Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria
Inclusión del Pertuzumab al tratamiento habitual (Trastuzumab + Docetaxel) de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Paola Marcela Fletscher Covaleda Química Farmacéutica
Monografía para optar al título de Especialista en Auditoria de Salud
Universidad Santo Tomas Especialización en Auditoria de Salud
2 Informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria
Inclusión del Pertuzumab al tratamiento habitual (Trastuzumab + Docetaxel) de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Paola Marcela Fletscher Covaleda Química Farmacéutica
Directora: PhD Magnolia del Pilar Ballesteros
Coordinadora Académica Especialización Auditoria de Salud
Monografía para optar al título de Especialista en Auditoria de Salud
Universidad Santo Tomas Especialización en Auditoria de Salud
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Contenido
Resumen ... 4
Introducción ... 5
Pregunta de Cobertura ... 6
Pregunta de Investigación ... 6
Objetivo ... 7
Contexto Clínico - Epidemiológico ... 7
Tecnologías ... 10
Pertuzumab: ... 10
Trastuzumab: ... 12
Docetaxel: ... 13
Estrategias de Búsqueda de Información. ... 14
Resultados ... 15
Ensayos Clínicos: ... 16
Guías de Práctica Clínica:... 19
Agencias Regulatorias: ... 21
Costos – Cobertura Colombia... 21
Conclusiones. ... 22
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Resumen
El desarrollo nuevas tecnologías en salud ha significado nuevos retos para los diferentes actores del sistema, dado que la toma de decisiones en salud no solo debe basarse en el balance beneficio – riesgo de dichas tecnologías, sino en su impacto económico. Es por esto, que se han desarrollado metodologías de evaluación de tecnologías sanitarias que analizan la evidencia disponible en términos de eficacia, seguridad, costo, políticas de cobertura, entre otros aspectos.
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud el cáncer de mama es el más común entre las mujeres en todo el mundo y el desarrollo de terapias dirigidas anti-HER2 han mejorado sustancialmente el pronóstico esta enfermedad.
El Pertuzumab (Perjeta®) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido en
células de mamífero (ovario de hámster chino) por tecnología recombinante de ADN, el cual ha demostrado beneficios significativos en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global, por lo cual se ha incorporado en diferentes guías de manejo para la primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en combinación con Trastuzumab y un taxano.
No obstante, dado el impacto económico que podría traer la inclusión de este medicamento, existen dudas frente a su recomendación y cobertura; en este sentido, el NHS Escocia por ejemplo, no recomienda el uso del Pertuzumab dado que los costos de tratamiento en relación con los beneficios en salud no son suficientes, mientras que en Colombia se desconoce el impacto del uso habitual de este medicamento.
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Introducción
El sistema de salud colombiano está compuesto por un amplio sector de seguridad social financiado con recursos públicos y un decreciente sector privado. Su eje central es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). La afiliación al sistema es obligatoria y se hace a través de las entidades promotoras de salud (EPS), públicas o privadas, que reciben las cotizaciones y, a través de las instituciones prestadoras de servicios (IPS), ofrecen el Plan Obligatorio de Salud (POS) (1).
Sin embargo, actualmente este sistema de salud se encuentra en un proceso de reestructuración importante entre el que se destacan aspectos de gran relevancia como el Control de Precios de Medicamentos y la aprobación de la Ley Estatutaria 1751 de 2015, que tiene como objetivo garantizar el derecho fundamental a la salud, regularlo y establecer sus mecanismos de protección. Dentro de los tópicos de gran relevancia descritos en dicha ley se plantea un cambio profundo en el régimen de beneficios; de acuerdo con el documento, el listado que conformaba el POS y que definía de manera explícita los medicamentos, procedimientos e insumos a los que los afiliados tenían acceso, queda abolido para dar paso a unos beneficios basados en un régimen de exclusión (2). No obstante, actualmente la Resolución 5926 de 2014 que modifica al
POS sigue vigente, ya el gobierno Colombiano cuenta con dos años para la reglamentación de la Ley 1751.
6 garantizar un adecuado análisis ante las decisiones de cobertura en salud en las diferentes entidades asistenciales.
Actualmente, ha incursionado un nuevo medicamento en el mercado mundial conocido como Pertuzumab (Perjeta®) que promete mejorar la sobrevida de las pacientes con
cáncer de mama metastásico HER2 positivo. En Colombia, mediante la Resolución No. 2014019338 del 26 de Junio de 2014, se concedió registro sanitario a este medicamento (INVIMA 2014M-0015110), el cual está indicado en combinación con Trastuzumab y Docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo quienes no han recibido terapia previa con antiHER2 o quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Por lo tanto, teniendo en cuenta el contexto descrito anteriormente mediante el presente trabajo se presenta un informe de evaluación de esta tecnología sanitaria.
Pregunta de Cobertura
¿Se debe incluir el Pertuzumab en el vademécum terapéutico de las instituciones de salud Colombianas, para el manejo de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo? lo anterior teniendo en cuenta que se trata de un fármaco novedoso, cuyo lugar en terapéutica precisa evaluación en el entorno hospitalario.
Pregunta de Investigación
De acuerdo a la literatura científica ¿Es segura, efectiva y costo – efectiva la inclusión del Pertuzumab en el vademécum terapéutico de las instituciones de salud Colombianas para el manejo de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo?
Población
7 Intervención
Pertuzumab (Perjeta® 420 mg concentrado para solución para perfusión) +
Trastuzumab (Herceptin® Polvo Liofilizado para Infusión 440 mg) + Docetaxel
(Cualquier presentación autorizada por el INVIMA para comercialización en Colombia)
Comparador
Trastuzumab (Herceptin® Polvo Liofilizado para Infusión 440 mg) + Docetaxel
(Cualquier presentación autorizada por el INVIMA para comercialización en Colombia)
Outcomes
1. Efectividad: Supervivencia libre de progresión (SLP) - Supervivencia global (SG)
2. Seguridad: Eventos adversos (Incidencia – Severidad)
3. Costo – Efectividad: Años de Vida Ajustados por Calidad (QALY por sus siglas en ingles) – Tasa de Costo Efectividad Incremental (TCEI).
Objetivo
Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Pertuzumab en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Contexto Clínico - Epidemiológico
8 De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el cáncer de mama es el más común entre las mujeres en todo el mundo, pues representa el 16% de todos los cánceres femeninos. Asimismo, se estima que en el año 2004 murieron 519.000 mujeres por cáncer de mama y, aunque este cáncer está considerado como una enfermedad del mundo desarrollado, la mayoría (69%) de las defunciones por esa causa se registran en los países en desarrollo (5), ya que para estos el control del
cáncer y otras enfermedades crónicas impone retos particulares, pues generalmente este grupo de patologías coexisten con necesidades básicas insatisfechas y con una carga alta por enfermedades transmisibles en una franja importante de la población (4).
La incidencia varía mucho en todo el mundo, con tasas normalizadas por edad de hasta 99,4 por 100.000 en América del Norte. Europa oriental, América del Sur, África austral y Asia occidental presentan incidencias moderadas, pero en aumento. La incidencia más baja se da en la mayoría de los países africanos, pero también en ellos se observa un incremento de la incidencia de cáncer de mama (5).
En Colombia, de acuerdo al Plan Decenal para el Control del Cáncer 2012 – 2021 en el
período de 2000 – 2006 se presentaron cerca de 70.887 casos nuevos de cáncer por año: 32.316 en hombres y 38.571 en mujeres. En los hombres, la tasa de incidencia ajustada por edad para todos los cánceres (excepto cáncer de piel) fue de 186,6 por 100.000 habitantes. En las mujeres fue de 196,9 y las principales localizaciones fueron: mama, cuello del útero, tiroides, estómago, colon, recto y ano (6).
9 información disponible sobre las tendencias de la mortalidad, se observa una tendencia al incremento de la mortalidad por cáncer de mama y pulmón en mujeres (7).
La expresión de los receptores hormonales (estrógenos y progesterona) y del receptor HER2 son los principales parámetros que se utilizan desde un punto de vista clínico para la clasificación molecular del cáncer de mama. Así, existen por un lado los tumores HER2 negativo, que pueden tener los receptores hormonales positivos o negativos (denominándose en este último caso tumores triple negativo); y, por otro, los tumores HER2 positivo (con receptores hormonales positivos o negativos).
Entre el 15-20% de los cánceres de mama invasivos son HER2 positivo. Este subtipo tumoral se caracteriza por una amplificación del oncogén HER2 y/o por una sobreexpresión de la proteína HER2. La sobreexpresión/amplificación del HER2 se ha relacionado con una mayor agresividad clínica e histológica, un mayor riesgo de diseminación linfática y hematógena, una menor hormonodependencia, y un mayor riesgo de recurrencia (sobre todo en forma de metástasis viscerales) y de muerte asociada al cáncer de mama.
El receptor HER2 pertenece a la familia de las glicoproteínas HER, que controlan numerosos procesos celulares como la angiogénesis, la proliferación, la diferenciación, la supervivencia - apoptosis, la migración, la invasión y las metástasis. El dominio extracelular del receptor contiene el lugar de unión al ligando, y el dominio intracelular consta de actividad tirosin-quinasa (TK). HER2 no tiene ligando conocido, y HER3 carece de actividad TK intracelular. Para que la señal de transducción intracelular tenga lugar es necesario que se produzca la dimerización de estos receptores en la superficie de la célula, ya sea entre dos miembros diferentes de la familia (heterodimerización) o entre dos receptores HER iguales (homodimerización). El heterodímero HER2-HER3 es el que da lugar a la señalización mitogénica intracelular más intensa (8).
10 la decisión de cuál es el tratamiento más adecuado en cada caso concreto, dependerá del estadio, las características de la patología, el estado de salud del paciente, etc.
En los últimos años el receptor HER2 se ha convertido en una de las dianas terapéuticas más importantes para esta patología. El desarrollo de las terapias dirigidas anti-HER2 han mejorado sustancialmente el pronóstico de cáncer de mama HER2-positivo, entre las que se encuentran el Trastuzumab, el Lapatinib, el Pertuzumab y Trastuzumab emtansina.
El Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal, humanizado, recombinante que inhibe la dimerización dependiente del ligando de HER2 y su señalización. El Pertuzumab y el Trastuzumab se unen a diferentes epitopes del receptor HER2 y tienen mecanismos de acción complementarios. Por lo cual se ha planteado que la administración concomitante de estos medicamentos provee una mejor respuesta en el tratamiento del cáncer de mama que si se administran individualmente.
Finalmente, es importante mencionar que en Colombia en la actualización del Plan Obligatorio de Salud (POS) del año 2011 se incorporaron un número importante de tecnologías para el control del cáncer entre ellas extirpación del ganglio centinela con radiomarcación para el diagnóstico de cáncer de mama y el Trastuzumab para su tratamiento (9).
Tecnologías
Pertuzumab:
11 metastásica, en combinación con Trastuzumab y Docetaxel (10). No obstante, este
medicamento no se encuentra incluido en el actual listado general de medicamentos POS y su precio en el mercado no se encuentra regulado.
Posología:
La dosis de carga inicial recomendada de Pertuzumab es de 840 mg, administrados en una perfusión intravenosa de 60 minutos, seguida luego cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 420 mg administrada durante un periodo de 30 a 60 minutos.
Cuando se administre este medicamento la dosis de carga inicial recomendada de: Trastuzumab es 8 mg/kg de peso corporal administrada en perfusión intravenosa
seguida luego cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg de peso corporal.
Docetaxel es de 75 mg/m2, administrada en lo sucesivo en una pauta cada 3 semanas. La dosis de Docetaxel puede aumentarse a 100 mg/m2 en los ciclos posteriores si la dosis inicial se tolera bien.
Estos medicamentos deben administrarse secuencialmente. Pertuzumab y Trastuzumab se pueden dar en cualquier orden, y posterior a estos el paciente puede recibir el Docetaxel.
Se recomienda un periodo de observación de 30 a 60 minutos después de cada perfusión de Pertuzumab y antes del comienzo de la perfusión posterior de Trastuzumab o Docetaxel (11).
Evaluación de eficacia:
12 Evaluación de Seguridad:
Los efectos adversos más frecuentes de Pertuzumab administrado con Trastuzumab y Docetaxel son: diarrea, alopecia y neutropenia (más de la mitad de los pacientes sufrieron estos efectos). Los efectos adversos graves más frecuentes son: neutropenia febril, diarrea grave y neutropenia (13).
Trastuzumab:
El Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación (14), el cual cuenta con autorización para su
comercialización en Colombia bajo las siguientes indicaciones:
1. Tratamiento del cáncer de mama metastásico con hiperexpresión de la proteína HER2:
a) En monoterapia para el tratamiento de los pacientes que han recibido una o más pautas quimioterápicas previas para su enfermedad metastásica. Terapia combinada con Docetaxel.
b) En politerapia con Paclitaxel para el tratamiento de los pacientes sin quimioterapia previa para su enfermedad metastásica.
2. Tratamiento del cáncer de mama precoz HER2 positivo tras la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).
3. Tratamiento de pacientes con carcinoma gástrico metastásico con sobreexpresión en asociación con quimioterapia, únicamente para los pacientes que demuestren aumento significativo de la expresión HER2, pero no para aquellos con expresiones bajas.
13 Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Trastuzumab (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la perfusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares (16).
Docetaxel:
El Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de Docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos (17). Este medicamento, cuenta con autorización
para su comercialización en Colombia bajo las siguientes indicaciones:
1. Cáncer de mama metastásico refractario a otros tratamientos. 2. Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
3. Tratamiento de segunda línea para sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA que están recibiendo terapia antiretroviral en los cuales ha fracasado la quimioterapia previa.
4. Tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable (estado III o IV), con buen estado funcional".
5. Tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico andrógeno independiente y coadyuvante y tratamiento coadyuvante en pacientes con cáncer de mama operable con ganglios auxiliares positivos (18).
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para Docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y
14 Para la combinación con Trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados) notificadas en ≥ 10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas
graves (40% frente a 31%) y de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con Trastuzumab, en comparación con la monoterapia de Docetaxel (19).
Estrategias de Búsqueda de Información.
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluaciones de tecnologías sanitarias y financiadores utilizando la siguiente estrategia:
(Pertuzumab [Supplementary Concept] OR Pertuzumab [tiab] OR Perjecta [tiab] OR Omnitarg [tiab]) AND (Trastuzumab [Supplementary Concept] OR Trastuzumab [tiab] OR Herceptin [tiab]) AND (Docetaxel [Supplementary Concept] OR Docetaxel [tiab] OR Taxoltere [tiab]) AND (Breast Neoplasms [MeSH Terms] OR Breast Tumor [All Fields] OR Human Mammary Neoplasm [All Fields] OR Humman Mammary Carcinoma [All Fields] OR Breast Cancer [All Fields] OR Mammary Cancer [All Fields] Malignant Neoplasm of Breast [All Fields] Cancer of Breast [All Fields] OR Malignant Tumor of Breast [All Fields]).
Durante la búsqueda de policitas de salud y guías de práctica clínica se restringió la búsqueda adicionando los siguientes términos:
“Clinical practice guidelines” “Coverage policy”
15 Los artículos y guías incluidas en el presente trabajo debían contar con fechas de publicación no mayores a 5 años. Asimismo, los ensayos clínicos debían comparar las alternativas de tratamiento objeto del presente análisis.
Resultados
Se incluyó una revisión sistemática - metaanálisis, una revisión, tres ensayos clínicos, 2 Guías de Práctica Clínica y documentos relacionados con diferentes agencias regulatorias.
Revisiones - Metaanálisis:
En el metaanálisis titulado “Effect and safety of dual anti-human epidermal growth factor
receptor 2 therapy compared to monotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a systematic review” realizado por Xiao Zhang
y cols. publicado en 2014, se incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 2609 pacientes. Los estudios incluidos fueron aquellos que compararon la terapia dual anti-HER2 (Lapatinib, Trastuzumab o Pertuzumab) con monoterapia anti-HER2, con o sin quimioterapia, en cáncer de mama.
De los 7 estudios mencionados, 2 de ellos consideraron la estrategia de tratamiento objeto de este trabajo (Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel Vs Trastuzumab + Docetaxel): NeoSphere (2012) y CLEOPATRA (2012). Sin embargo, en el primero de ellos el tratamiento era con fines neoadjuvantes mientras que en el segundo para enfermedad metastásica.
16 1,56; IC95% 1,23 a 1,97; p <0,001). En el tratamiento del cáncer metastásico, la terapia dual anti-HER2 demostró beneficios significativos en la supervivencia libre de progresión (SLP) (hazard ratio (HR), 0,71; IC95%, 0,62 – 0,81; p <0,001) y en la supervivencia global (SG) (HR, 0,68; IC del 95%, 0.57- 0,82; p <0,001).
El análisis por subgrupos indicó que la adición de la quimioterapia a la terapia anti-HER2 dual podría mejorar en gran medida en los ajustes de pCR neoadyuvante. Sin embargo, en el entorno metastásico, se observaron beneficios similares en SLP (HR: 0,69; IC95% 0,58 – 0,81) y SG (HR 0.66; IC95% 0,52 – 0,84) en pacientes que recibían
la terapia dual anti-HER2 con o sin quimioterapia.
La terapia anti-HER2 dual se asoció con un incremento en los eventos adversos serios (RR: 1.22; IC95% 1,03 – 1,46; p = 0.024), sin embargo no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la toxicidad cardíaca (Falla cardiaca (RR: 0.79; IC95% 0,23 – 2,68; p = 0.708), disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (RR: 1.12; IC95% 0,51 – 2,44; p = 0.773).
De acuerdo con los resultados de la revisión la terapia dual anti-HER2 parece ser más efectiva que la monoterapia en el tratamiento neoadyuvante. Para el caso de la enfermedad metastásica los datos disponibles son limitados y se requiere de más información (20).
En la revisión “Pertuzumab for the Treatment of Breast Cancer” además de los
17 Por otra parte, en esta revisión se describe que en un meta-análisis que incluyo 1726 pacientes, Pertuzumab incremento el riesgo de rash comparado con el grupo control (RR: 1.53; IC95% 1.12 – 1.09; p = 0.007). El rash fue usualmente no severo, descrito como acneiforme y puede ser minimizado con prevención, reconocimiento temprano y tratamiento apropiado (21).
Ensayos Clínicos:
Los ensayos fase II BO17929 y TOC3487s se realizaron en dos cohortes de pacientes (n = 66) con cáncer de mama metastásico HER2+ que habían recibido al menos tres líneas de quimioterapia previa y habían experimentado progresión con Trastuzumab, con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la combinación Pertuzumab - Trastuzumab sin quimioterapia. El ensayo BO17929 tenía además otra cohorte de pacientes (n = 29) que eran tratadas inicialmente con Pertuzumab en monoterapia, y a las que se añadía Trastuzumab en el momento de la progresión tumoral.
En el ensayo BO17929 el doble bloqueo anti-HER2 mostró una actividad antitumoral significativa en 66 pacientes, con una tasa de respuesta (TR) del 24,2% y una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,5 meses. Los resultados de la cohorte de 29 pacientes tratada con Pertuzumab en monoterapia fueron pobres (TR 3,4%), pero con la reintroducción de Trastuzumab (manteniendo Pertuzumab) se consiguió una TR del 17,6%. El estudio TOC3487s se planificó para incluir 37 pacientes, pero se detuvo precozmente por un posible incremento de la cardiotoxicidad con el doble bloqueo anti-HER2. La TR fue del 18% en los 11 pacientes evaluados (22).
18 ventrículo izquierdo (FEVI <55%): grado 1 en tres pacientes, grado 2 en dos, y grado 3 en una enferma (23).
Baselga J. y cols. publicaron un ensayo clínico (CLEOPATRA) de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 808 pacientes con cáncer de mama localmente recidivante irresecable o metastásico HER2 positivo. Las pacientes con factores de riesgo cardíacos de importancia clínica no se incluyeron. Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 para recibir placebo + Trastuzumab + Docetaxel o Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel.
La variable principal del estudio fue la SLP, valorada por un centro de revisión independiente (CRI) y definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad o de fallecimiento (por cualquier causa) si la muerte se producía en las 18 semanas siguientes a la última valoración del tumor.
Alrededor de la mitad de las pacientes de cada grupo de tratamiento tenían enfermedad con receptores hormonales (es decir, con receptores de estrógenos positivos y/o receptores de progesterona positivos) y alrededor de la mitad de las pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo. La mayoría de las pacientes habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas y un 11 % de todas las pacientes habían recibido previamente Trastuzumab. Un total de 43% de pacientes de ambos grupos de tratamiento habían recibido previamente radioterapia.
Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de la SLP valorada por el CRI en el grupo tratado con Pertuzumab comparado con el grupo tratado con placebo. Los resultados de la SLP valorada por el investigador fueron similares a los de la SLP valorada por el CRI (24). La mediana de SLP fue 18,5 meses en el grupo de terapia
anti-HER2 y 12,4 meses en el grupo control (HR: 0,62; IC95% 0,51 – 0,75; p < 0.001). Entre
19 en el grupo control comparada con 16,9 meses en el grupo Pertuzumab (HR: 0,62; IC95% 0,35 – 1,07). Entre los 288 pacientes quienes habían recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante sin Trastuzumab la mediana de SLP evaluada de forma independiente fue de 12,6 meses en el grupo control comparado con 21,6 meses en el grupo Pertuzumab (HR: 0,60; IC95% 0,43 – 0,83) (25).
En el análisis de sobrevida global realizado un año después del análisis principal de eficacia habían fallecido 267 pacientes con más muertes ocurridas en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con Pertuzumab. Se demostró un beneficio en la supervivencia global estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con Pertuzumab (26).
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentes (> 50 %) fueron diarrea, alopecia y neutropenia. Las RAM de Grado 3 - 4 del NCI-CTCAE (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) más frecuentes (> 10 %) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia; las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril, neutropenia y diarrea. Las muertes relacionadas con el tratamiento ocurrieron en 1,2% de las pacientes del grupo tratado con Pertuzumab y en 1,5% de las pacientes del grupo tratado con placebo y fueron principalmente debido a la neutropenia febril y/o infección. Después de 1 año de seguimiento adicional, la disfunción ventricular izquierda ocurrió con una frecuencia <10 %, en el ensayo clínico pivotal CLEOPATRA (5,4 % en el grupo tratado con Pertuzumab y 8,6 % en el grupo tratado con placebo, que incluye disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática en 1,2 % en el grupo tratado con Perjeta y 3,3 % de las pacientes del grupo tratado con placebo) (27).
Guías de Práctica Clínica:
Systemic Therapy for Patients with Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical
20 La guía de práctica clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica basándose en los resultados del estudio CLEOPATRA y otros ensayos clínicos recomienda el uso de Trastuzumab, Pertuzumab y un taxano para la primera línea de tratamiento a menos que los pacientes tengan contraindicaciones de uso de taxanos (Calidad de la evidencia: Alta. Fuerza de la recomendación: Fuerte). Asimismo, basándose en consenso de expertos recomiendan ofrecer Pertuzumab a pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 positivo que han progresado durante o después de la segunda línea o tratamiento dirigido HER2, pero no han recibido Pertuzumab (Calidad de la evidencia: Insuficiente. Fuerza de la recomendación: Débil (28)).
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines
Quimioterapia Neoadyudante/ Adyuvante: Regímenes para enfermedad HER2-Positiva: El panel del NCCN considera que es razonable incorporar el Pertuzumab en los regímenes adyuvantes, si el paciente no recibió Pertuzumab como parte de la terapia Neoadyuvante. Siendo los regímenes predilectos:
AC (Doxorrubicina/ Ciclofosfamida) seguido de quimioterapia T con Trastuzumab ± Pertuzumab.
(Doxorrubicina/ Ciclofosfamida seguida de Paclitaxel mas Trastuzumab ± Pertuzumab, varios esquemas).
TCH (Docetaxel/ Carboplatino/ Trastuzumab) ± Peruzumab.
Regímenes de Quimioterapia para cáncer de mama metastásico o recurrente:
21 Agencias Regulatorias:
Previo a la aprobación del Pertuzumab, dos medicamentos se encontraban disponibles en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de mama HER2 positivo: Trastuzumab, inicialmente aprobado en 1998 y Lapatinib en 2007. Pertuzumab recibió la aprobación regular en 2012 para el tratamiento del cáncer metastásico basado en los resultados del estudio pivotal fase III CLEOPATRA. Por su parte, la Comisión Europea emitió autorización de comercialización para el Pertuzumab el 4 de marzo de 2013.
En Septiembre de 2013, la FDA concedió la aprobación acelerada al Pertuzumab en terapia neoadyuvante basado en los resultados del estudio NEOSPHERE (30).
Por otra parte, el NHS Escocia no recomienda el uso del Pertuzumab dado que la información presentada por la compañía no corresponde a análisis económicos suficientemente robustos y en adición los costos de tratamiento en relación con los beneficios en salud no son suficientes para ser aceptado por Scottish Medicines Consortium (SMC) (31).
Costos – Cobertura Colombia
De acuerdo al actual listado general de medicamentos del plan obligatorio de salud de Colombia - 2014:
El Pertuzumab no se encuentra dentro de la cobertura de dicho plan para ninguna indicación.
El Trastuzumab se encuentra cubierto en el tratamiento del cáncer de mama temprano con sobre expresión de HER2+ y cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2+, previa confirmación del estado HER2+ (32).
El Docetaxel se encuentra cubierto en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado hormono-refractario (33), es decir que se considera un medicamento No
22 A la fecha, el precio del Pertuzumab no se encuentra regulado en Colombia y su costo puede oscilar alrededor de los $7.800.000.
El precio de la presentación Herceptin® (Trastuzumab) 440 mg - polvo para reconstituir
a solución/ suspensión inyectable x 1 Laboratorios Roche, se encuentra regulado por la Circular 04 de 2013 donde se establece un precio máximo de venta (punto mayorista) de $3.927.613.
Conclusiones
El tratamiento concomitante Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel ha demostrado efectividad en el manejo del cáncer de mama especialmente en el neoadyuvante. Sin embargo, en la enfermedad metastásica los datos disponibles son limitados y se requiere de más información.
Las guías de práctica clínica consideran la inclusión del Pertuzumab en el tratamiento del cáncer de mamá metastásico HER2 positivo. Sin embargo, se desconoce el impacto económico del uso habitual de este medicamento en el contexto Colombiano, mientras que la NHS Escocia considera que los costos del tratamiento en relación con los beneficios en salud no son suficientes para ser aceptado.
23
Referencias Bibliográficas
1. Guerrero R., Gallego A., Becerril-Montekio V., Vásquez J. Sistema de salud de Colombia. Salud pública de México / Vol. 53, Suplemento 2 de 2011. Pág. S146 – S147.
2. Ley Estatutaria de Salud: ¿a qué no tienen derecho los pacientes? Con la Ley Estatutaria de Salud se acaba el POS y rigen las exclusiones para los pacientes. El Tiempo. 17 de febrero de 2015. Disponible en: http://www.eltiempo.com/estilo-de-vida/salud/ley-estatutaria-de-salud-beneficios/15259655. Fecha de consulta: 15 de abril de 2015.
3. Informe de Posicionamiento Terapéutico PT/V1/17062014.1 Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pertuzumab (Perjeta®). Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios. Fecha de publicación: 17 de junio de 2014. Pág. 1.
4. Plan Decenal para el Control del Cáncer en Colombia, 2012 – 2021. Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. Bogotá D.C. 2012. Pág. 16.
24 6. Plan Decenal para el Control del Cáncer en Colombia, 2012 – 2021. Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. Bogotá D.C. 2012. Pág. 21.
7. Plan Decenal para el Control del Cáncer en Colombia, 2012 – 2021. Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. Bogotá D.C. 2012. Pág. 22.
8. Informe de Posicionamiento Terapéutico PT/V1/17062014.1 Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pertuzumab (Perjeta®). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fecha de publicación: 17 de junio de 2014. Pág. 1.
9. Plan Decenal para el Control del Cáncer en Colombia, 2012 – 2021. Ministerio de Salud y Protección Social - Instituto Nacional de Cancerología, ESE. Bogotá D.C. 2012. Pág. 34.
10. Base de Datos Registros Sanitarios INVIMA. Pertuzumab. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp.
Fecha de consulta: 20 – Abr – 2015.
11. Pertuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 3.
12. Pertuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 10.
25 14. Trastuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del
producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 2.
15. Base de Datos Registros Sanitarios INVIMA. Trastuzumab. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp.
Fecha de consulta: 20 – Abr – 2015.
16. Trastuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 11.
17. Docetaxel. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 2.
18. Base de Datos Registros Sanitarios INVIMA. Docetaxel. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp.
Fecha de consulta: 20 – Abr – 2015.
19. Docetaxel. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 12.
20. Zhang X., Zhang T., Yu F., Wei X., Li Y., He J. Effect and safety of dual anti-human epidermal growth factor receptor 2 therapy compared to monotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a systematic review. BioMed Central (BMC) Cancer 2014, 14:625.
21. Lynce F., Swain S. Pertuzumab for the Treatment of Breast Cancer. Cancer investigation, 32:430 – 438. 2014.
26 Medicamentos y Productos Sanitarios. Fecha de publicación: 17 de junio de 2014. Pág. 2.
23. Informe de Posicionamiento Terapéutico PT/V1/17062014.1 Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pertuzumab (Perjeta®). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fecha de publicación: 17 de junio de 2014. Pág. 3.
24. Pertuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 10 - 11.
25. Baselga J., Cortes J., Sung-Bae K., Seock-Ah I., Hegg R. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. Jan-2012. Vol. 366 N°2.
26. Pertuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 13.
27. Pertuzumab. Anexo I: Ficha técnica o resumen de las características del producto. European Medicines Agency. Science Medicines Health. Pág. 6.
28. Giordano S., Temin S., Kirshner J., Chandarlapaty S., Crews J. Systemic Therapy for Patients with Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. Volume 32. Number 19. July – 2014.
29. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 2. 2015.
27 31. Scottish Medicines Consortium. NHS Scotland. Pertuzumab 30mg/mL concentrate for solution for infusion (Perjeta®) SMC No. (897/13). September –
2013.
32. Trastuzumab. Anexo 1. Listado General de Medicamentos POS. Resolución 5926 de 2014.
