administra convenientemente en formas de unidad de dosificaci´on de 50 a 100 mg, la paroxetina en unidades de dosificaci´on de 20 mg y la sertralina 50 mg. En el caso de fluo-xetina, una unidad de dosificaci´on t´ıpica es de 20 mg.

Los componentes de la combinaci´on que pue-den citarse como ingredientes activos se puepue-den administrar para tratamiento de un animal, por ejemplo, un mam´ıfero incluido ser humano, de una manera convencional.

Aunque se pueden administrar los ingredien-tes activos de la combinaci´on como tales pro-ductos qu´ımicos, es preferible que est´en presen-tes como una formulaci´on farmac´eutica. Las for-mulaciones farmac´euticas seg´un la presente in-venci´on comprenden los ingredientes activos (es decir la combinaci´on de mirtazapina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma y uno o m´as SSRI o sal farmac´euticamente aceptable del mismo) junto con uno o m´as veh´ıculos o ex-cipientes farmac´euticamente aceptables y opcio-nalmente otros agentes terap´euticos. El (los) veh´ıculo(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la f´ormula y no ser perjudiciales para el paciente que los recibe. Cuando los componentes individuales de la formulaci´on se administran por separado, se presentan por lo general cada uno como formu-laci´on farmac´eutica.

Entre las formulaciones adecuadas se incluyen las apropiadas para su administraci´on oral, rec-tal, nasal, t´opica (que incluye transd´ermica, bu-cal y sublingual), vaginal o parenteral (que in-cluye subcut´anea, intramuscular, intravenosa e intrad´ermica). Las formulaciones pueden pre-pararse por cualquiera de los m´etodos conoci-dos en la especialidad de farmacia, por ejem-plo utilizando m´etodos tales como los descritos por Gennaro y col., Remington’s Pharmaceutical Sciences (18 edici´on, Mack Publishing Company, 1990, v´ease especialmente la Parte 8: “Prepa-raciones farmac´euticas y su manufactura”). Es-tos m´etodos incluyen la etapa de asociar el in-grediente activo al veh´ıculo constituido por uno o m´as ingredientes accesorios. Estos ingredien-tes accesorios incluyen los convencionales en la t´ecnica, tales como cargas, aglutinantes, diluyen-tes, disgregandiluyen-tes, lubricandiluyen-tes, colorandiluyen-tes, agentes saborizantes y agentes humectantes.

Las formulaciones adecuadas para adminis-traci´on oral se pueden presentar como unidades discretas tales como p´ıldoras, tabletas o c´apsulas, conteniendo cada una de ellas una cantidad pre-determinada de ingrediente activo; como polvos o granulos; como una soluci´on o una suspensi´on. El ingrediente activo puede estar presente tambi´en como bolus o pasta o puede estar contenido den-tro de liposomas.

Las formulaciones para administraci´on rectal pueden presentarse como supositorio o enema.

Para la administraci´on parenteral, las formu-laciones incluyen inyecci´on est´eril acuosa y no-acuosa. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de una dosis o recipientes

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multi-dosis, por ejemplo viales sellados y ampollas y se pueden almacenar en estado desecado por con-gelaci´on (liofilizado) requiriendo ´unicamente la adici´on del veh´ıculo l´ıquido est´eril, tal como agua, antes de su uso.

Las formulaciones adecuadas para adminis-traci´on por inhalaci´on nasal incluyen polvos finos o neblinas que pueden generarse mediante aero-soles a presi´on de dosis medidas, nebulizadores o dispositivos de insuflado.

La presente invenci´on incluye adem´as un pro-cedimiento para la preparaci´on de una formu-laci´on farmac´eutica que comprende poner en aso-ciaci´on una combinaci´on de mirtazapina (o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma) y uno o m´as SSRI (o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo) con uno o m´as veh´ıculos farmac´euticamente aceptables para ellos.

En un modo de realizaci´on, se puede presen-tar una mezcla de mirtazapina y uno o m´as SSRI como una formulaci´on farmac´eutica en forma de dosificaci´on unitaria, por ejemplo, administrarse en forma de tableta, p´ıldora, c´apsula y simi-lar. Estas formas de dosificaci´on son conocidas en la especialidad, como se describe, por ejem-plo en la referencia patr´on de Gennaro y col. en Remington’s Pharmaceutical Sciences (18 ed. Mack Publishing Company, 1990, v´ease especial-mente Parte 8: “Preparaciones farmac´euticas y su manufactura”) y para su preparaci´on se pue-den comprimir los compuestos en unidades de dosificaci´on s´olidas, tales como p´ıldoras, table-tas, o ser elaboradas como c´apsulas o suposito-rios. Los compuestos se pueden aplicar, mediante l´ıquidos farmac´euticamente aceptables,como pre-paraci´on inyectable en forma de soluci´on, sus-pensi´on, emulsi´on o pulverizaci´on, por ejemplo, pulverizaci´on nasal.

Para la preparaci´on de unidades de dosifi-caci´on, por ejemplo tabletas, se contempla la uti-lizaci´on de aditivos convencionales tales como car-gas, colorantes, aglutinantes polim´ericos y simi-lares. En general, se puede emplear cualquier aditivo farmac´euticamente aceptable que no in-terfiera con la funci´on de los compuestos activos. Las cantidades adecuadas de ingredientes activos son, por ejemplo, una tableta que comprende de 5 a 50 mg de mirtazapina y t´ıpicamente 5 a 100 mg de SSRI. En un ejemplo espec´ıfico, se obtiene una tableta que comprende 15 mg de mirtazapina y 20 mg de fluoxetina. Pueden ser necesarias can-tidades m´as altas de SSRI que 100 mg cuando se utilizan SSRI con baja actividad intr´ınseca.

Entre los veh´ıculos adecuados con los que se pueden administrar las composiciones se incluyen lactosa, almid´on, derivados de celulosa y simila-res, o mezclas de los mismos, utilizados en canti-dades adecuadas para la administraci´on.

Lo m´as com´un hoy d´ıa es prescribir formula-ciones farmac´euticas a un paciente en forma de “paquetes para el paciente” que contiene el curso completo de tratamiento en un solo paquete, nor-malmente un paquete de tipo “blister”. Los “pa-quetes para el paciente” tienen la ventaja, so-bre las prescripciones tradicionales, de que el far-mac´eutico divide el suministro de productos far-mac´euticos para un paciente desde un suminis-tro gen´erico, con lo que el paciente tiene

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pre acceso a la inserci´on informativa contenida en el paquete para el paciente, que normalmente se perder´ıa en las prescripciones tradicionales. La inclusi´on de la informaci´on insertada en el pa-quete ha demostrado mejorar la conformidad del paciente con las instrucciones del m´edico.

Otro modo de realizaci´on incluye un envase que contiene unidades de dosificaci´on separadas, una o m´as de las cuales contiene mirtazapina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma y una o m´as de las cuales contiene un SSRI o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. Las unidades de dosificaci´on que contienen mirtaza-pina (o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma) tienen cantidades adecuadas de ingre-diente activo, (por ejemplo 5 a 50 mg de mirtaza-pina) y tienen, por ejemplo, 10 a 30 mg de SSRI. Un envase contiene suficientes tabletas, c´apsulas o similares para tratar un paciente durante un per´ıodo de tiempo pre-determinado, por ejemplo 2 semanas, 1 mes o tres meses.

Los pacientes pueden ser tratados tambi´en, naturalmente, utilizando unidades de dosificaci´on separadas, cada una de las cuales contiene mirta-zapina o contiene un SSRI. Se considera que estas unidades de dosificaci´on separadas quedan abar-cadas por los paquetes descritos en la presente invenci´on.

La presente invenci´on incluye adem´as un pa-quete para el paciente que comprende mirtaza-pina y un SSRI y una inserci´on de informaci´on que contiene instrucciones de uso de los ingre-dientes activos juntos en combinaci´on.

La mirtazapina se puede preparar utilizando el m´etodo descrito en la Patente US 4.062.843 que se incorpora aqu´ı como referencia.

Los SSRI se pueden preparar por cualquiera de los m´etodos conocidos en la t´ecnica. Por ejem-plo, la fluoxetina y sus sales de adici´on de ´acido farmac´euticamente aceptables se pueden prepa-rar por cualquiera de los m´etodos conocidos en la t´ecnica para preparaci´on de un compuesto de es-tructura similar. T´ıpicamente, los compuestos se preparan por los m´etodos descritos en la Patente estadounidense US 4.314.081. Las composiciones farmac´euticas que contienen fluoxetina est´an des-critas en la patente US 4.194.009. El contenido de las Patentes estadounidenses Nos. 4.314.081 y 4.194.009 se incorporan aqu´ı como referencia.

La invenci´on se ilustra adem´as con los siguien-tes ejemplos.

Ejemplo 1

Perturbaci´on de la funci´on sexual en ratas por fluoxetina

Se colocaron ratas macho individualmente en peque˜nas jaulas. Se hizo una observaci´on conti-nua de las mismas. Debido al tratamiento de las ratas con fluoxetina, ´estas ten´ıan una media de 2,1±0,3 erecciones espont´aneas con eyaculaci´on. Esto est´a de acuerdo con el trabajo publicado por Berendsen y Broekkamp, European J. Pharmacol. 135: 279-287 (1987).

Cuando las ratas se tratan tanto con fluoxe-tina como con mirtazapina tiene lugar una fuerte y estad´ısticamente significativa reducci´on de erec-ciones del pene. Una dosis de 0,1 mg/kg de mirta-zapina es suficiente para antagonizar este anormal efecto de la fluoxetina sobre la funci´on sexual:

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Se obtuvieron valores medios de 11 ratas. Fluoxetina, 22 mg/kg por v´ıa subcut´anea (sc): 2,1±0,3 erecciones Fluoxetina, 22 mg/kg sc + mirtazapina 0,1mg/kg sc: 0,2±0,1 erecciones Fluoxetina, 22 mg/kg sc + mirtazapina 0,22 mg/kg sc: 0,4±0,2 erecciones Ejemplo 2

Reducci´on del efecto de supresi´on del apetito por fluoxetina

Se colocaron ratas durante 30 minutos en una jaula y se alimentaron con la posibilidad de comer

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

lo que quisieran. Comieron 14,5±1,8 gramos (me-dia de 7 ratas). El alimento consisti´o en gusanos de la harina vivos.

Las ratas que se trataron con 30 mg/kg de fluoxetina por v´ıa subcut´anea comieron solamente 3±0,4 gramos. Esto supone una reducci´on del 80 %. Cuando se compara con el tratamiento con-comitante de 2 mg/kg de mirtazapina inyectada por v´ıa subcut´anea, la reducci´on era solamente del 40 %. Esto significa un claro, aunque parcial, antagonismo del efecto de inhibici´on del apetito de fluoxetina por mirtazapina.

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REIVINDICACIONES

1. Una combinaci´on que comprende mirtaza-pina o una sal farmac´euticamente aceptable de la misma y uno o m´as inhibidores de la re-captaci´on de serotonina selectivos (SSRI) o una sal far-mac´euticamente aceptable de los mismos.

2. Una combinaci´on seg´un la reivindicaci´on 1 donde el SSRI se selecciona entre zimeldina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, cericlamina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, sertralina, paroxetina, y litoxetina.

3. Una combinaci´on seg´un la reivindicaci´on 1 que comprende mirtazapina y fluoxetina.

4. Una combinaci´on seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilizaci´on en el tratamiento de la depresi´on.

5. Una formulaci´on farmac´eutica que com-prende una combinaci´on seg´un cualquiera de las

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

reivindicaciones 1 a 3 en asociaci´on con uno o m´as veh´ıculos farmac´euticamente aceptables para la misma.

6. Utilizaci´on de mirtazapina y uno o m´as SSRI en la fabricaci´on de un medicamento que tiene actividad antidepresiva con un m´ınimo de efectos secundarios

7. Utilizaci´on de uno o m´as SSRI en la ma-nufactura de un medicamento para la adminis-traci´on simultanea o secuencial con mirtazapina para el tratamiento de la depresi´on.

8. Utilizaci´on de mirtazapina en la manufac-tura de un medicamento para la administraci´on simult´anea o secuencial con uno o m´as SSRI para el tratamiento de la depresi´on.

9. Un paquete que contiene unidades de dosi-ficaci´on separadas, de las que una o m´as compren-den mirtazapina y una o m´as de otras unidades comprenden un SSRI, preferiblemente fluoxetina.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

Referencias

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