SÍNDROMES ISQUÉMICOS AGUDOS SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST – ANGINA INESTABLE E INFARTO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST– DEFINICIÓN

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(1)SINDROMES ISQUEMICOS AGUDOS El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo de los Dres. Ernesto Paolasso y Rafael Díaz, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001). INTRODUCCIÓN En este capítulo se efectuará una revisión de la estratificación del riesgo, diferentes estrategias de manejo y terapéutica farmacológica de los cuadros identificados bajo el nombre de síndromes isquémicos agudos. Los síndromes isquémicos agudos (SIAs) del miocardio son la consecuencia de un inadecuado flujo sanguíneo coronario, que resulta insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas del miocardio. El miocardio extrae prácticamente el máximo posible de oxígeno de la circulación en situaciones basales; de modo que los aumentos de la demanda deben ser satisfechos por un aumento concomitante del flujo sanguineo coronario. Los SIAs se producen cuando no se puede mantener la relación entre la demanda y la oferta. La isquemia miocárdica se asocia en forma casi inmediata con un fallo contráctil. Aunque el mismo puede resultar de la necrosis miocárdica, también pueden contribuir a causar una disfunción sistólica áreas de miocardio no funcionantes pero viables. Los Síndromes isquémicos agudos (SIAs) representan un espectro clínico continuo sustentado por una fisiopatología común, iniciado con la angina inestable (AI), pasando por el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) -denominación actual del anterior “Infarto de Miocardio sin Onda Q“ (IMNQ)- y culminando con el infarto agudo de miocardio transmural o infarto con elevación del segmento ST (IMCEST) -denominación actual del anterior “Infarto Agudo de Miocardio con Onda Q“ (IAMQ)-. Además de las diferencias clínicas y evolutivas, el electrocardiograma permite diferenciar, aunque no siempre, estas entidades. Cuando la angina inestable y el infarto no Q presentan alteraciones electrocardiográficas, éstas consisten en depresión transitoria del segmento ST y/o inversión de la onda T. El infarto agudo de miocardio transmural, por su parte, se asocia habitualmente con un supradesnivel del segmento ST. Esta característica por sí misma condiciona una evolución diferente y una estrategia de tratamiento distinta..

(2) SÍNDROMES ISQUÉMICOS AGUDOS SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST – ANGINA INESTABLE E INFARTO SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST–. DEFINICIÓN El síntoma cardinal de los pacientes con SIAs es el dolor torácico, el cual da lugar al inicio de la evaluación clínica. La angina inestable puede definirse como un síndrome clínico producido por insuficiencia coronaria que se diferencia del infarto por la ausencia de una elevación enzimática. El IMSEST es definido por la presencia de angina prolongada, elevación enzimática y ausencia de desarrollo de supradesnivel sostenido del segmento ST y de ondas Q patológicas en el ECG. Esta definición surge de la evolución hospitalaria del paciente, siendo muchas veces indistinguible en su presentación de la angina inestable. Entre ambas patologías existen, además, diferencias anatomo patológicas, fisiopatológicas y clínicas. Los rasgos propios del IMSEST incluyen, entre otros: a) diferentes grados de necrosis, b) diferentes grados de disfunción ventricular izquierda, y c) diferente evolución alejada. Desde el punto de vista electrocardiográfico, el IMSEST puede clasificarse en infarto indeterminado o sin cambios en el ECG; infarto tipo T, e infarto subendocárdico o tipo ST. A pesar de las diferencias citadas, el IMSEST y la AI deben considerarse en conjunto, ya que comparten estrategias de tratamiento y manejo similares en la fase aguda de su evolución. El cuidado médico de los síndromes isquémicos agudos es uno de los más costosos que enfrenta la medicina moderna, particularmente en el escenario de las Unidades de Cuidados Críticos (UCC). Más aún, la disponibilidad creciente de información derivada de estudios clínicos relevantes referidos al manejo de estos pacientes hace que las conductas evolucionen con rapidez inusitada, haciendo necesarias revisiones casi anuales de la evidencia terapéutica.. PREVALENCIA Y MAGNITUD DEL PROBLEMA Si se refiere la prevalencia de los SIAs a la población total internada en un período de tiempo en UCCs, se puede notar su alta incidencia. En un relevamiento epidemiológico y de mortalidad de 745 pacientes consecutivos ingresados a 13 UCC de la ciudad de Rosario, Argentina, durante mayo de 1997, el 40% de las ingresos estuvo representado por síndromes isquémicos agudos. De ellos, la AI y el IMSEST representaron el 70%, el IMCEST 20%, y la suma de dolor torácico en estudio más cuadros de isquemia silente y “otros” fueron responsables de sólo el 10%. En el Instituto Cardiovascular de Rosario, en 1.800 pacientes consecutivos.

(3) admitido a la UCC desde su inicio, los porcentajes fueron muy similares. El SIA sin elevación del ST constituye, por lo tanto, la primera causa de internación en áreas de cuidados críticos cardiológicos. La permanencia de pacientes con SIAs sin elevación del ST en áreas de cuidados críticos es entre 2,4 días (EE.UU.) y 4,4 días (Europa) siendo intermedia en Sudamérica (3,5 días). El costo de internación hospitalaria y del ausentismo temporario en pacientes sin complicaciones fue de U$S 12.000 millones al año en EE.UU. De lo precedente puede advertirse la pesada carga que los SIAs representan en términos de recursos humanos y económicos dedicados a la salud.. FISIOPATOLOGÍA Los SIAs comparten un origen fisiopatológico común (Fig. 1). El accidente de la placa ateroesclerosa, como consecuencia de diversos tipos de injurias, fuerzas hemodinámicas y probablemente inflamación, expone un sustrato altamente trombogénico que al interactuar con la sangre produce dos fenómenos relevantes: a) la activación y agregación plaquetaria y b) la generación de trombina. Ambos hechos interactúan y dan origen a un trombo de mayor o menor magnitud. Si el trombo es oclusivo generará la interrupción total del flujo coronario en el vaso afectado y usualmente la consecuencia es el IMCEST o transmural, con elevación del segmento ST; mientras que si la trombosis sobreimpuesta a la placa es no oclusiva, usualmente el cuadro clínico acompañante es un SIA sin elevación del ST (AI o IMSEST). El estímulo y/o control de la magnitud de la formación del trombo parecen ser diferentes en los síndromes isquémicos ya desde su inicio. El examen angiográfico dentro de los 90 minutos del inicio del episodio anginoso identifica un trombo oclusivo total en sólo el 39% de los cuadros que resultarán en AI o IMSEST y en un alto porcentaje (91%) en aquellos que originarán un IMCEST. Los SIAs son la manifestación clínica de complejos eventos moleculares y celulares que culminan en la trombosis intracoronaria. El paradigma fisiopatológico propuesto, y ampliamente aceptado, plantea que a consecuencia de variados estímulos la placa previamente estable, y con un rico contenido lipídico –placa blanda y que generalmente no produce estenosis coronaria crítica−, se ulcera o desgarra exponiendo elementos celulares y lipídicos incluyendo el “factor tisular”, factor von Willebrand (vWF) y colágeno, los que toman contacto con factores hemáticos circulantes. Estos factores, junto a fuerzas de cizallamiento locales, activan a las plaquetas y al sistema de coagulación. El proceso de trombosis intravascular es, sin embargo, modulado por una variedad de mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos. Es probable que en la mayoría de los casos, la fisura o ruptura de la placa no implique la formación de un trombo oclusivo con traducción clínica. En algunos casos, sin embargo, la formación del trombo intracoronario es lo suficientemente importante como para comprometer el flujo coronario y resultar en cuadros severos de isquemia miocárdica, incluyendo AI, IMSEST, IMCEST o muerte súbita. En el proceso de formación del trombo intravascular pueden considerarse tres etapas: a) inicial o de disparo, b) de aceleración y crecimiento y c) una fase final de control o limitación. Cada fase involucra mecanismos moleculares específicos, con la posibilidad potencial de intervención terapéutica en cada una de ellas..

(4) Lípidos. Gatillos. Inflamación. Accidente de Placa Activación y Agregación Plaquetarias. Generacíón de Trombina TROMBO. Sub - Oclusivo SIAs Sin Elevación de ST A. Inestable e IMSEST. Oclusivo Total SIAs Con Elevación de ST IAM. Fig. 1.- Esquematización fisiopatológica de los síndromes isquémicos agudos.. Las fuerzas de cizallamiento, el factor vWF adherido a la superficie vascular y el colágeno expuesto estimulan a la activación plaquetaria, mientras que la exposición del “factor tisular” causa generación de pequeñas cantidades de trombina a través de la activación de los factores de coagulación VII, IX y X. La trombina es una proteasa sérica con múltiples acciones en el sistema hemostático, incluyendo la transformación del fibrinógeno en fibrina generando puentes, activación de factores V y VIII y de factor XIII, activación plaquetaria, liberación de factor de crecimiento, citoquinas y agentes vasoactivos de la pared vascular, etc., teniendo un rol central en el proceso de trombosis intravascular. La trombina inicia un circuito de retroalimentación positiva en la fase de amplificación mediante la activación de los factores V y VIII, aumentando su generación alrededor de 1.000 veces. También activa a las plaquetas mediante su interacción con receptores específicos. Esta unión al receptor plaquetario estimula la secreción intracelular de adenosin difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2). Estos compuestos, y otros, inducen cambios conformacionales con extrusión en la membrana plaquetaria de los receptores integrínicos glicoproteicos IIb/IIIa, vía final común de la agregación. Por medio de la interacción con proteínas adhesivas, de las cuales la más importante es el fibrinógeno, que se adhieren a los receptores GP IIb/IIIa, las plaquetas se agregan quedando formado el esqueleto del trombo. La actividad trombínica es controlada por dos mecanismos mayores. La trombina libre se une a la trombomodulina tornándose incapaz de convertir al fibrinógeno en fibrina, de activar a.

(5) los factores V y VIII y a las plaquetas. También activa a la proteína C, la cual inactiva a los factores Va y VIIIa resultando en enlentecimiento de la producción de trombina. Adicionalmente, el proceso “pasivación de la trombosis” se completa al ser inactivados la trombina circulante y el factor Xa por la antitrombina III (AT III). La liberación de tPA y PAI también es estimulada por la trombina. La formación e inhibición de trombina permanecen bajo ajustado control. Si los mecanismos inhibitorios fracasan, la injuria vascular puede resultar en una trombosis ampliada. Históricamente, el reconocimiento en los años '80 de la formación de fibrina inmediatamente luego del accidente de una placa aterosclerótica, permitió suponer que el proceso trombótico, tanto de lisis como de generación de trombina, no debería cesar en forma inmediata aún luego de iniciar una terapéutica antitrombótica efectiva. Este conjunto de evidencias coincidió temporalmente con las observaciones patológicas utilizando nuevas técnicas inmuno-histoquímicas, las cuales revelaron un curioso comportamiento local de un fenómeno hasta entonces poco considerado en este contexto: la inflamación. El mejor entendimiento de los fenómenos celulares que tienen lugar en la pared vascular ha permitido avanzar sobre un paso previo a la inflamación de la placa, esto es, un importante mecanismo inmunológico en el que participan células linfocitarias de la estirpe T. La teoría propuesta primeramente por Ross y Glomset en 1973 y luego modificada (resumida aquí a sus datos más relevantes), sugiere que luego de un primer daño sobre el endotelio vascular, se desencadenarían señales complejas entre las células de dicha capa, células de músculo liso, plaquetas, monocitos, sus derivados macrofágicos y células T. Esta lesión original cambiaría profundamente la naturaleza del endotelio, siendo este estado denominado “disfunción endotelial“. Esta disfunción implica finalmente la pérdida de la habilidad para prevenir la trombosis y la vasoconstricción. Así, una clara reducción en la síntesis de óxido nítrico (NO) se asocia a una exagerada producción de aniones superóxidos que activan los factores de transcripción (NK-kB) los cuáles promueven la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1 y ICAM-1 y la secreción de factores de estimulación de colonias de (MCSF) como de sus proteínas quimotácticas (MCP-1). Este último parece particularmente importante en el reclutamiento de monocitos hacia el endotelio. La injuria creada de esta manera favorece también la liberación de factores de crecimiento, que facilitan la proliferación y migración de células del músculo liso hacia la íntima de la pared vascular. Estos hechos facilitan la expresión del factor tisular, íntimamente ligado a la excitación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea, una vez que el mismo se expone en la superficie de las placas vulnerables. De allí en más, el reclutamiento de células estimuladas por los factores de crecimiento y la abundante liberación de citoquinas, facilitan la perpetuación de este proceso celular al cual concurre una mayor proliferación de células y secreción de abundante matriz extracelular, con la consecuente formación de una placa madura. Bajo este marco conceptual, es fundamental comprender algunos de los nuevos elementos que lo constituyen. Las propiedades antitrombóticas y vasodilatadoras del endotelio son constantemente desafiadas por eventos fisiológicos normales. Elevaciones transitorias postprandiales de niveles plasmáticos de glucosa o colesterol, de la presión arterial, cambios.

(6) hormonales y aun la carga infecciosa propia, sea por la presencia de antígenos como de anticuerpos, contribuirían a la primera injuria endotelial. Esta estimulación a lo largo de la vida se habrá de transformar en una situación inflamatoria crónica. En la determinación topográfica del área en la cual tendrá lugar la injuria podrían intervenir las fuerzas de rozamiento que tienen lugar principalmente en las zonas de bifurcación del flujo vascular. Elevadas concentraciones de homocisteina, así como la participación del sistema mayor de histocompatibilidad humana (HLA), modulador del sistema inmunológico, y la infección parecerían contribuir al desarrollo del daño vascular. En los últimos años la infección ha ocupado la atención como un fuerte protagonista en el desarrollo de la aterosclerosis y eventualmente, en la etapa previa al desarrollo de los síntomas que siguen al accidente de una placa. Varios estudios serológicos y patológicos encontraron una asociación entre las enfermedades cardiovasculares y la infección, especialmente la carga viral y bacteriana. Uno de los primeros ensayos clínicos de antibióticos en pacientes con síndromes coronarios agudos brindó fuertes indicios de que administrando un antibiótico con propiedades anticlamidiales y antiinflamatorias, capaz de actuar dentro de las células monocíticas y del endotelio vascular implicadas, se atenuarían las complicaciones isquémicas devenidas en pacientes admitidos por angina inestable e infarto no Q. Sustentan dicha hipótesis la probabilidad de que una infección crónica sistémica estimula la inflamación inmediata. Otra, a su vez, es que la carga infecciosa puede desencadenar una reacción inmunológica estimulada por la expresión de antígenos de superficie, las denominadas heat shock proteins de la bacteria aparentemente involucrada, homólogas a las que son inducidas por la perjudicial acción térmica. De esta forma, las células inmunológicas reconocen estas proteínas como extrañas, iniciando una reacción inflamatoria. Los análisis inmuno-histoquímicos con material vascular afectado, demuestran que hay al menos dos estirpes celulares linfocíticas bien diferenciadas en este proceso: CD8+ y CD4+ en todas las etapas del desarrollo de las placas. Las células CD4 se presentan más en las placas maduras, mientras que las células CD8 en lesiones precursoras. Las células CD4, como los macrófagos, expresan moléculas en su superficie (ej. HLA DR) que sugieren activación celular. Recientes investigaciones anatomopatológicas abonan nuevamente esta idea, reforzando la estrecha relación entre las células inflamatorias y el subsiguiente proceso trombótico. De igual manera, en especímenes obtenidos por aterectomía direccional de arterias coronarias de pacientes inestables, el hallazgo de unos números significativo de macrófagos y células activadas, muy particularmente localizables en el sitio de la ruptura de la placa, apoya esta concepción. Este importante reconocimiento fisiopatológico es probable que no se limite al segmento vascular afectado. Cuando se habla de inestabilidad de este cuadro clínico, ya no se hace referencia al fracaso transitorio de un segmento vascular en contener el proceso biológico de formación trombótica, sino a una falla generalizada en la regulación del sistema inmunológico. A favor de esta hipótesis, al obtener muestras de sangre de la gran vena coronaria en pacientes con un accidente de placa aterosclerótica en la arteria descendente anterior, manifestada como angina inestable, es factible encontrar elevados niveles séricos de marcadores de inflamación, en.

(7) enfermos con angina por lesión en la coronaria derecha, a pesar de que esta última no drena en dicha vena, lo que indicaría que el fenómeno inflamatorio no parece estar localizado exclusivamente en la lesión culpable. La proteína C reactiva, como marcador sencillo de inflamación debido a su estabilidad plasmática, ha estimulado esta idea. Con la utilización rutinaria de la angiografía, pudo analizarse el aspecto de las placas ateroscleróticas. Así, en un primer momento, la angina inestable era entendida, desde el punto de vista angiográfico, como el resultado de una marcada progresión, tanto en la extensión como en la severidad de la enfermedad aterosclerótica coronaria. Estas condiciones morfológicas de las placas eran y aun son aceptadas como peculiaridades necesarias para la obstrucción transitoria de la luz vascular a través de la agregación plaquetaria, la trombosis y la constricción vascular. Sin embargo, análisis recientes han permitido entender las limitaciones del método. Por debajo de un porcentaje crítico, la angiografía no permite visualizar placas pequeñas. De hecho, más del 40% de las denominadas placas ateroscleróticas culpables de los accidentes coronarios, no sufren alteraciones morfológicas tales como ruptura, erosión, o incluso fisura en su anatomía, y están asociadas a una muy pequeña obstrucción angiográfica del lumen vascular. En un futuro próximo, se deben esperar otras explicaciones u otros mecanismos fisiopatológicos.. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Habitualmente es posible diferenciar clínicamente con métodos simples los tres cuadros precedentes. Si bien la duración del dolor puede no ser un factor diferenciador claro, ya que la AI severa o el IMSEST pueden asociarse con dolor de reposo de más de 15-20 minutos de duración, los trastornos de la repolarización, en particular la sobreelevación del ST, van seguidos generalmente por instalación de ondas Q en el IMCEST; mientras que la depresión del ST o la inversión de la onda T asociados con AI o IMSEST no lo hacen y generalmente se resuelven en horas o días. Ambos infartos se diferencian de la AI por la elevación enzimática acompañante (Troponinas y/o CKMB), si bien en la AI pueden detectarse pequeños aumentos de las enzimas. Los marcadores de injuria miocárdica, tales como la troponina T o I, pueden estar presentes en todos los cuadros, pero son más constantes en ambas formas de infarto. En la angina inestable la presencia de troponina T o I en cantidades superiores a 0,1 mg/ml es índice de peor pronóstico, con el desarrollo de eventos serios, incluyendo muerte, IMCEST y necesidad de revascularización. Es recomendable utilizar la clasificación de Braunwald para distinguir a los pacientes según las circunstancias clínicas de aparición de la angina, la severidad y tiempo de presentación, la ocurrencia bajo tratamiento y el antecedente de angina de pecho previo o no (Tabla 1)..

(8) Tabla 1. Clasificación de la angina inestable (Braunwald, Circulation, 1989) Circunstancias clínicas de aparición Severidad y tiempo de A) En presencia B) En ausencia de C) Dentro de las dos presentación de circunstancia condición semanas posteriores a extracardíaca extracardíaca un IAM (angina (angina primaria) secundaria) IA IB IC I•De reciente comienzo, clase III CCSC*, o angina progresiva < 2 meses. No síntomas en reposo II A II B II C II• De reposo durante < 1 mes; ausencia de dolor en las últimas 48 hs III A III B III C III• Angina de reposo durante las últimas 48 hs *CCSC: Canadian Cardiovascular Society Classification. También puede dividirse a los pacientes según la angina inestable ocurra 1) en ausencia de medicación, 2) durante tratamiento para angina de pecho crónica y 3) a pesar de tratamiento farmacológico óptimo. Por último, también puede ser descriptivo dividir a los pacientes en aquéllos con y aquéllos sin cambios transitorios del ST durante el dolor. Esta clasificación está basada en la consideración de la severidad de la angina (Clase I, II, III), las circunstancias de aparición (Clase A,B,C) y la medicación previa recibida (Clase 1, 2, 3). El tipo de angina que más frecuentemente motiva el ingreso a un área de cuidados intensivos es el grupo III B, 1, 2 ó 3, la cual equivale a decir angina severa, de reposo o a esfuerzos mínimos, presente en las últimas 48 horas, sin factores desencadenantes (fiebre, anemia, infección, etc.) y con diversos planes de medicación o sin ella. El manejo de este grupo heterogéneo de pacientes es en general similar, prescindiendo de sus variantes, salvo para los pacientes con angina inestable postIMCEST, que hará inclinar la preferencia por la estrategia intervencionista precoz.. PRONÓSTICO El pronóstico del grupo heterogéneo de pacientes con SIAs sin elevación del ST debe formularse en el momento de la admisión, durante el curso frecuentemente cambiante de la internación, y previo al alta. Las evaluaciones serán del estado clínico, de la variabilidad de los.

(9) trazados electrocardiográficos, de la respuesta al tratamiento y de la estratificación final del riesgo isquémico previo al alta. Pese a los recursos terapéuticos actuales puede esperarse que el 1 a 3% de los pacientes con angina inestable morirán durante la fase aguda, el 4 a 7% sufrirán un infarto de miocardio mientras que el 8 a 15% presentará isquemia recurrente o refractaria al tratamiento farmacológico. Alrededor del 50% de los pacientes serán sometidos a exploración angiográfica coronaria por isquemia espontánea recurrente o inducible por algún test de evocación isquémica. Tabla 2 . Riesgo a corto plazo de muerte o infarto no fatal en pacientes con angina inestable. Evaluación al ingreso y durante el período en UCC (Braunwald E., Mark D.:1994) Alto Riesgo Al menos una de las siguien- tes características deben estar presentes: • Dolor de reposo prolongado (> 20 minutos), que continúa • Angina de reposo con cambios dinámicos del ST > 1 mm • Angina asociada a signos de disfunción de VI. •. -. Rales o R3. -. Edema pulmonar. -. Nueva ins. Mitral. - Hipotensión Angor posinfarto. Riesgo Intermedio Sin características de alto riesgo, pero al menos debe tener alguna de las siguientes: • Dolor de reposo prolongado ( > 20 minutos), ya resuelto • Angina de reposo (> 20 minutos) aliviada con nitroglicerina sublingual • Angina con cambios dinámicos en ondas T • Angina nocturna • Angina de reciente comienzo clase III o IV (CCSC)* • Ondas Q patológicas o depresión de ST > 1 mm en múltiples derivaciones en reposo • Edad > 65 años. Bajo Riesgo Sin características de riesgo alto o intermedio pero debe tener alguna de las siguientes: • Incremento de la angina en frecuencia, severidad o duración • Angina provocada a menor umbral • ECG normal o sin cambios respecto a anterior • Angina de reciente comienzo (< dos meses de evolución). * CCSC: Canadian Cardiovascular Society Classification; VI: ventrículo izquierdo. La Tabla 2 muestra las características clínicas y electrocardiográficas que clasifican a los pacientes como de bajo, intermedio o alto riesgo de sufrir complicaciones mayores, en el momento del ingreso y durante la permanencia en la UCC..

(10) Indicadores de riesgo inmediato. El pronóstico a corto plazo de los pacientes con angina inestable puede establecerse por la existencia de características basales –antecedentes claros de enfermedad coronaria, edad, función ventricular, diabetes y comorbilidad de otros aparatos– en el momento de presentación. El dolor de reposo en el momento de la admisión y los episodios recurrentes de isquemia fueron los predictores más potentes de eventos graves en una serie consecutiva de 210 pacientes en la institución de los autores (Zapata G., y colaboradores, 1999). La recurrencia del dolor dentro de las 48 horas posteriores a la admisión en presencia de un plan de medicación óptimo predice una alta incidencia de complicaciones mayores (muerte o infarto no fatal), excepto que se realice una revascularización. El segundo marcador independiente de riesgo de sufrir eventos graves en el análisis multivariado de los indicadores de riesgo en el momento de presentación y durante la evolución en los primeros días es la persistencia o nueva presentación de cambios en el ECG, particularmente infra o supradesniveles transitorios del segmento ST. Los cambios en la polaridad de la onda T no implican igual riesgo que los del segmento ST. En la angina inestable, los cambios sutiles en las enzimas CPKMB, y Troponinas T o I, son marcadores independientes de riesgo, ya que se asocian con mayor grado de isquemia e injuria miocárdica. Recientes publicaciones establecen el valor de las Troponinas T o I como condicionante no sólo del pronóstico sino de la respuesta a la medicación antitrombótica. Existe ya firme evidencia de que valores incrementados de proteína C reactiva (PCR) en presencia o no de Troponinas T o I aumentadas condicionan peor pronóstico, avalando quizá la participación inflamatoria en el accidente de placa. En el momento de presentación el riesgo puede ser evaluado por diferentes scores. El más sencillo y práctico, aunque perfectible, es el score TIMI refinado, que considera la edad mayor a 65 años, la presencia de alteraciones dinámicas del segmento ST, y la elevación de troponinas. De acuerdo a la presencia de 1, 2 o 3 factores se clasificará el riesgo en bajo, intermedio o alto. Por último, si el paciente ha cursado la internación sin angina recurrente o refractaria u otra causa que promoviera un estudio angiográfico coronario, un test positivo por angina y depresión de ST y/o un defecto extenso o varios defectos de perfusión en la evaluación radioisotópica de esfuerzo o farmacológica prealta, calificará el riesgo del paciente como intermedio o alto y plantearán la necesidad de proponer la angiografía coronaria y eventual revascularización por catéter o quirúrgica. TRATAMIENTO Objetivos Los objetivos del tratamiento de los SIAs sin elevación del ST (AI e IMSEST) son: •. Abolir la isquemia, lo cual implica suprimir la angina y otros indicadores de la misma (ej: alteraciones dinámicas del ST, enzimas, arritmias graves)..

(11) •. Prevenir el infarto de miocardio (IMCEST) -o reinfarto en el caso de ser el diagnóstico primario el de IMSEST-.. •. Proteger el miocardio viable en caso de producirse un IMCEST.. •. Prevenir la muerte. . La utilidad y eficacia de un procedimiento, conducta o estrategia de tratamiento serán, en este capítulo, graduadas por la “Clase de Recomendación”. Esta se basa en las Guías de Manejo y Tratamiento del Colegio Americano de Cardiología (ACC), y la Asociación Americana del corazón (AHA), de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología y de las Guías de Manejo y Tratamiento de Pacientes con Síndromes Isquémicos Agudos de la Federación Argentina de Cardiología [recientemente actualizadas (Bono J. y col.)] Recomendaciones - Clase I: Cuando hay evidencias y/o acuerdo general de que un procedimiento o tratamiento es útil y efectivo. - Clase II: Hay evidencias conflictivas y/o divergencias de opinión acerca de la utilidad o eficacia de un procedimiento o tratamiento. - Clase IIa: El peso de la evidencia u opinión está a favor de la utilidad/eficacia. - Clase IIb: La utilidad/eficacia está menos establecida por evidencia u opinión. - Clase III: Hay evidencias y/o acuerdo general que un procedimiento o tratamiento no es útil o efectivo y en algunos casos hasta puede ser peligroso.. Por otro lado, la robustez de la utilidad o eficacia de un tratamiento se basa en la detección y el uso de la evidencia más relevante y disponible, para prestar a los pacientes una asistencia basada en los mejores datos disponibles en la actualidad. Nivel de evidencia Los Niveles de Evidencia son definidos como sigue: - Evidencia A: Es avalada por múltiples estudios randomizados con gran número de pacientes.

(12) - Evidencia B: Los datos surgen de un número limitado de ensayos randomizados con pequeño número de pacientes o del análisis cuidadoso de estudios no randomizados o datos observacionales. - Evidencia C: Cuando la recomendación surge de un consenso de expertos. . Estrategias de manejo La estrategia de manejo de los pacientes con AI e IMSEST continúa siendo variable entre médicos, instituciones y países. La mayor diferencia reside en la conflictiva utilización y momento de práctica de la angiografía coronaria. La lesión patológica durante el episodio de AI o IMSEST está constituida fundamentalmente por dos componentes: la placa ateroesclerótica complicada subyacente, que probablemente haya estado presente desde algún tiempo, y el trombo sobreimpuesto. Tradicionalmente, las estrategias de manejo han estado dirigidas al tratamiento de la placa, del trombo, o de ambos. Clínicamente, esto ha llevado a la emergencia de dos estrategias alternativas: una estrategia rutinarimente intervencionista precoz, consistente en angiografía y eventual revascularización, dirigida a tratar la estenosis, a la cual contribuyen en diferentes grados la placa y el trombo; y una estrategia rutinarimente conservadora inicial, consistente en un tratamiento médico estabilizador, el cual está dirigido inicialmente sólo al trombo, seguido de una estratificación del riesgo. El debate sobre la superioridad relativa de una estrategia sobre otra tiene importantes implicancias, no solo para el óptimo manejo del paciente sino también en términos de mejor utilización de los recursos en una era de costos de cuidados médicos rápidamente ascendentes. Ventajas y desventajas de una estrategia rutinaria tempranamente invasiva, con angiografía coronaria. Teóricamente, existen varias ventajas asociadas con el empleo de una estrategia de angiografía coronaria rutinaria temprana en pacientes con AI e IMSEST. Con esta metodología, la anatomía coronaria es definida precozmente y puede estratificarse el riesgo rápidamente. Los pacientes que presentan anatomía de alto riesgo (lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de 3 vasos con disfunción ventricular) son identificados precozmente y la cirugía de revascularización miocárdica (CRM) puede ser efectuada sin demoras. Aun los pacientes que pueden no beneficiarse en términos de sobrevida de una cirugía de revascularización, pero que muestran claramente una lesión responsable de los síntomas, pueden ser beneficiados con la angioplastia transluminal coronaria (ATC), en términos de reducción de la necesidad de tratamiento antianginoso y rehospitalización por angina. Adicionalmente, son identificados aquellos pacientes de bajo riesgo anatómico que presentan arterias coronarias angiográficamente normales, que no necesitarán revascularización, los cuales pueden beneficiarse con el inicio inmediato de planes alternativos apropiados de tratamiento. Finalmente, esta estrategia rutinariamente invasiva puede completarse en pocos días, facilitando así un alta precoz y una menor estadía hospitalaria..

(13) Ventajas y desventajas de una estrategia conservadora temprana. La estrategia conservadora consiste en un manejo clínico inicial, seguido de coronariografía selectiva sólo para aquellos pacientes con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento, o alto riesgo para eventos cardíacos, la cual sería equivalente, si no superior, a un manejo agresivo precoz (TIMI IIIB, 1994; Boden W. y colaboradores, 1998). La racionalidad que soporta la conducta conservadora es que se otorga a la placa accidentada tiempo para cicatrizar y remodelarse, con la consiguiente disminución de la estenosis a través del tiempo. El estudio angiográfico sólo es practicado en pacientes seleccionados luego del período de mayor riesgo, reduciendo potencialmente las complicaciones relacionadas al procedimiento. Los pacientes son estratificados de modo no invasivo, con un test de evocación isquémica luego de la estabilización, quedando los procedimientos invasivos reservados para aquellos que están en alto riesgo de sufrir eventos cardíacos. Estas hipótesis de equivalencia fueron generadas por dos estudios randomizados, TIMI IIIB y VANQWISH y por el Registro OASIS (Yusuf S., y colaboradores, 1999), no randomizado. Si bien los tres estudios sugieren equivalencias en la evolución de los pacientes sometidos a ambas estrategias, todos presentan problemas de interpretación y no han establecido definitivamente la mejor estrategia. El estudio FRISC II conducido en Escandinavia, sugiere superioridad del manejo primariamente invasivo, pero sólo en pacientes con elevación de troponinas. Sin embargo, la aplicabilidad de sus conclusiones se ve dificultada por la selección de pacientes y por la bajísima mortalidad perioperatoria, que es muy inferior a la mayoría de la observada en otros países y en nuestro medio. El estudio TACTIS mostró también ventajas a favor de la rama invasiva, pero sólo el el subgrupo de pacientes de intermedio y alto riesgo. RITA 3, por su parte mostro ventajas para la rama invasiva, pero sólo el lo que se refiere a la remisión de angina, sin efecto sobre mortalidad u ocurrencia de infarto no fatal. Los resultados de los estudios que favorecieron a la estrategia inicialmente invasiva lo fueron en base a la reducción de la tasa de infarto no fatal en la evolución o sólo de la remisión de síntomas (RITA 3). Ninguno de ellos redujo significativamente la tasa de mortalidad (Fig. 2). Otro factor a considerar en la evaluación de estos resultados es que, una vez asignados aleatorizadamente a la estrategia invasiva, los pacientes eran tratados con terapia antitrombótica máxima (aspirina, HBPM, inhibidores de receptores plaquetarios IIb IIIa,) por diferentes lapsos de tiempo, antes de ser intervenidos..

(14) Comparación de Manejo Inicialmente Invasivo vs. Inicialmente Conservador en AI/IMSEST. Eventos (%). 5 estudios randomizados. 30. TIMI IIIB 1 año. 20. 10 5 0. TACTICS 6 meses. RITA 3 1 año. 11.4 10.8%. 6.7 4.1. 12.2%. 7.8 4.4. Inv. Cons.. N=1473. Muerte 18.6% 14.1%. 10.7 7.3%. 12.6. FRISC II 1 año. IM No-fatal. 24.0%*. 25 15. VANQWISH 1 año. *. 7.9. 9.5%. 7.6% 8.3%. 4.0. 6.0. 3.0. 4.4. 3.3. 3.5. 4.6. 3.9. Inv. Cons.. Inv. Cons.. Inv. Cons.. N=920. N=2220. N=1810. 10.4%. 8.2 2.2. 10.2 3.9. Inv. Cons.. N=2453 EP 2002. Fig 2: Comparación de Estrategias Inicialmente Invasiva vs. Inicialmente Conservadora en el manejo de los SIAs sin elevación Persistente de ST. De igual manera, los pacientes de las ramas conservadoras que presentaban inestabilidad isquémica cruzaban a la rama intervencionista, de manera que ninguna de las dos estrategias fueron “puras”, debiendo considerárselas como complementarias. Quizás la actitud más lógica sea estratificar el riesgo-paciente y proceder de acuerdo a ello. Para aquellos de riesgo intermedio y alto (edad avanzada, alteraciones del ECG, o elevación de biomarcadores, o inestabilidad sintomática) debería ofrecerse una estrategia inicialmente invasiva complementada desde el inicio con tratamiento médico completo. A aquellos pacientes de bajo riesgo, alrededor del 35% del total, se les debería ofrecer inicialmente tratamiento conservador, recurriendo a la estrategia invasiva frente a recurrencia sintomática o tests de inducción de isquemiade medio y alto riesgo. Este es el manejo imperante en nuestro centro: estratificación del riesgo y elección de estrategia (Zapata G. y col., 1999) Lamentablemente, en nuestro país, y como demostrara el estudio STRATEG-SIA los pacientes más instrumentados son los de bajo riesgo luego de la estratificación. Consecuentemente, los resultados se invierten, incrementándose la mortalidad y la incidencia de infarto no fatal en los grupos de riesgo bajo e intermedio tratados con estrategia intervencionista. Los pacientes de mayor riesgo, menos instrumentados, presentan también resultados adversos con la prevalente estrategia conservadora...

(15) Tratamiento farmacológico El objetivo terapéutico en los SIAs sin elevación del ST –AI e IMSEST– durante su permanencia en UCC consiste en: a) Reducir o abolir la isquemia miocárdica y prevenir su recurrencia interfiriendo con el proceso trombótico intracoronario. b) Reducir el estímulo vasocontrictor local y sistémico. c) Reducir el consumo miocárdico de oxígeno con el empleo de medicación antiisquémica. d) Tratar las complicaciones: arritmias severas, insuficiencia cardíaca, trastornos de conducción. Estos objetivos llevan implícitos lograr la reducción de la tasa de eventos desfavorables, a saber: muerte, IMCEST, recurrencia del dolor y necesidad de revascularización urgente. Para comprender las indicaciones de las diversas drogas utilizadas en la fase aguda de los pacientes admitidos con SIAs a la UCC se deben tener en cuenta los aspectos fisiopatológicos descritos precedentemente. Terapia antiplaquetaria.

(16) Aspirina. La aspirina acetila irreversiblemente a la ciclooxigenasa plaquetaria, bloqueando la producción de prostaglandinas, incluyendo el tromboxano A2 y reduciendo la agregación plaquetaria. Aunque la agregación plaquetaria es estimulada por muchos agonistas (colágeno, TxA2, serotonina, epinefrina, ADP, trombina, etc.), y la aspirina es un inhibidor selectivo y débil de la misma, la racionalidad de su uso se basa en el rol principal que desempeña la agregación plaquetaria en el proceso trombótico en el sitio de la ruptura de placa y en la comprobación de la presencia de metabolitos circulantes y urinarios de activación plaquetaria en pacientes con SIAs. Su uso por períodos de 6 días a 18 meses y en dosis de 75 a 1.300 mg diarios probó en varios estudios randomizados ser capaz de reducir en un 60 % la incidencia de muerte o infarto no fatal. Tomados en conjunto, estos estudios sustentan la evidencia de que la aspirina en dosis de al menos 75 mg diarios es un pilar en el tratamiento de la AI y el IMSEST (Fig. 3).. Fig. 3.- Reducción de la incidencia de muerte o infarto de miocardio no fatal asociado a terapia antiplaquetaria [aspirina (A) y ticlopidina (T)] en síndromes isquémicos agudos sin elevación del segmento ST.. Permanece desconocida la mejor dosis de aspirina, si es que hay una. En una variedad de patologías isquémicas, 30 a 325 mg diarios de aspirina han demostrado reducir el riesgo de eventos vasculares, pero no existen comparaciones de eficacia en relación a la dosis. Por otro lado, hay una relación directa entre dosis y toxicidad gastrointestinal, por lo que es recomendable emplear una “dosis media” entre 160 y 325 mg diarios, iniciando la administración inmediata ante la sospecha de SIA ingresado a la UCC o admitido al departamento de emergencias. El lapso de mantenimiento del tratamiento con aspirina permanece controvertido, pero a la luz de que varios años de tratamiento luego del período agudo de eventos vasculares reducen el riesgo de ocurrencia de nuevos eventos, incluyendo la muerte cardiovascular, se recomienda el uso de aspirina por tiempo ilimitado..

(17) Como se ha citado, la aspirina presenta limitaciones de eficacia y de administración. Es un inhibidor plaquetario débil y selectivo que si bien reduce la incidencia de eventos vasculares mayores en pacientes con SIAs, no logra abolir una tasa de eventos mayores que varía entre 6 y 20% (muerte, IMCEST, recurrencia de angina). Es gastrotóxica en forma de dosis relacionada y no puede ser administrada a algunos pacientes por patología gastroduodenal activa. Algunos pacientes con hipersensibilidad a la droga no pueden utilizarla. Ticlopidina. Para aquellos pacientes con alergia o intolerancia a la aspirina, puede ser una alternativa terapéutica la ticlopidina, una tienopiridina. Su acción antitrombótica es mediada por la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Tiene un período de latencia para lograr su acción de 48 a 72 horas, por lo que no es apta para el tratamiento del período agudo. La dosis es de 250 mg dos veces por día. Produce en el 2% de los casos neutropenia severa y en el 1%, agranulocitosis, por lo cual debe controlarse el hemograma cada dos semanas durante los tres primeros meses. Muy excepcionalmente su uso produce púrpura trombocitopénica trombótica grave. La ticlopidina ha mostrado eficacia en estudios controlados contra placebo en angina inestable. En estudios comparados con aspirina en pacientes coronarios estables no ha superado la eficacia de la misma y su costo es mucho más alto. Recomendación Clase I.- Todos los pacientes con diagnóstico de AI o IMSEST deben recibir aspirina vía oral o masticable (160 a 325 mg) inmediatamente a su presentación y diagnóstico, a no ser que existan contraindicaciones como hemorragia activa mayor, significativa predisposición al sangrado (ej: úlcera gastroduodenal activa) o clara historia de sensibilidad a aspirina. Su uso luego del período agudo deberá continuarse por años y quizás en forma indefinida a dosis de 81 a 160 mg/día, formando parte de la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares (Evidencia: A) Clopidogrel. El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación, análogo de la ticlopidina, con similares efectos antiplaquetarios pero sin riesgo asociado de neutropenia. Ha mostrado efectos beneficiosos en la prevención secundaria de pacientes en riesgo por patología isquémica cardíaca, cerebral y periférica. En los SIAs está recomendado en lugar de la ticlopidina por los efectos colaterales de ésta, en caso de intolerancia a la aspirina. Recomendación Clase l y Evidencia A. Ambos compuestos alcanzan su actividad inhibitoria a las 48 horas de iniciada su administración. El ensayo Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events (CURE), demostró una reducción del riesgo relativo de 20% a favor del mismo combinado con aspirina sobre la aspirina mas placebo en pacientes con angina inestable. El incremento de hemorragias en discreto. La asociación farmacológica de aspirina y clopidogrel (iniciando este último en dosis de carga de 300 mg/oral) está recomendado en los siguientes casos:.

(18) A. Recomendación clase l y Evidencia A y por nueve meses, Evidencia B. En pacientes hospitalizados por SIAs sin elevación persistente del ST en quienes se ha planificado un manejo no intervencionista precoz. Se debe administrar tan pronto como sea posible en la admisión y continuarlo por un mes por lo menos. En pacientes a los que se agregara este fármaco se sugiere utilizar dosis de aspirina no mayores a 100 mg/día a los fines de atenuar hemorragias subsecuentes (3,7% vs 1,3%). B. Recomendación clase II-a. Nivel de evidencia B. En aquellos pacientes a los cuales se les sugiera la intervención percutanea inmediata, al momento del admisión hospitalaria (si la intervencion se practica dentro de las seis horas), la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel preferentemente antes seguida de 75mg/día en una toma. Clase I; Nivel de evidencia A. Si el procedimiento no incluyó el implante de stents liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica con clopidogrel hasta un mes. Si se decide prolongar la administración hasta nueve meses, la Recomendación es Clase I y el nivel de evidencia B. Si el procedimiento incluyó el implante de stent liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica no menos de seis meses y hasta 12 en aquellos cuyo riesgo de sangrado sea bajo. El nivel de evidencia para esta última recomendación es B. Datos muy recientes sugieren que en caso de haberse implantado uno o más stents liberadores de droga la terapeútica con clopidogrel y aspirina debería prolongarse indefinidamente debido al exceso de muerte súbita o infarto de miocardio no fatal que se ha reportado en los últimos meses. Dichos eventos se deberían usualmente a trombosis intrastent. Este hecho está en plena revisión. C. Hay un subgrupo de pacientes que se beneficiarían con la administración prolongada de clopidogrel, tales como los diabéticos y/o con insuficiencia renal crónica, con enfermedad de múltiples vasos y enfermedad difusa, con puentes aortocoronarios de largos años de evolución, como así también los que han tenido múltiples eventos a pesar de recibir aspirina y particularmente el enfermo panvascular, debiendo tener en cuenta el médico tratante que la tasa de sangrado es constante a través del tiempo como así también el riesgo/beneficio del tratamiento prolongado de nueve meses. D. Recomendación l; Nivel de Evidencia B.En aquellos pacientes de alto riesgo del grupo A de quienes se conoce que la anatomía coronaria los hace pasibles de tratamiento quirúrgico, se debe evitar la administración del clopidogrel ante la posibilidad requerir revascularización miocárdica de urgencia. E. Se sugiere prolongar la terapéutica más allá de los treinta días en los pacientes de alto riesgo. Cuando al paciente se le deba efectuar cirugía de revascularización miocárdica, la droga debe ser suspendida por lo menos cinco días antes..

(19) Terapia antitrombínica Heparina. La heparina no fraccionada forma, al ser administrada, un complejo con la antitrombina III, enzima proteolítica que inactiva a la trombina, el factor Xa y otros factores de coagulación activados. Este efecto antitrombínico indirecto, con la subsecuente reducción de producción del trombo por inhibición de la formación de fibrina y menor activación plaquetaria, es la base racional para el uso de la heparina con el propósito de estabilizar a la arteria responsable. Existe clara evidencia de que la heparina administrada en el curso hiperagudo de la angina inestable o el IMSEST reduce la incidencia de isquemia refractaria e infarto (o reinfarto). La evidencia del beneficio conferido por la administración intravenosa de heparina no fraccionada en relación con el producido por la aspirina se basa en una evaluación de solamente 1.300 pacientes. El análisis conjunto de los resultados de cuatro estudios evidencia una reducción del riesgo de muerte o infarto del 32% (p: 0,06) (Oler A. y colaboradores, 1996). Si bien colectivamente la reducción de eventos no es significativa, la tendencia al beneficio es constante en todos los estudios. La razón de la falta de significación estadística se debe a lo pequeño de los estudios y al poco número de eventos. Si al análisis conjunto de los estudios que utilizaron heparina estándar por vía intravenosa se agregan los resultados de dos estudios que compararon heparina fraccionada (o de bajo peso molecular) por vía subcutánea + aspirina versus aspirina sola, la reducción del punto final combinado muerte cardiovascular o infarto no fatal es del 47 %, con valores estadísticamente significativos favoreciendo al grupo asignado a heparina + aspirina (Fig. 4). La heparina estándar por vía intravenosa ha probado reducir los episodios de angina recurrente, isquemia silente y la duración total de la isquemia en los primeros días de evolución de los pacientes con angina inestable e IMSEST No sucede lo mismo con la necesidad de revascularización por cateter o cirugía coronaria, puntos finales no reducidos por la heparina. La heparina estándar por vía IV debe administrarse como mínimo por 48 horas y un máximo variable entre cinco y siete días. En general la heparina intravenosa durante 72 horas estabiliza el cuadro. Recomendación Clase I, Evidencia A. La administración de heparina intravenosa debe iniciarse tan pronto como se formule el diagnóstico de angina inestable de intermedio o alto riesgo. La dosis inicial ajustada por peso corporal es de 80 unidades/kg de peso en bolo i.v., seguida por una infusión intravenosa constante de 18 unidades/kg/hora, manteniendo un aPTT entre 1,5 y 2,5 veces mayor al de control. La infusión debe continuarse por dos a cinco días o hasta que se estabilice el cuadro (Evidencia C)..

(20) Fig. 4.- Efecto del agregado de heparina no fraccionada o fraccionada (HBPM) a la terapia con aspirina sobre el punto final muerte o infarto en pacientes con SIAs sin elevación del ST.. El aPTT debe controlarse seis horas luego de comenzada la infusión con el propósito de mantener dicho parámetro entre 46 y 70 segundos (o aproximadamente 1,5 a 2,5 veces el control). La infusión de heparina i.v. debe controlarse con aPTT luego de cualquier cambio en la velocidad de infusión y el valor obtenido debe ser utilizado para lograr el rango terapéutico. Luego de que dos aPTT consecutivos muestren valores dentro del rango útil, podrá indicarse un aPTT y la infusión ajustada cada 24 horas. Adicionalmente, cambios significativos de la condición del paciente (ej.: isquemia recurrente, hemorragia, hipotensión) necesitarán de nuevos controles de aPTT. Se recomiendan controles diarios de hemoglobina/hematocrito y recuento de plaquetas durante los primeros tres días de tratamiento con heparina. Los controles plaquetarios seriados son necesarios para monitorizar la trombocitopenia inducida por la droga. Es muy importante obtener una anticoagulación en rango terapéutico, ya que un análisis del estudio GUSTO-2B mostró un aumento de la incidencia de eventos graves en los pacientes sub y sobre anticoagulados (efecto J). Alrededor de nueve horas después de la interrupción de la infusión de heparina intravenosa suele presentarse una reactivación de la coagulación acompañada de eventos isquémicos, sobre todo si la heparina se utiliza sola. La combinación con aspirina parece mitigar este inconveniente, aunque aun en presencia de ella hay evidencias de laboratorio de formación y actividad trombínica luego del cese de la infusión de heparina. Este hecho ha sugerido la necesidad de que el uso de heparina i.v. sea seguido de la administración de heparina fraccionada o anticoagulantes orales por variables períodos de tiempo. Ninguna de estas opciones ha probado ser eficaz en anular el rebote posheparina. Paralelamente, el estudio CARS en período post-.

(21) infarto, no mostró ventajas con la asociación de warfarina a la aspirina en la prevención de eventos isquémicos. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La heparina no fraccionada tiene limitaciones, entre las que se cuentan un pobre efecto sobre la trombina ligada al trombo (solo actúa sobre la trombina circulante), requiere y depende de la disponibilidad de antitrombina III, es inhibida por el factor plaquetario 4, se une a reactantes de fase aguda, por lo que su biodisponibilidad es variable requiriendo monitoreo frecuente por medio del aPTT, y produce trombocitopenia. La heparina fraccionada o de bajo peso molecular posee mejor perfil farmacocinético que la heparina no fraccionada, tiene alta biodisponibilidad pues se une menos a proteínas plasmáticas, y por su vida media más larga requiere una administración de solamente una o dos dosis diarias por vía subcutánea. La heparina de bajo peso tiene un efecto anticoagulante predecible y produce menos trombocitopenia y osteoporosis. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición del factor Xa, por lo que no altera el aPTT, haciendo innecesarios los controles. Puede ser recomendable controlar al inicio de la terapéutica la actividad anti Xa, no siendo necesarios controles ulteriores. La heparina fraccionada ha sido comparada con la heparina standard en varios estudios, durante la fase aguda de la angina inestable y del IMSEST. La conclusión de los estudios comparativos es una modesta tendencia (9% no estadísticamente significativo) a una mayor reducción del punto final muerte cardiovascular o IMCEST a favor de la heparina de bajo peso molecular (Fig. 5). Nombre del estudio Essence Gurfinkel FRIC TIMI 11B FRAXIS Total. N. Seguim.. 3.171 30 días 138 Hospitalario 1.482 6 días 3.910 14 días 3.468 3 meses 12.169. Muerte o IM Aspirina+ Aspirina+ OR Heparina Heparina Reduc. (IC 95%) Bajo Peso Std 6,2% 0,0% 3,9% 5,2% 8,7%. 7,7% 5,7% 3,6% 6,3% 7,9%. 6,6%. 6,9%. 9 ±7 0 Mejor 1 Mejor 2 HEP BP. HEP Std. HEP BP: heparina de bajo peso; HEP Std: heparina standard.. Fig. 5. Comparación de los efectos sobre la mortalidad e infarto de la heparina de bajo peso molecular versus la heparina estándar en SIAs sin elevación del ST..

(22) Se considera que la heparina fraccionada es al menos tan efectiva como la heparina standard en la reducción de eventos isquémicos durante la fase aguda en pacientes con angina inestable e IMSEST, más fácil de administrar, elimina la necesidad de mediciones de aPTT, se asocia a similares índices de sangrado y es potencialmente menos costosa al eliminar la complejidad de administración y los costos de controles. Las dosis de heparina fraccionada varían entre los distintos genéricos. Pueden recomendarse para las distintas presentaciones las dosis indicadas en la Tabla 3. El agregado de heparina a la aspirina confiere beneficio de eficacia, reduciendo la incidencia de eventos mayores –muerte cardiovascular, infarto de miocardio y angina recurrente o refractaria– a un costo de duplicar el riesgo de sangrado mayor. El paciente deberá ser cuidadosamente observado durante el período inmediato a la interrupción de heparina, dada la posibilidad de rebote en la coagulación y eventos desfavorables mayores. Tabla 3. Dosis de heparinas de bajo peso utilizadas en diferentes estudios. Droga Dosis Frecuencia Vía Enoxaparina 1 mg/kg C/12 hs subcutánea Dalteparina 120 UI/kg C/12 hs subcutánea Nadroparina 214 UI/kg C/12 hs subcutánea Situaciones clínicas especiales; uso no rutinario. Aparte del uso rutinario de heparina por los lapsos mencionados en el manejo de los SIAs sin elevación de ST, diversas situaciones clínicas se benefician del uso no rutinario de anticoagulación. 1. Signos o síntomas de insuficiencia cardíaca de presunción isquémica. 2. Pacientes con angor prolongado y nuevas ondas T negativas en más de dos derivaciones 3. Pacientes que en estudio cinecoronariográfico (CCG) efectuado por angina inestable presentan imágenes altamente sospechosas de trombo coronario . 4. Que el criterio del médico actuante presuma enfermedad coronaria activa, habiendo llegado el enfermo al Centro Asistencial bajo tratamiento previo con βbloqueantes y aspirina. 5. En los pacientes que presentan recurrencia isquémica durante su internación. En aquellas circunstancias en la cuales un enfermo se encuentre dentro del laboratorio de hemodinamia se recomienda que el método de laboratorio ideal para el uso de heparina intraprocedimiento es el tiempo de coagulación activado (TCA). Ante la no disponibilidad de este método el aPTT es una alternativa válida ..

(23) Circunstancias con pacientes bajo tratamiento con heparina de bajo peso molecular: PreATC: no administrar 12 hs. previas: Evidencia Nivel A. 6. Pacientes que son sometidos a angioplastía coronaria: si se administró la última dosis de enoxaparina hasta ocho horas antes de la ATC, proceder a la intervencion sin añadir dosis. Si se encuentra entre la hora 8 y 12 de la última administración, indicar un bolo de 30 mg de enoxaparina por vía intravenosa.. Inhibidores de receptores GP IIb/IIIa Los inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa han probado que pueden ser un de eficaz recurso terapéutico dirigido a reducir la incidencia de eventos clínicos mayores en diferentes escenarios de manejo de los síndromes isquémicos agudos En la Tabla 4 se exponen a los antagonistas de los receptores GP IIb IIIa que han sido ensayados en estudios randomizados en pacientes con SIAs.. • • • •. Tabla 4. Antagonistas de receptores GP IIb/IIIa Clase Agente Anticuerpo Monoclonal Abciximab (Reo Pro ) Peptido Cíclico Eptafibatide (Integrilin ) Miméticos No Peptídicos Lamifiban, Tirofiban (Agrastat ) Miméticos No Peptídicos Orales Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban (Xubix ). En general, los antagonistas GP IIb/IIIa impiden la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa por ser anticuerpos dirigidos contra el receptor (abciximab) o por competición con el fibrinógeno, mimetizando las secuencias peptídicas responsables de la adhesión del mismo al receptor. Administrados por vía parenteral producen una rápida y sostenida inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente, que cesa en pocas horas luego de interrumpida su administración en forma variable para cada droga. Se han utilizado prácticamente en todos los cuadros de SIAs sin y con elevación de ST y preferentemente como adyuvantes en la angioplastía percutánea (ATC). En razón de los resultados favorables de varios estudios (Fig. 6), puede esperarse que el empleo de estas drogas como adyuvantes de la angioplastía en el marco de los SIAs, produzca un beneficio de 30% de reducción del punto final primario muerte, infarto no fatal o necesidad de revascularización, en pacientes tratados a su vez con aspirina y heparina..

(24) Fig. 6.- Efecto de los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa plaquetarios (Abcximab) sobre muerte, infarto o necesidad de revascularización a 30 días en escenario de angioplastía percutánea en SIAs.. Como recurso en el manejo clínico de los síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST, cuatro estudios de grandes dimensiones, los 4 P (Fig. 7 a la cual se debe agregar el estudio PARAGON-B, que incluyó 5.225 pacientes) han mostrado, en conjunto, un beneficio más modesto, pero tangible, que ronda el 15% de reducción de la incidencia de muerte o infarto no fatal a 30 días por sobre el efecto de aspirina y heparina, en pacientes no sometidos a intervenciones percutaneas.. Fig. 7.- Efecto de inhibidores de receptores IIb/IIa plaquetarios (tirofiban y eptifibatide) sobre muerte o infarto a 30 días en escenario de tratamiento clínico de SIAs.. El uso de los inhibidores de receptores GP IIb/IIIa se asocia con un claro incremento de hemorragia menor y mayor, sobre todo cuando se asocian a la angioplastía. La incidencia de ACV hemorrágico no se incrementó y los regímenes y dosis más convenientes están aún en estudio. Tirofiban, asociado a heparina pareció ser más eficaz que Lamifiban + heparina o.

(25) Integrelin + heparina en el tratamiento clínico de la angina inestable y del infarto no Q; sin embargo, no se dispone de estudios comparativos directos de las diferentes drogas entre sí. En estos estudios, los efectos beneficiosos de las drogas en cuestión fueron mayores en las cohortes de pacientes provenientes de países con mayor tasa de intervencionismo durante el período agudo. Los bloqueadores de receptores plaquetarios GP IIb/IIIa han sido la primera estrategia farmacológica, luego de aspirina y heparina, en incrementar el beneficio en la evolución de estos pacientes. Por el momento, podría especularse que el perfil de pacientes que más probablemente se beneficien con el uso de inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa serían aquellos de alto riesgo, con severos síntomas en reposo asociados con cambios ECG que indiquen mayor carga isquémica total. La presencia de marcadores bioquímicos de injuria miocárdica, como las troponinas T o I, y CKMB, junto a marcadores de activación plaquetaria y de inflamación (proteína C reactiva) podrían colaborar en la decisión del uso de estas drogas. Hay estudios que indican que el beneficio conseguido con inhibidores GP IIb/IIIa es mayor en presencia de Troponina T o I y de proteína C reactiva positiva. Con el uso de estas drogas, comienza a vislumbrarse la posible “pasivación coronaria”, acción por la cual una temprana y potente inhibición plaquetaria transformaría el endotelio coronario protrombótico en otra superficie arterial desfavorable para la deposición plaquetaria. Los agentes activos por vía oral orbafiban y ximelofiban fueron abandonados en la fase III de estudios clínicos por incrementar la mortalidad.. Agentes antitrombínicos directos Hirudina, Hirulog. Aun durante el tratamiento con heparinas (no fraccionada y fraccionada) y aspirina, el 4 al 6% de los pacientes con angina inestable sufrirán IMCEST y una proporción mayor desarrollará angina refractaria al tratamiento necesitando procedimientos urgentes de revascularización. Estas observaciones han promovido el estudio de drogas antitrombínicas con mecanismos de acción diferentes y teóricamente superiores a los de las heparinas. Los agentes antitrombínicos directos no requieren de antitrombina III como cofactor y son poco afectados por las proteínas plasmáticas y el factor plaquetario 4. Estos agentes tienen un efecto más predecible sobre el aPTT y pueden actuar sobre la trombina ligada al trombo, a diferencia de las heparinas. El prototipo de este grupo de drogas es la hirudina, un péptido de 68 aminoácidos aislado primitivamente de la saliva de la Sanguijuela medicinalis y hoy producido por tecnología recombinante. La hirudina es un potente y específico inhibidor de la trombina tanto ligada al trombo como circulante. Tres estudios de moderadas o grandes dimensiones evaluaron los efectos de hirudina en pacientes con síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST. Si bien cada estudio aisladamente no mostró diferencias significativas, el análisis conjunto de OASIS-1, OASIS-2B, y GUSTO-2B, que compararon los efectos de hirudina (bolo e infusión intravenosa) con heparina estándar durante 72 horas en pacientes con angina inestable e IMSEST, sugiere un beneficio asociado al tratamiento con hirudina con reducción de la incidencia de muerte e infarto no fatal durante el período de tratamiento, sin beneficio adicional desde las 72 horas a 30 días. El uso de hirudina se asoció con un incremento de hemorragia.

(26) mayor [RR = 1,73 (1,13 – 2,63)], pero la incidencia de hemorragia con amenaza de vida fue similar en las dos ramas. El exceso de hemorragias se observó sobre todo en sangrados gastrointestinales y fue resuelto con transfusiones. El uso de hirudina es promisorio en pacientes con SIAs, sin bien la evidencia se basa en el análisis conjunto de varios estudios y no en conclusiones estadísticamente significativas de uno o varios ensayos. Otro promisorio agente antitrombínico directo es la bivalirudina o hirulog, que ya ha sido ensayado en más de 5.000 pacientes con síndromes isquémicos agudos. En el mayor de los estudios, bivalirudina fue comparada con la heparina estándar en el contexto de la angioplastia en 4.312 pacientes con angina inestable (3.571 con angina de reciente comienzo –bajo riesgo–, y 741 con angina post infarto –alto riesgo-). Los puntos finales de seguridad fueron la incidencia de hemorragias mayor y menor y ACV hemorrágico, y los de eficacia la incidencia de eventos clínicos – muerte, nuevo infarto no fatal y necesidad de revascularización urgente –. Bivalirudina se asoció a una importante reducción de hemorragias en la totalidad de los pacientes – 3,7% bivalirudina vs. 9,3% heparina – , OR: 0,35 (0,27 – 0,66), p<0,001, y fue más eficaz que la heparina para reducir la incidencia de eventos clínicos intrahospitalarios [OR bivalirudin vs. heparina: 0,78 (0,62 – 0,99), p: 0,04, para el grupo total y 0,34 (0,17 – 0,66), p <0,001, para el grupo de alto riesgo (APIA)]. La Fig. 8 muestra una comparación combinada de eficacia y riesgo de hemorragia asociados a los inhibidores de los receptores GPIIb/IIIa y a bivalirudina. La heparina se considera “estándar de eficacia y riesgo” y por ello se sitúa en el centro del gráfico; en la abscisa se cuantifica la eficacia (reducción de eventos clínicos isquémicos) y en la ordenada se ubica el riesgo de hemorragia.. Fig. 8. Comparacion de eficacia (abscisa) y de riesgo de hemorragia (ordenada) asociados a terapia con inhibidores GPIIb/IIIa y con bivalirudina.. Como puede apreciarse, los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa, que son eficaces en reducir los eventos isquémicos, se ubican a la izquierda de la heparina, pero al incrementar el.

(27) riesgo de hemorragias se ubican por arriba de la misma. Asimismo, los efectos de bivalirudina, que fue más eficaz que la heparina para reducir el riesgo de eventos en ambos grupos –alto riesgo, angina posinfarto y bajo riesgo, angina de reciente comienzo– se ubican también a la izquierda de heparina y por reducir, a diferencia de los inhibidores GPIIb/IIIa, el riesgo de hemorragias, se ubican en el gráfico por debajo de la horizontal de heparina. Pentasacárido. Recientemente han surgido evidencias de eficacia y seguridad del pentasacárido -o fondaparinux- un agente anti Xa. Esta heparina fraccionada de menor peso molecular que la heparina de bajo peso ha mostrado una significativa reduccion de sangrado (50%) sobre la enoxparina (HBPM) en el reciente ensayo OASIS 5, con una similar eficacia en términos de reducción de eventos isquemicos en pacientes con SIAs bajo tratamiento medico no invasivo, entendiendo que el ensayo fue diseñado para indicar no inferioridad del compuesto en estudio. Recomendación: Clase I; Evidencia B.. Terapia fibrinolítica El fracaso de la terapia trombolítica para mejorar la evolución de los pacientes con síndromes isquémicos agudos, con exclusión del infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento ST o bloqueo de rama izquierda, ha sido claramente demostrado (Fig. 9). Un metaanálisis de nueve estudios recientes del uso de terapia trombolítica en pacientes con angina inestable no muestra beneficio de la fibrinólisis en relación con la terapia estándar para reducir la incidencia de evolución al infarto de miocardio. La terapia trombolítica puede incluso aumentar el riesgo de IMCEST.. Fig. 9.- Efecto de la terapia fibrinolítica sobre mortalidad o infarto de miocardio no fatal en pacientes con SIAs sin elevación del segmento ST..

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