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Trabajo de revisión
Vol. 76, Núm. 5 • Septiembre-Octubre 2009 pp 231-236 Revista Mexicana de
Pediatría
MEDIGRAPHIC
* Médico Pediatra Neonatólogo. ** Médico residente de Neonatología.
Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG).
Surfactante pulmonar en el síndrome de dificultad
respiratoria
(Pulmonary surfactant in the respiratory distress syndrome)
José Ramón Jiménez Jiménez,* Karol Castellanos Reyes**
RESUMEN
El surfactante pulmonar exógeno es un fármaco fundamental en el tratamiento de neonatos con el síndrome de dificultad respira-toria; es por esta razón importante conocer los diferentes tipos disponibles en el mercado, sus antecedentes y las propiedades de éstos, así como informar las dosis, los componentes farmacológicos y las indicaciones de los tipos de surfactante pulmonar que existen en el mercado.
Palabras clave: Surfactante pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria, recién nacidos.
SUMMARY
The pulmonary surfactant is now a cornerstone in the management of respiratory distress syndrome of the newborn, therefore is the knowledge of interest rates available in the market, as well as some of their properties. The purpose of this paper is to report doses, in-gredients and directions of the main types of pulmonary surfactant.
Key words: Newborn, pulmonary surfactant, respiratory distress syndrome, newborn.
El surfactante o agente tensoactivo debe su nombre a las palabras «surface active agent» (agente surfactante acti-vo) que hace énfasis en que se trata de un agente tensoac-tivo; actualmente se le define como un complejo compo-nente de diferentes fosfolípidos, neutrolípidos y proteí-nas. Es esencial para la función normal del pulmón.1-5
Antecedentes. En 1929 von Neergaard, en Suiza, hizo estudios en recién nacidos con atelectasias y plan-teó la posibilidad que se debían a las fuerzas de retrac-ción ejercidas por la tensión superficial. Poco después, en 1940, se conocía ya que en los neonatos que fallecían sus pulmones tenían un aspecto «hepático» que Gruenwald describió como «queso suizo»:1 refiriéndose a los pulmo-nes con atelectasias y sobredistensión.
En esa misma década se pensó que la administración de un líquido en el pulmón podría disminuir la «tensión superficial», de acuerdo con la idea de la doctora Avery.6 Por otro lado, Clements en 19601 planteó que las células
pulmonares tipo II producían surfactante, y en esa misma década se intentó, sin éxito, administrar algún lípido sur-factante en aerosol, proponiendo la dipalmitoil fosfatidil-colina (DPPC).1 Años después, en 1970, Louis Gluck re-conoció que en el líquido amniótico había componentes lí-pidos del surfactante y que con éstos era posible conocer el grado de madurez del feto; esta observación motivó el descubrimiento de la primera proteína del surfactante.1
Fue de esta manera que se inició la década de los años ochenta, la era moderna del surfactante; principiando con los estudios de Fujiwara,7 quien empleó un compuesto derivado del obtenido en el tejido pulmonar de ganado vacuno, el que tenía lípidos, proteínas y DPPC. Fue éste el primer surfactante aprobado para su empleo terapéuti-co en Japón en 1988 y para 1990 fue liberado en Nortea-mérica, después de numerosos estudios y ensayos clínicos para conocer la seguridad y eficacia del surfactante.8
COMPOSICIÓN
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que por sí sola disminuye la tensión superficial, el restode los componentes son lípidos neutros y glucolípidos (8 a 12%), proteínas y carbohidratos (2%). Se sabe que estos componentes varían durante su ciclo metabólico y que incluso, en el caso de los carbohidratos, algunos pa-recen no tener propiedades particulares, o que de acuer-do a las técnicas usadas para su extracción, algunos pue-den no ser detectados.1,4-6
En cuanto al fosfatidil glicerol (PG), aunque no se con-sidera un lípido indispensable en el surfactante, su pre-sencia muestra madurez completa.1
Entre 8 a 12% de las apoproteínas del surfactante se han identificado cuatro: SP-A, SP-B, SP-C y SP-D; de és-tas: SP-A y SP-D son hidrofílicas y la SP-B y SP-C son hi-drofóbicas. La SP-A y SP-D juegan un papel defensivo en contra de microorganismos inhalados y la SP-A tiene ade-más una función regulatoria para la formación de la mo-nocapa que reduce la tensión superficial.
Las proteínas hidrofóbicas son necesarias para la ex-tensión de los fosfolípidos en los espacios aéreos. La SP-B promueve la adsorción de los fosfolípidos e induce la inserción de éstos en la monocapa. La SP-C estimula la inserción de los fosfolípidos y puede aumentar la resis-tencia del surfactante ante la inhibición por las proteínas séricas y el líquido pulmonar; la SPB y SPC tienen un pa-pel importante en la organización estructural y la durabi-lidad de la función, de tal manera que la ausencia de la SPB es letal y en cambio la ausencia de SPC se asocia con enfermedad intersticial en la etapa de la lactancia.1,4-6
METABOLISMO
El surfactante producido en el alvéolo por los neumocitos tipo II del alvéolo, es ensamblado y almacenado en los cuerpos lamelares y de éstos son transportados por exo-citosis a la capa líquida del alvéolo donde forma parte de la estructura llamada mielina tubular, que es la principal fuente de la monocapa que permite a los grupos acil-gra-sos hidrofóbicos de los fosfolípidos extenderse hacia el aire, en tanto que las cabezas polares hidrofílicas se diri-gen hacia el agua. Esta monocapa de surfactante disminu-ye la tensión superficial en la interface aire-líquido, reem-plazando el agua en la superficie.
Los fosfolípidos desde la monocapa pueden, por monoci-tosis, reentrar al neumocito tipo II y formar cuerpos multi-vesiculares que son reciclados por su rápida incorporación a los cuerpos lamelares o degradados en los lisosomas.6
TIPOS DE SURFACTANTE
De manera general, los surfactantes se pueden dividir en naturales y sintéticos.10
Naturales. Éstos son obtenidos de los pulmones de bovinos o cerdos. En el comercio se conocen como Be-ractant (Survanta) y Surfactant TA (Surfacten); contienen lípidos del pulmón de bovinos, junto con DPPC, tripalmi-toilglicerol y ácido palmítico. El Calfactant (Infasurf), SF-RI1 (Alveofact) y BLES, son obtenidos por el lavado del pulmón de bovinos y extraídos con cloroformo-metanol. También el Poractant (Curosurf) se obtiene de pulmón de cerdo por extracción con cloroformo-metanol y es pu-rificado por cromatografía de gel líquido; por lo que con-tiene 99% de lípidos polares (fosfolípidos) y 1% de pro-teínas hidrofóbicas de bajo peso molecular (SP-B y SP-C). Todos los surfactantes naturales contienen B y SP-C, pero los extractos de pulmón molidos (Survanta y Cu-rosurf) tienen menos de 10% de la SP-B encontrada en los extractos de lavado de pulmón. Ninguno de los pre-parados comerciales contiene SP-A.4,10
Sintéticos. Los que son producto de síntesis tienen una mezcla de fosfolípidos tenso-activos. El Colfosceril palmitato (Exosurf) contiene 85% de DPPC, 9% de hexadecanol y 6% de tiloxapol. En cambio el ALEC (Pneumactant) tiene una mezcla de 7:3 de DPPC y fosfa-tidilglicerol. El principal agente tenso-activo en los sur-factantes artificiales es DPPC. Los otros componentes fa-cilitan la absorción de superficie.4,10 Los nuevos sintéticos se han enfocado en la desventaja que implicaba no conte-ner proteínas, es así como surge el surfaxin.8 En el cuadro 1 aparecen los principales componentes de los surfactan-tes naturales y sintéticos, su composición y su nombre ge-nérico. Es pertinente mencionar que durante más de 20 años el exosurf fue el agente tenso-activo más usado y el componente artificial de pulmón expandido (ALEC) fue retirado del mercado hace más de 5 años.6
En el caso de los productos preparados de fuentes na-turales, éstos son extraídos de tejidos o mediante lavado de las vísceras de distintos animales, todos éstos tienen alrededor de 80% de dipalmitoilfofosfatidilcolina y pro-teínas como SPB y SPC, sin embargo no tienen SPD. Las características de los compuestos actualmente utilizados se esquematizan en el cuadro 2.
Los productos que contienen proteína C recombinan-te, se extraen de sistemas procarióticos; poseen además péptidos sintéticos como sinapeltide o péptido KL4 cu-yos dominios anfipáticos son similares a la apoproteína B, lo que mejora la función del compuesto por su seme-janza con el surfactante humano.6,8
INDICACIONES
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Profiláctico. Se define como tal aquél en el que se ad-ministra el surfactante exógeno antes de la aparición del síndrome de dificultad respiratoria (SDR), especialmente en los neonatos de alto riesgo, por lo que se puede decir que el propósito primario de la administración del sur-factante es evitar la aparición del SDR. Generalmente el lapso para su administración es en los primeros 15 a 30 minutos de vida, es decir, después de las maniobras de reanimación del neonato.8,11-14
Rescate. En cambio, la administración para rescate más frecuentemente usada, se administra en las primeras 12 horas de vida extrauterina, cuando los signos y sínto-mas del SDR son ya evidentes. Algunos autores dividen este régimen en rescate temprano: cuando se administra en las primeras dos horas de vida y de rescate tardío si es después de este lapso.8,11-14
Las indicaciones de la administración del surfactante en los recién nacidos con dificultad respiratoria, son las si-guientes:22
• Peso al nacer menor de 1,200 g o con evidencia clínica de inmadurez pulmonar.
• Neonatos prematuros en ventilación mecánica con más de 40% de FiO2.
• Neonatos prematuros con ventilación mecánica con presión de vía aérea mayor de 7 cm de H2O.
Otros criterios para la administración de los surfac-tantes se han enfocado en la edad gestacional y peso al nacer, y por ende en la viabilidad de los productos o cri-terios de reanimación neonatal. De acuerdo con la evi-dencia, se sabe que los bebés de 30 o menos semanas de gestación, pueden verse beneficiados por ambos esque-mas de manejo, aunque con el tratamiento profiláctico la severidad del SDR suele ser menor.8,11-14
El tratamiento temprano vs de rescate disminuye el riesgo del neumotórax, enfisema intersticial y muerte;
Cuadro 1. Tipos y componentes de surfactante pulmonar.
Tipo Nombre genérico Componentes
No proteicos (sintéticos)
Adsurf Pumactant (alec) DPPC pg
Exosurf Colfosceril palmitato DPPC
Proteicos (naturales)
H110 Tejido pulmonar porcino
Curosurf Poractan alfa Tejido pulmonar porcino
Alveofact Sr-fi-1 Lavado pulmonar bovino
Bles Surfactante de extracto lípido bovino Lavado pulmonar bovino
Infasurf Calfactant clse Lavado pulmonar bovino
Newfacten Surfactant ta Pulmón bovino
Surfacten Beractant Pulmón bovino homogéneo
Survanta Tejido pulmonar bovino
Sintéticos que contienen péptidos recombinantes
Venticute Surfactante spcr DPPC, popg, pa, spcr
Surfaxin Lucinactant Dppc, popg, péptido k14
ALEC (componente artificial del pulmón expandido). DPPC Dipalmitoil fosfatidilcolina. PG Fosfatidilglicerol. SPCr Proteína C recombinante humana. POPG Fosfatidilglicerol Palmitoyloleoyl. PA Ácido palmítico
Cuadro 2. Componentes de algunos tipos de surfactante. Nótese que exosurf no contiene apoproteínas.
Componentes Curosurf Survanta Alveofact Exosurf
Fosfolípidos 99% 84% 88% 84%
Triglicéridos No 6% 8% No
Apoproteína B 0.2 a 0.3% < 0.1% 1% No
Apoproteína C Presente Presente 1% No
Aditivos Ninguno -DPPC Ninguno 100%
Ácido palmítico sintético
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con relación al tratamiento tardío y el tratamientoprofi-láctico se ha asociado con un riesgo menor de hemorra-gia intraventricular, por lo que la recomendación actual es por la profilaxis vs rescate, debido a los beneficios que conlleva.8
EFECTOS AGUDOS PULMONARES Y CARDIACOS DE LA TERAPIA CON SURFACTANTE
Efectos pulmonares inmediatos
En modelos animales de EMH se informa que la adminis-tración de surfactante exógeno muestra mejoría en la fun-ción pulmonar15y en la expansión alveolar.16 Los estudios en neonatos también han mostrado que la administración de surfactante exógeno da lugar a una rápida mejoría en la oxigenación y a la consecuente disminución del sopor-te ventilatorio.17
Los cambios observados se acompañan de aumento en la capacidad residual funcional (CRF) seguido de un incremento más lento y variable en la distensibilidad pul-monar.17 Se ha descrito que también hay una disminución en los cortocircuitos ventilación-perfusión pulmonares.18
Efectos inmediatos en la circulación pulmonar
En el mismo sentido, se reporta una disminución en la presión de la arteria pulmonar y aumento del flujo en esta arteria,19 que se acompaña de un aumento en la veloci-dad de flujo ductal desde el circuito sistémico hacia el pulmonar.20 Se desconoce si estos cambios en la circula-ción están relacionados con la ventilacircula-ción, el estado ga-sométrico o por el surfactante.21
Dosis yvías de administración
Hasta el momento la única vía segura yeficaz para el tra-tamiento con surfactante es la endotraqueal, ya que con compuestos de aerosoles aún no hay evidencia de inves-tigaciones sólidamente diseñadas a este respecto. La ins-tilación por broncoscopia parece ser la mejor, pero su administración implica mayor complejidad;9 la dosis y los intervalos para la administración de los surfactantes se resumen en el cuadro 3.
En 2004 se aprobó el uso de surfaxin en el SDR, dos años más tarde se aprobó otro preparado sintético con proteína C recombinante llamado venticute, sugerido a dosis de 50 mg/kg,pero este último sólo está disponible en Alemania y aún es necesario conocer sus bondades en ensayos clínicos que comprueben su eficacia y las venta-jas con respecto a los otros surfactantes.24,25
Elección del surfactante
Hasta hace unos años los surfactantes naturales eran la me-jor opción para el tratamiento del SDR, aun cuando se con-sidera que tanto naturales como sintéticos son benéficos en el tratamiento del SDR, en cualquiera de las dos modalida-des: profiláctica o de rescate.8 Con el paso del tiempo, en estudios de seguimiento se observó que el tratamiento con surfactantes en animales se asociaba con menos frecuencia de ventilación y de oxígeno inspirado en el curso del SDR, así como una menor frecuencia de neumotórax.8
En cuanto a la mortalidad con los surfactantes natura-les con respecto a los sintéticos mostraban una menor frecuencia de muertes (poractant 14% vs pumactant 34%) pero al comparar las muertes respecto a niños tra-tados con exosurf la diferencia no era significativa.8
Cuadro 3. Dosis, concentración e intervalos de dosificación de los surfactantes pulmonares más utilizados.
Surfactante Dosis Concentración Intervalo/latencia
Curosurf 2.5 mL/kg segunda 1.25 mL/kg 1 mL/80 mg (54 mg de fosfatidilcolina, de los cuales 12 horas 30.5 mg ES DPPC y 1 mg de proteínas incluyendo
0.3 mg de SPB
Exosurf 5 mL/kg 67 mg/kg 1 mL/25 mg (de los cuales 13.5 son colfosceril 6-8 horas/Latencia de palmitato, 1.5 mg de cetyl alcohol (agente expansor) acción de alrededor de y 1 mg de tyloxapol (que separa el DPPC y el una hora
cetyl alcohol)
Infasurf 3 mL/kg 1 mL/35 mg (35 mg de fosfatidilcolina y 16 mg de 12 horas fosfatidilcolina insaturada, 0.65 mg de proteínas
incluyendo 0.26 de SPB
Survanta 4 mL/kg (ó 100 mg/kg) 1 mL/25 mg (11 a 15.5 de DPPC 0.5 a 1.75de 6 h/Latencia de acción triglicéridos, 1.4 a 3.5 de ácidos grasos y menos de de algunos minutos.
1 mg/mL de proteínas) Máximo 4 dosis
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Como los surfactantes sintéticos de primera generación no tenían proteínas, se adjudicó desventaja con relación a los naturales, excepto en lo que atañe a la frecuencia de dis-plasia broncopulmonar, ya que no hay evidencia que sopor-te el menor número de DBP con algún tipo de surfactansopor-te.8
Por su parte Calfactant se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia intraventricular no severa y com-parado contra Beractant, se ha visto que el «destete» de oxígeno, lo que se ha asociado a un mayor contenido de SPB en el Calfactant (propiedad que comparte con Po-ractant alfa).8
Actualmente hay disponibles en el mercado dos tipos de surfactante sintético, que contienen proteínas similares a los dominios de las apoproteínas, situación que teóri-camente le agrega mayor eficacia funcional y sin las pro-piedades inmunogénicas de las proteínas de los surfactan-tes de origen animal; es por esta razón que nuevos sur-factantes ofrecen ventajas ante tales problemas y son una buena alternativa en el manejo de SDR.4,8
Estudios comparativos recientes26 señalan las diferen-cias entre surfaxin y los sintéticos de primera generación, como colfosceril (exosurf) y beractant (survanta), lucin-actant o surfaxin, en los que la evidencia es una disminu-ción en la incidencia de SDR a las 24 horas de vida y me-nor mortalidad a los 14 días de vida.26
En el estudio de STAR26 la mayoría de los neonatos tratados con surfaxin han mostrado estar libres de BPD a los 28 días de vida (comparando los manejados con actant alfa 37.8 vs 33.1%).
Lo mismo ocurrió con la mortalidad, siendo de 11.8
vs 16.1% para poractant.
Aunque con el reajuste se concluyó que en el intervalo de 95 a 99% no hubo diferencias entre ambos surfactan-tes y las condiciones neurológicas fueron las mismas con menor retardo en funciones motoras para surfaxin.8
Por esto surfaxin parece ser una buena alternativa en el tratamiento de SDR, comparado con los surfactantes de origen animal, de acuerdo al seguimiento por 1 año.8
Efectos adversos de la terapia con surfactante
Durante la administración pueden ocurrir ciertos efectos transitorios en la oxigenación, al obstruir la vía aérea en forma aguda, pero no son clínicamente significativos y se corrigen rápido y fácilmente.
Se ha descrito que el riesgo de hemorragia pulmonar puede ser probablemente por una disminución significati-va en la presión sistémica, o bien por efectos citotóxicos directos. Con los surfactantes naturales puede haber el riesgo de generar una respuesta inmune en contra de proteínas extrañas o bien por la transmisión de agentes biológicos, como priones o virus.22 Esto se minimiza con
la tecnología usada en la elaboración de estos productos, aunque siempre debe tenerse en mente las respuestas idiosincrásicas.
Se informa también que puede ocurrir bradicardia transitoria, vasoconstricción, hipoxemia, hipercapnia, apnea y obstrucción del tubo endotraqueal por la admi-nistración.22
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA
Son varios los niveles de evidencia y de acuerdo con és-tos se pueden considerar los siguientes criterios para juz-gar la terapia con surfactantes.8
Nivel de evidencia I. Es aquél en el que con los estu-dios disponibles aún no es posible decir que un medica-mento es definitivamente recomendado:
1. Que el tratamiento con surfactante, profiláctico o de rescate, disminuye la incidencia y la severidad del SDR, síndromes de fuga aérea y mortalidad. 2. Que el uso profiláctico en menores de 30 semanas
y con poca exposición a esteroides prenatales, dis-minuye la mortalidad, la frecuencia y la severidad de SDR, fuga aérea y DBP.
3. Que el tratamiento de rescate temprano en meno-res de 30 sdg y sin la administración de esteroides prenatales, disminuye la frecuencia de resultados respiratorios adversos cuando se compara con el observado en un rescate tardío.
4. Que los surfactantes naturales y sintéticos disminuyen la morbimortalidad en los neonatos pretérmino. 5. Que los esteroides prenatales disminuyen la
severi-dad de SDR, la mortaliseveri-dad, el uso de surfactante y el HIV en menores de 34 sdg y disminuyen la inci-dencia de SDR en los neonatos de 28 a 34 sdg.
Nivel de evidencia IIa. Es aquél en el que por la can-tidad de estudios disponibles se puede considerar como
aceptable, útil y buena evidencia.
1. Los nuevos surfactantes sintéticos, por su compo-nente proteínico, son una buena estrategia de trata-miento y de utilidad en los desórdenes por déficit del surfactante.
2. La incidencia de DBP en menores de 30 sdg, quienes han recibido o no surfactante, no muestra diferencias al comparar los casos con los controles, y sin embar-go la incidencia es menor en los mayores de 30 sdg. 3. El reemplazo con surfactante no ha mostrado
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4. Los esteroides prenatales y el surfactante,indepen-dientemente o con ambos, muestran que la morta-lidad disminuye, la severidad de SDR es menor y la fuga aérea en neonatos pretérmino disminuye. 5. El uso de esteroides en la etapa prenatal
probable-mente podría disminuir la necesidad de tratamiento profiláctico y del rescate temprano en los neonatos entre 27 y 28 semanas de gestación, aunque aún no ha sido probado en ensayos clínicos controlados.
Nivel de evidencia IIb. En este nivel se considera un concepto como aceptable y útil, con poca evidencia:
1. El tratamiento con surfactante disminuye la necesi-dad de ECMO sin aumentar la morbilinecesi-dad en los neonatos con SAM sepsis y neumonía y podría re-ducir la morbilidad en los neonatos con hemorra-gia pulmonar.
2. CPAP, con o sin surfactante, puede disminuir la nece-sidad de usar surfactante adicional y la frecuencia de DBP, sin aumentar la morbilidad, aunque esto aún no ha sido probado en ensayos clínicos controlados.
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