Comparación de perfiles de disolución de tabletas de alopurinol de 300 mg multifuente e innovador”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. BI O. Q. UI M. IC. A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. Y. “COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN DE TABLETAS DE. AC I. A. ALOPURINOL DE 300 mg MULTIFUENTE E INNOVADOR”. FA R. M. TESIS II. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO. DE. DE. AUTORES:. TE CA. BACHILLER EN FARMACIA Y BIQUÍMICA. GERONIMO BOÑON JOSE ALBERTO. BI. BL. IO. ESPARZA VILLALOBOS JOSE PAUL. ASESOR:. Dr. Q. F. ERICSON FELIX CASTILLO SAAVEDRA TRUJILLO-PERU 2017. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dedicatoria. BI O. coraje, y no dejarnos solo en los momentos. Q. Por habernos dado sabiduría, fortaleza, salud,. UI M. IC. A. A Dios:. difíciles, y habernos permitido llegar a la meta en. Paul y José. FA R. M. AC I. A. Y. este trabajo de investigación. DE. A nuestros maestros. TE CA. De la facultad de Farmacia y Bioquímica que con. BI. BL. IO. este andar por la vida influyeron con sus lecciones y experiencias en formarnos como personas de bien y prepararnos para los retos que pone la vida, a todos y cada uno de ellos les dedicamos cada una de nuestras páginas de nuestro trabajo de investigación.. Paul y José. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Agradecimiento A Mis Padres: Irma y Wilmer Por su interminable apoyo en todo momento de. A. mi vida, por su eterna paciencia y perdón ante mis. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. vida como profesional.. UI M. adelante cumpliendo mis metas trazadas para mi. IC. constantes errores. Dándome así ganas de salir. DE. A mis Hermanos: Diego, Sandra y Daniel.. TE CA. Que con su amor me enseñaron a salir. BI. BL. IO. adelante .Gracias por su paciencia, por preocuparse por su hermano mayor, por compartir sus vidas, pero sobre todo, por estar en un momento tan importante para mi vida.. Paul Esparza. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Agradecimiento A Mis Padres: Adela y Alberto Por su paciencia, por su perseverancia y su amor.. A. Gracias por hacer posible este trabajo, se los. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. UI M. IC. entrego es suyo.. DE. A mis abuelos Teobaldo y Ernicida.. Por ser como mis segundos padres en mi. TE CA. juventud. Aunque no estés entre nosotros es de ustedes.. BI. BL. IO. siempre te recordare abuelo Teo. Esto también. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mi familia en Cajamarca, especialmente a Sabina Por sus consejos, por sus buenos deseos, por su apoyo incondicional. Gracias por ser como una segunda. BI O. Q. UI M. IC. A. madre en mi niñez mama Sabina.. Y. A mi hermano Francisco.. AC I. A. Por ser uno de mis grandes motivos para salir adelante. Gracias por siempre estar cerca de mí. TE CA. DE. FA R. M. acompañándome.. IO. A Silvia.. BL. Por apoyarme en mis momentos de. BI. locura, en los cuales estuve a punto de desvanecer.. José Gerónimo. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR: De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de grados y títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de. A. Trujillo, someteremos a vuestro elevado criterio la evaluación del presente informe. UI M. IC. de investigación titulado:. Q. “COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN DE TABLETAS DE. BI O. ALOPURINOL DE 300 mg MULTIFUENTE E INNOVADOR”. A. Y. Sea propicia la oportunidad para manifestar agradecimiento a nuestra alma mater y. AC I. toda su plana docente, por la formación profesional que nos han brindado por medio. FA R. M. de sus enseñanzas.. Dejamos a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva. Trujillo, febrero del 2017.. BI. BL. IO. TE CA. DE. calificación del presente informe.. _____________________________ Esparza Villalobos Jose Paul. ___________________________________ Gerónimo Boñón, José Alberto. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La presente investigación tuvo como objetivo comparar los perfiles de disolución entre las formulaciones de alopurinol multifuente fabricado por un laboratorio nacional con el medicamento innovador. El proceso fue llevado a cabo bajo iguales condiciones de temperatura y tiempo, evaluándose 12 tabletas del medicamento. A. multifuente y 12 tabletas del medicamento innovador, en tres medios de disolución. UI M. IC. (ácido clorhídrico pH 1,2; buffer acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8), los cuales simularon las condiciones fisiológicas a las que están expuestos los medicamentos. Q. dentro de nuestro organismo. Se utilizó un estándar de alopurinol para elaborar las. BI O. curvas de calibración, por cada medio de disolución, preparándose soluciones. Y. estándar de alopurinol a concentraciones estímulo creciente.. A. Los datos de porcentaje de disolución obtenidos en los tres niveles de pH (1,2; 4,5 y. AC I. 6,8), se analizaron mediante el método de modelo independiente para comparar los. M. perfiles de disolución de los productos a través del cálculo del factor de similitud (f. FA R. 2). Se observó que el f2, se encuentra comprendido entre el rango 50-100,. DE. especificación establecida por la Food and Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos perfiles de disolución. Los valores de f2 encontrados fueron. TE CA. 74,581 a pH 1,2, 62,614 a pH 4,5 y 67,955 a pH 6,8. Para evaluar la cinética de liberación del fármaco, se aplicaron cinco modelos matemáticos (ecuación de orden. IO. cero, de orden uno, raíz cuadrada, Higuchi y Weibull). Se identificó que la mejor. BL. cinética de disolución de alopurinol, en tabletas 300mg multifuente e innovador,. BI. utilizando el modelo Akaike, fue la función Weibull, a pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8. Los resultados mostraron que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los productos, razón por la cual en este estudio se demostró la equivalencia del producto multifuente con relación al producto innovador, con base en pruebas de disolución in vitro. Palabras Clave: Alopurinol, perfiles, disolución. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The present research had as objective the best dissolution profiles among formulations of allopurinol multifunction manufactured by a national laboratory with the innovative drug. The process was carried out under the same conditions of temperature and time, evaluating 12 tablets of the multifunctional drug and 12 tablets. A. of the innovative product, in three dissolution media (hydrochloric acid pH 1.2; 6.8),. UI M. IC. which are exposed Drugs within the body. An allopurinol standard was used to prepare the calibration curves for each dissolution medium, preparing standard. BI O. Q. solutions of allopurinol at increasing stimulus concentrations.. Percent dissolution data obtained at the three pH levels (1,2, 4,5 and 6,8) were. Y. analyzed using the independent model method for the results of the comparison of. AC I. A. the products by calculating the factor Of similarity (f 2). It was observed that f2 ranks between 50-100, a specification established by the Food and Drug Administration. FA R. M. (FDA), to indicate similarity between two dissolution profiles. The values of f2 found were 74,581 for pH 1,2, 62,614 for pH 4,5 y 67,955 for pH 6,8.. To evaluate the. DE. release kinetics of the drug, apply five mathematical models (zero order, one order,. TE CA. square root, Higuchi and Weibull). It was identified that the best kinetics of the alopurinol solution, in 300mg multifunctional and innovative tablets, using the Akaike model, was the Weibull function, a pH of 1.2; PH 4.5 and pH 6.8. The results show. BL. IO. that there are no statistically significant differences between the products, the reason. BI. why this study demonstrated the equivalence of the multifunction product with the relation to the innovative product, based on in vitro dissolution tests. Keywords: Allopurinol, profiles, dissolution. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. I.INTRODUCCIÓN…….………………………………………………….……………....01. A. JUSTIFICACION………………………………………………………….……………....08. UI M. IC. OBJETIVOS………………….……………………………….………….……………..…10. Q. II.MATERIAL Y METODO……………….…………….……………….……………..…11. BI O. MATERIAL………………………………………………………………………………...11. A. Y. METODO………………………………………………………………………….……….12. AC I. III.RESULTADOS…….…………………………………………………….……..……...21. FA R. M. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Ácido clorhídrico pH 1,2……………………………........21. DE. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer acetato pH 4,5………………………………........ 25. TE CA. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer fosfato pH 6,8……………………………………...29 IV.DISCUSIÓN…………………………………………………………………….……...33. BL. IO. V.CONCLUSIONES…………………………………………………………….………..40. BI. VI.REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS……………………………………….…….…41 VII.ANEXOS…………………………………………………………………………….…49. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Durante la última década, el sector farmacéutico mundial ha experimentado un cambio importante en su estructura competitiva. La industria de genéricos continúa. ganando. una. participación. mayor. en. los. mercados. de. UI M. accesibles los medicamentos para la población.1. IC. A. medicamentos del mundo y de nuestra propia región, lo que ha hecho más. BI O. Q. Para efectos de la presente investigación, la clasificación relevante es la que agrupa los medicamentos por el estado de su patente de protección. Los. A. Y. medicamentos pueden ser de marca o genéricos. Medicamentos de marca. AC I. son aquellos medicamentos cuya patente aún se encuentra vigente. Este. M. medicamento es comercializado exclusivamente por el laboratorio propietario. FA R. de la patente con una marca propia. Esta patente es un derecho intelectual. DE. otorgado al laboratorio por un tiempo determinado, que normalmente alcanza. TE CA. los veinte años. Finalizado este periodo, cualquier laboratorio puede fabricarlo y comercializarlo sin autorización.2. IO. Medicamentos genéricos teóricamente son equivalentes a los medicamentos. BI. BL. de marca en dosificación, seguridad, potencia, calidad, la manera en que trabajan y en la que se toman. Sin embargo, para la realidad peruana, esta definición no necesariamente se cumple, pues un medicamento genérico no siempre es sustituto de uno de marca, dado que su ratio costo-efectividad es a veces menor. La comercialización de este tipo de medicamento es posible por el vencimiento de su patente y se nombra con su Denominacion Comun 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Internacional (DCI), por lo que también se les conoce como genérico DCI. El medicamento genérico tiene siempre un precio de venta más bajo que el medicamento de marca, pues su comercialización está libre de gastos de publicidad y márketing.2. IC. A. Según la Food Drugs Administration (FDA), un medicamento genérico es. UI M. “Una versión del medicamento innovador que ha demostrado mediante. Q. pruebas de bioequivalencia que tiene idéntica acción terapéutica y. BI O. seguridad”, y de acuerdo con el informe Essential Drugs de la Organización. Y. Mundial de Salud (OMS), un medicamento copia “Es el que tiene igual. AC I. A. fórmula química que el medicamento original pero no ha sido comprobado. M. con estudios de bioequivalencia, por lo cual no puede ser categorizado como. FA R. genérico”. Existen diferencias notables entre un medicamento copia y uno. DE. genérico: el primero sólo demuestra documentalmente que es similar al original y el segundo tiene una verificación técnica suficiente -in vitro o in. TE CA. vivo- de la Agencia reguladora, sobre su equivalencia terapéutica con el. IO. innovador.1, 2. BI. BL. En el Perú, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud es la entidad responsable de regular y garantizar que los medicamentos en el mercado nacional sean de calidad, seguros y eficaces; cuya política de medicamentos busca ofrecer disponibilidad y acceso racional de toda la población a un costo asequible. 2. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los medicamentos genéricos son elaborados por industrias farmacéuticas, que basan su proceso de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) en la elaboración de formas farmacéuticas de principios activos desarrolladas por el área de investigación, después que ha vencido la patente. Sin embargo,. A. para que estos productos sean considerados intercambiables con el producto. UI M. IC. de referencia deben demostrar que son equivalentes terapéuticos. Los productos de referencia son definidos y certificados por la autoridad sanitaria. BI O. Q. del país respectivo. 3, 4. Y. La Bioequivalencia (BE) de acuerdo a la definición de la Organización. AC I. A. Panamericana de la Salud (OPS), es la ausencia de una diferencia. M. significativa en la tasa y el grado en que el principio activo (o la fracción. FA R. activa) en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas está. DE. disponible en el sitio de la acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente. TE CA. diseñado. Dicho en otros términos, es la biodisponibilidad comparada entre. IO. dos productos, uno de prueba (test) y un producto de referencia para el cual. BI. BL. la eficacia y seguridad ya han sido demostradas.5,6 La Biodisponibilidad (BD) de acuerdo a la OPS la biodisponibilidad es entendida como velocidad y cantidad con que un principio activo, liberado de una forma farmacéutica, alcanza el sitio de acción. Dado que determinar la concentración en el sitio de acción es prácticamente imposible y que se considera que las concentraciones sanguíneas se encuentran en equilibrio. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. con las concentraciones en el o los sitios de acción también se define como la velocidad y cantidad con la cual el principio activo es absorbido desde la forma farmacéutica y se encuentra disponible en forma inalterado en la circulación general.5 6. IC. A. Existen parámetros para la clasificación de fármacos los cuales son5,6,7:. UI M. Disolución rápida: cuando el 85% o más de la cantidad de fármaco. Q. establecida en la etiqueta se disuelve durante30 min usando el aparato I de. BI O. la USP a 100rpm.. Y. Solubilidad alta : cuando la dosis más alta del fármaco es soluble en 250 mL. AC I. A. o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5.. M. Permeabilidad alta : cuando el grado de absorción del fármaco en humanos. FA R. es más del 90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en ausencia de inestabilidad gastrointestinal.. DE. Cuando se requiere establecer equivalencia de medicamentos llámese. TE CA. bioexención basada en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) está basado en la solubilidad acuosa y en la permeabilidad intestinal de la. BL. IO. sigla en inglés: active pharmaceutical ingredient (API). Cuando las. BI. propiedades de los API se evalúan en conjunto con la disolución de la forma farmacéutica, el BCS tiene en cuenta tres factores importantes que rigen la velocidad y grado de absorción del fármaco a partir de formas farmacéuticas de liberación inmediata. De acuerdo a la solubilidad y permeabilidad de la forma farmacéutica, el fármaco se ubica en una de las cuatro clases siguientes8: 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad. . Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad. . Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad. . Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad. IC. A. . UI M. En cuanto a la disolución, se considera que un producto medicamentoso de. Q. absorción inmediata es de “disolución rápida” cuando no menos del 85% de. BI O. la cantidad “marcada” de la sustancia medicamentosa se disuelve dentro de. Y. 30 minutos, usando el Aparato I de la Farmacopea estadounidense (USP) a. AC I. A. 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 mL o menos en. M. cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N de HCl o Fluido Gástrico. FA R. Simulado USP sin enzimas; (2) tampón de pH 4,5; y (3) tampón de pH 6,8 o. DE. Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas. 4, 9 10. TE CA. Conocer acerca del fármaco en estudio es importante, como sabemos el alopurinol actúa sobre el catabolismo de las purinas sin modificar su. IO. biosíntesis. Reduce la producción de ácido úrico al inhibir las reacciones. BL. bioquímicas que conducen a su formación. El alopurinol es un análogo. BI. estructural de la base púrica natural hipoxantina y actúa como un inhibidor de la xantina-oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico el producto final de catabolismo de las purinas en el hombre.11,12. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El alopurinol es metabolizado al oxipurinol que también es un inhibidor de la xantina oxidasa. Se ha comprobado que la reutilización de la xantina y de la hipoxantina para la síntesis de los nucléotidos y de los ácidos nucleicos se mejora cuando sus oxidaciones son inhibidas por al alopurinol y oxipurinol.. A. Esta reutilización no afecta el normal anabolismo de los ácidos nucleicos.. UI M. IC. Como resultado de la inhibición de la xantina oxidasa, en los pacientes tratados con alopurinol se han detectado unos niveles de xantina +. BI O. Q. hipoxantina de 0,3 a 0,4 mg/dl en comparación con los niveles normales de. Y. aproximadamente 0,15 mg/dl. El valor máximo detectado, de 0.9 mg/dl de. A. estas oxipurinas después de dosis muy altas de alopurinol están muy por. M. AC I. encima de la saturación (> 7 mg/dl). 11,12. FA R. Según lo establecido por la United State Pharmacopeia, alopurinol se disuelve en un volumen de 900 mL, 75 rpm, aparato tipo 2, en un tiempo. TE CA. DE. estimado de 45 minutos.8. Según el sistema de Clasificación Biofarmaceutica el Alopurinol pertenece a. IO. los fármacos de Clase I ya que tiene alta permeabilidad y alta solubilidad. Asi. BL. mismo las propiedades fisicoquímicas del IFA son: Punto de fusión: 350°C,. BI. pKa: 10.2, es un acido débil,. la solubilidad en agua es de hasta 5.88. mg/mL.8 El procedimiento para determinar la cantidad disuelta es mediante la absorción. UV. a. la. longitud. de. onda. de. máxima. absorbancia,. aproximadamente a 250 nm, de porciones filtradas de la solución en análisis,. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. diluida apropiadamente con medio de disolución, en comparación con la solución estándar. Tolerancias no menos de 75% de la cantidad declarada de C5H4N40 se disuelve en 45 minutos.8 A nivel mundial, se realizan estudios de bioequivalencia para demostrar la. IC. A. intercambiabilidad de formas farmacéuticas. Es así, que en España , Cinfa. UI M. realizó un estudio comparativo de la calidad biofarmacéutica de comprimidos. Q. de alopurinol 300 mg, en un centro autorizado de ensayo clínico cruzado con. BI O. 24 voluntarios sanos a los que se les administró una dosis única de 300 mg. Y. de cada formulación, separada por un periodo de lavado de 14 dias. El. AC I. A. método analítico para cuantificar las concentraciones plasmáticas ha sido. M. cromatografía liquida de alta resolución con detección ultravioleta (HPLC-. FA R. UV).13. DE. Según la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación. TE CA. Farmacéutica en su documento técnico N° 8 actualmente existen estudios de bioequivalencia in vitro e in vivo del alopurinol en países como : Brasil,. IO. Canada, Estados Unidos y Mexico. 26. BI. BL. A nivel local, se realizaron estudios para determinar bioequivalencia in vitro, como se reporta en la Facultad de Farmacia y Bioquímica, con el medicamento dimenhidrinato14, paracetamol15 y en la Escuela de Postgrado de la Universidad Nacional de Trujillo con medicamentos como metronidazol 16. y ácido acetilsalicílico .17. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nivel mundial las Autoridades Reguladoras de Medicamentos (ARM) son las que autorizan el uso y comercialización de los productos farmacéuticos (PF) después de haber realizado una evaluación del balance riesgobeneficio, basada en estándares de calidad, eficacia y seguridad. Estas dos. A. últimas se evalúan a partir de datos derivados de estudios preclínicos y. UI M. IC. clínicos; y para garantizar que se mantenga un balance positivo se toman medidas para minimizar los posibles riesgos durante el uso de los. BI O. Q. medicamentos. Aun así, es necesario realizar una vigilancia posterior al inicio. Y. de la comercialización, y en algunos casos diseñar estudios que. A. proporcionen información adicional sobre el perfil de seguridad del producto. AC I. a largo plazo y su real efectividad en la práctica clínica, ya que los ensayos. FA R. M. clínicos suelen realizarse en condiciones ideales y específicas.18 Debido a ello, se justifica el estudio de Alopurinol por ser usado en el. DE. tratamiento de la gota y los altos niveles de ácido úrico en el cuerpo causado. TE CA. por ciertos medicamentos para tratar el cáncer y los cálculos renales. 19. IO. También cabe mencionar que la bioequivalencia in vitro se utiliza como. BL. parámetro para predecir intercambiabilidad entre un medicamento innovador. BI. y multifuente, que tiene la ventaja de no necesitar tecnología costosa, ideal para ser utilizado en nuestro medio, tanto en el ámbito académico, legal, de investigación y de control de calidad. 20 Considerando que en nuestro país existe poca información acerca del comportamiento de la disolución comparada de productos conteniendo este 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fármaco, el objetivo del presente trabajo es comparar los perfiles de disolución de productos conteniendo paracetamol (tabletas) disponibles comercialmente en Perú, utilizando el método Farmacopéico USP 37 y el modelo independiente de comparación de perfiles, factor de similitud, f2 .8. IC. A. En Egipto, Samy A (2010) en su investigación intitulada: Mejora del perfil de. UI M. disolución de alopurinol por una técnica de dispersiones sólidas. El objetivo. Q. del estudio fue mejorar la solubilidad, y por lo tanto la disolución de alopurinol. BI O. poco soluble en agua. Las dispersiones sólidas de alopurinol se prepararon. Y. con diferentes polímeros o portadores tales como polivinilpirrolidona,. AC I. A. polietilenglicol , la urea y el manitol en dos drogas: relaciones portadoras.. M. Diferentes métodos tales como la fusión y métodos de evaporación de. FA R. disolventes se utilizaron para mejorar características de disolución y la solubilidad de alopurinol28. Las dispersiones sólidas se caracterizaron usando. DE. un calorímetro de barrido diferencial (DSC) y de rayos X difracción (XRD),. TE CA. mientras que las interacciones que tuvieron lugar se identificaron con transformada de Fourier de infrarrojos (FTIR) espectroscopia. Debido a la. BL. IO. formación de hidrógeno enlaces entre alopurinol y la urea y el manitol, una. BI. transición de alopurinol del cristalino a se logró estado amorfo. Los termogramas de DSC de las dispersiones sólidas indicado el potencial del calor interacciones inducidas entre alopurinol y los vehículos usados podrían influir en la velocidad de disolución de la droga. La cantidad de disolución (%) de alopurinol pura era 80% en 45 min. F5, F3, F6, F7, y F1 mostro mejores. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. porcentajes de disolución de 100, 93, 92.4, 90.6, y 89%, respectivamente, a los 45 min.28 En Alemania, Georgarakis (1984) en su investigación intitulada: Estudios comparativos in vitro de alopurinol en preparaciones comerciales. Se. A. determino que los controles de uniformidad de contenido, desintegración y. UI M. IC. disolución (en tres métodos diferentes) se hicieron en 5 muestras comerciales de tabletas alopurinol. Dos de los examinados "tabletas. BI O. Q. normales" no eran aceptables. Las pruebas también dieron como resultado. Y. que U.S.P. XX método de "canasta" disolución da valores más bajos de. A. liberación del fármaco que los otros dos métodos (paleta).29. M. Caracterizar la cinética de disolución de Alopurinol 300 mg multifuente. FA R. -. AC I. El presente trabajo tiene los siguientes objetivos:. de liberación inmediata.. Comparar las constantes de velocidad de disolución de Alopurinol. DE. -. -. TE CA. 300 mg multifuente de liberación inmediata. Determinar el factor de similitud (f2) de Alopurinol 300 mg multifuente. BL. Inferir similitud entre los perfiles de disolución de tabletas multifuente. BI. -. IO. de liberación inmediata.. de alopurinol 300 mg.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO A. MATERIAL 1. POBLACIÓN Todas las tabletas de alopurinol disponibles en el mercado. A. peruano que se expenden en el distrito de Trujillo registrado. UI M. IC. y autorizado por la Gerencia Regional de Salud (GERESA) La Libertad.. BI O. Q. 2. MUESTRA. Y. La muestra estuvo integrada por 150 tabletas de liberación. A. inmediata del producto multifuente que declararon contener. AC I. 300 mg de alopurinol como principio activo por tableta. Para. FA R. M. el producto referencia se consideró también 150 tabletas de la misma dosis.. Alopurinol estándar.. BI. BL. IO. TE CA. -. DE. 3. REACTIVOS. -. Ácido clorhídrico (HCl) A.C.S. -. Ácido acético glacial (CH3COOH) A.C.S.. -. Acetato de sodio trihidrato (NaC2H3O2. 3H2O) A.C.S.. -. Fosfato de potasio monobásico (KH2PO4) A.C.S.. -. Hidróxido de sodio A.C.S.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. EQUIPOS -. Balanza. analítica.Marca:METTLER. TOLEDO.Modelo:. AB2004 Equipo de disolución. Marca: VARIAN. Modelo:705 DS. -. pH-Metro Marca:METTLER TOLEDO. -. Espectrofotómetro UV-visible.Marca:GENESYS 10UV. UI M. IC. A. -. 5. OTROS Agua destilada. -. Papel filtro Whatman Nª1. -. Material de vidrio de uso de común en el laboratorio. -. Viales. AC I. FA R. M. B. MÉTODO. A. Y. BI O. Q. -. 1. Recolección de muestra 21. DE. Se adquirieron 150 tabletas del medicamento multifuente e. TE CA. innovador de Alopurinol 300 mg de liberación inmediata de. BI. BL. IO. origen nacional, procedentes del mismo lote y fecha de vencimiento. La adquisición de los medicamentos se realizó en un establecimiento. farmacéutico. del. distrito. de. Trujillo. registrado y autorizado por la Gerencia Regional de Salud (GERESA) La Libertad, cuya elección se. realizó al azar. desde un listado de establecimientos proporcionado por la entidad mencionada.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. Preparación de medios de disolución 8.22. 2.1.. Medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2. Se midieron 5,11 mL de ácido clorhídrico 37% en un. A. matraz volumétrico de 1 litro, para luego agregar agua. UI M. Q. Medio buffer acetato pH 4,5. Y. BI O. 2.2.. IC. destilada a volumen y mezclar.. A. Se pesaron 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un. AC I. matraz volumétrico de 1 L, luego se añadieron 14 mL de. FA R. M. una solución de ácido acético 2N; finalmente se. Medio Buffer Fosfato pH 6,8. BI. BL. IO. TE CA. 2.3.. DE. agregaron agua destilada a volumen y mezclar.. Se prepararon 250 mL de una solución de fosfato. monobásico de potasio 0,2M en un volumétrico de 1 L, luego se añadieron 112 mL de una solución de hidróxido de sodio 0,2 M; fianalmente se agregó agua destilada a volumen y mezclar.. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. Preparación de curvas de calibración 8,22. Se utilizó un estándar secundario USP de alopurinol para los tres medios de disolución, se preparó el estándar de. A. alopurinol mediante un estudio de prueba piloto estímulo. UI M. IC. creciente.. Se pesaron 40,5 mg de estándar de alopurinol, luego se. BI O. Q. aforó en una matraz volumentrico de 100 mL, a partir de la. Y. cual se prepararon soluciones estándar a concentraciones. A. estímulo creciente: 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL,5 mL, llevándose. AC I. cada muestra a volumen de 100 mL con medio de disolución;. FA R. M. para el medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2 y los medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8. Posteriormente se. DE. filtraron las muestras y las lecturas se realizaron a una. TE CA. longitud de onda de 250 nm.. BI. BL. IO. 4. Piloto para determinar tiempos de recogida de muestra23. Se trabajó con 12 tabletas de la formulación multifuente de alopurinol 300 mg de origen nacional y del producto de referencia. Para cada medio de disolución, de acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II, 75 rpm, volumen 900 mL, temperatura 37 ºC +/- 0.5 ºC.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los tiempos se muestreo se determinaron mediante un piloto previo, de tal manera que se asignó la confiabilidad en la recogida de toma de muestra. Posteriormente. se. realizaron. lecturas. en. el. A. espectrofotómetro UV a 250 nm. Las concentraciones fueron. UI M. IC. determinadas a partir de las curvas estándar previamente. de. los. parámetros. modelo. Y. 5. Determinación. BI O. Q. elaboradas para cada medio de disolución.. AC I. A. dependientes3,9. FA R. M. Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para el lote del medicamento multifuente y el lote de. DE. medicamento referencia se evaluarón según los modelos. TE CA. cinéticos:. IO. a. Orden cero. BI. BL. .  . : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito :fármaco remanente. . : constante de velocidad de eliminación. . : periodo de latencia. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b. Primer orden . . : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . :fármaco remanente. . UI M. IC. A. : constante de velocidad de disolución. BI O. Q. c. Raíz cúbica. . .. Y. : cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito. . AC I. A. :fármaco remanente. . FA R. d. Higuchi. M. : constante de velocidad de disolución. DE. .. . TE CA. : constante de velocidad de disolución. Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo. e. Weibull .. BI. BL. IO. . .. . : constante de velocidad de disolución. . : parámetro de forma adimensional. . Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinará el coeficiente de determinación (R2). De la mejor cinética para cada lote y pH se determinará sus. los. parámetros. IC. de. modelo. UI M. 6. Determinación. A. constantes de velocidad de disolución.. BI O. Q. independientes 9,24. Y. A. Factor de similitud (f2): Es definido como una. A. transformación logarítmica de la suma de cuadrados del. AC I. error de las diferencias entre el porcentaje de droga. FA R. M. disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la. DE. similitud en el porcentaje de disolución entre ambas. TE CA. curvas. Toma valor cuando los perfiles son idénticos y. BI. BL. IO. tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.. 1. 50. 1. ∑. . 100. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  n: número de puntos de muestreo  R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de referencia  T: valor de disolución en cada punto de muestreo para. medio. IC UI M. B. Tiempo. A. la formulación de prueba. de. disolución. (TMD):. Puede. BI O. Q. considerarse como una función acumulativa en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas. A. Y. acumulativas de las cantidades disueltas de fármaco en. AC I. función al tiempo mediante la ecuación, y es el tiempo. FA R. M. promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la ventaja de evaluar perfiles sin. TE CA. DE. ajustes matemáticos:. .∆. BI. BL. IO. ∑.  ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados  ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto  Q∞: cantidad máxima disuelta. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. C. Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método de los trapezoides. La ED es. A. expresada en porcentaje y es definida por la siguiente. UI M. IC. ecuación:. BI O. Q. ABC . 100 Q .T. A. Y. ED %. . AC I. : área bajo la curva. . M. . : área formada por la máxima cantidad. DE. FA R. disuelta y el último punto muestreado. TE CA. 7. Evaluación de datos 24,25:. BI. BL. IO. Los. los. parámetros. evaluados. mediante. parámetros. estadísticos. fueron. caracterizados. descriptivos,. media. aritmética y coeficiente de variación porcentual. Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH fueron sujetos a un análisis de t Student, con un nivel de confianza del 5% ( = 0,05 ). 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se utilizo el análisis matématico de AIC (AKAIKE) para determinar el mejor modelo matemático para la cinética de disolución de alopurinol. El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud,. A. se realizarón según el modelo matemático independiente. UI M. IC. factor de similitud (f2), que se calculó a partir de la siguiente. BI O. Q. expresión:. AC I. Donde:. A. Y. f2 = 50 • log [1+ (1/n) t=1n (Rt-Tt) 2]-0.5 •100}. FA R. M. n: Es el número de puntos de muestreo. Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo. DE. para la formulación de referencia.. TE CA. Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo. BI. BL. IO. para la formulación de prueba.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS 3.1.. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Ácido clorhídrico pH 1,2. IC. A. 120.0000. UI M BI O. Q. 80.0000. Y. 60.0000. A. 40.0000. AC I. PORCENTAJE DE DISOLUCIÓN. 100.0000. 0.0000 5. 10. 15. 20. 25. TE CA. INNOVADOR. BL. Multifuente. BI. Innovador. 35. 40. 45. 50. MULTIFUENTE. 1. 3. 5. 10. 15. 30. 45. 12,830. 35,026. 53,210. 86,902. 93,251. 97,722. 99,511. 13,357. 34,490. 57,287. 92,490. 95,984. 98,412. 99,448. IO. Min. 30. Tiempo (min). DE. 0. FA R. M. 20.0000. Fig. 1. Perfiles de disolución del producto innovador y un producto multifuente conteniendo 300 mg de alopurinol (aparato 2 a 75 rpm, pH 1.2 ) Fuente: Datos Experimentales. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 1. Valores AIC para la cinética de disolución de alopurinol en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 1,2. Multifuente MODELO. Innovador. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 57,917. 1,698. 59,059. 0,010. Orden Uno. 6,607. 105,065. 11,407. Raíz Cúbica. 12,74. 28,047. 15,658. Higuchi. 69,381. 2,076. 71,068. Weibull(a). -5,429. -99,261. 0,175. A. PROMEDIO. BI O. Q. UI M. IC. 0,326. 0,098 0,010. 12,158. Y. a:Es mejor modelo que explica la cientica de disolución de alopurinol tabletas. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales.. M. Tabla 2. Tratamiento estadístico del tiempo de Td de Weibull en alopurinol. MUESTRA. DE. FA R. en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 1,2.. Td de Weibull Multifuente. Promedio. 1,002. 1,001. D.E.. 0,052. 0,062. C.V. %. 5,274. 6,276. BL. IO. TE CA. Innovador. t Student (g.l:22;. BI. -205,459. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,717. Fuente: Datos Experimentales.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de alopurinol en tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 1,2.. MUESTRA. TMD Multifuente. Promedio. 6,262. 5,442. D.E.. 0,916. C.V. %. 14,630. IC. A. Innovador. UI M. 0,502. 9,233. 2,718. Q. t Student (g.l:22; α=0,05). Y. BI O. P(>0,05) Valor teórico = 1,717. M. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales.. FA R. Tabla 4. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de. MUESTRA. DE. alopurinol en tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 1,2. ED Multifuente. Promedio. 86,082. 87,905. D.E.. 2,036. 1,116. C.V. %. 2,365. 1,270. BL. IO. TE CA. Innovador. t Student (g.l:22;. -2.718. BI. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,717. Fuente: Datos Experimentales.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Porcentajes disueltos de alopurinol en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador, coeficientes de variación porcentual y F2 a pH 1,2. Innovador. Tiempo. % Promedio. (min). % Promedio. C.V. %. C.V. %. Disuelto. 13,357. 14,488. 12,830. 2,054. 3. 34,490. 16,524. 35,026. 5. 57,287. 11,826. 53,210. 3,871. 10. 92,490. 1,955. 86,902. 5,626. 15. 95,984. 1,486. 93,251. 4,289. 30. 98,412. 0,787. 97,722. 1,302. 45. 99,448. 0,316. 99,511. 0,526. Y. Q. UI M. IC. A. 1. BI O. Disuelto. Multifuente. AC I. A. F2 = 74,581. 5,230. BI. BL. IO. TE CA. DE. FA R. M. Fuente: Datos Experimentales.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.2.. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer acetato pH 4,5. 120.0000. IC. A. 80.0000. UI M. 60.0000. Q. 40.0000. BI O. PORCENTAJE DE DISOLUCIÓN. 100.0000. A. Y. 20.0000. 0. 10. AC I. 0.0000. 20. 30. 40. 50. Tiempo (min). Multifuente. 7,359. 25,555. 3,008. 25,929. MULTIFUENTE. 5. 10. 15. 30. 45. 39,120. 74,194. 91,600. 98,408. 99,009. 41,328. 85,204. 97,648. 98,254. 99,301. BL. IO. Innovador. 3. DE. 1. TE CA. Min. FA R. M. INNOVADOR. BI. Fig. 2. Perfiles de disolución del producto innovador (A) y un producto multifuente conteniendo 300 mg de alopurinol (aparato 2 a 75 rpm, pH 4,5 – Buffer Acetato) Fuente : Datos Experimentales. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 6. Valores AIC para la cinética de disolución de alopurinol en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 4,5. Multifuente. MODELO. Innovador C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 57,743. 3,423. 60,169. 0,014. Orden Uno. 5,734. 153,093. 13,502. 0,373. Raíz Cúbica. 11,901. 38,277. 16,778. 0,139. Higuchi. 68,572. 4,311. 71,828. 0,017. Weibull (a). -1,475. -405,596. 7,562. 0,940. BI O. Q. UI M. IC. A. PROMEDIO. Y. a:Es mejor modelo que explica la cientica de disolución de alopurinol tabletas. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. M. Tabla 7. Tratamiento estadístico del tiempo de Td de Weibull en alopurinol. DE. FA R. en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 4,5.. MUESTRA. Td de Weibull Multifuente. Promedio. 1,192. 1,483. D.E.. 0,108. 0,218. C.V. %. 9,115. 14,764. BL. IO. TE CA. Innovador. BI. t Student (g.l:22;. -74,971. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,717. Fuente: Datos Experimentales. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD. de alopurinol en. tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 4,5.. MUESTRA. TMD Multifuente. Promedio. 6,511. 7,713. D.E.. 0,677. 1,132. C.V. %. 10,394. UI M. IC. A. Innovador. 14,682. Q. t Student (g.l:22;. 3,156. BI O. α=0,05). AC I. A. Y. P(>0,05) Valor teórico = 1,717. M. Fuente: Datos Experimentales. FA R. Tabla 9. Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de. DE. alopurinol en tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 4,5. TE CA. MUESTRA. ED Multifuente. Promedio. 85,531. 82,859. D.E.. 1,503. 2,516. C.V. %. 1,758. 3,037. BL. IO. Innovador. BI. t Student (g.l:22;. -3,156. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,717. Fuente: Datos Experimentales. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 10. Porcentajes disueltos de alopurinol en tabletas de 300 mg y F2, multifuente e innovador, coeficientes de variación porcentual y F2 a pH 4,5. Innovador. (min). % Promedio. Multifuente C.V. %. % Promedio. Disuelto. C.V. %. Disuelto. A. Tiempo. 3,008. 18,372. 7,3592. 3. 25,929. 15,439. 25,5550. 17,748. 5. 41,328. 17,372. 39,1205. 18,206. 10. 85,204. 9,671. 74,1949. 16,259. 15. 97,648. 0,909. 30. 98,255. 2,280. 45. 99,301. 1,462. A. Y. BI O. Q. UI M. IC. 1. 91,6000. 7,032. 98,4086. 1,046. 99,0092. 1,137. AC I. F2= 62,613. 19,968. BI. BL. IO. TE CA. DE. FA R. M. Fuente: Datos Experimentales. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.. MEDIO DE DISOLUCIÓN: Buffer fosfato pH 6,8. 120.0000. A IC UI M. 80.0000. Q. 60.0000. 40.0000. BI O. PORCENTAJE DE DISOLUCIÓN. 100.0000. 0.0000 0. 5. 10. AC I. A. Y. 20.0000. 15. 20. 25. 30. 35. 40. 45. 50. M. Tiempo (min). Multifuente. 5,058. 5. 10. 15. 30. 45. 30,377. 48,377. 80,501. 89,547. 95,766. 99,113. 8,356. 54,284. 87,671. 92,952. 95,733. 98,755. 30,183. BL. IO. Innovador. MULTIFUENTE. 3. DE. 1. TE CA. Min. FA R. INNOVADOR. BI. Fig 3. Perfiles de disolución del producto innovador (A) y un producto multifuente conteniendo 300 mg de alopurinol (aparato 2 a 75 rpm, pH 6,8Bufer Fosfato). Fuente : Datos Experimentales. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 11. Valores AIC para la cinética de disolución de alopurinol en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 6,8 Multifuente. MODELO. Innovador. C.V.%. PROMEDIO. C.V.%. Orden Cero. 57,880. 4,006. 59.000. 0,016. Orden Uno. 5,485. 134,588. 7.510. Raíz Cúbica. 10,814. 52,279. 13.322. 0,193. Higuchi. 68,997. 4,550. 70.754. 0,020. Weibull(a). 1,813. 298,236. 0.816. 5,482. 0,603. BI O. Q. UI M. IC. A. PROMEDIO. Y. a:Es mejor modelo que explica la cientica de disolución de alopurinol tabletas. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. M. Tabla 12: Tratamiento estadístico del tiempo de Td de Weibull en alopurinol. DE. FA R. en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador a pH 6,8.. MUESTRA. Multifuente. Promedio. 1,144. 1,057. D.E.. 0,105. 0,078. C.V. %. 9,244. 7,386. TE CA. Innovador. BL. IO. Td de Weibull. BI. t Student (g.l:22;. -129,372. α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,7171. Fuente: Datos Experimentales. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 13. Tratamiento estadístico de eficiencia de TMD de alopurinol en tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 6,8.. MUESTRA. TMD Multifuente. Promedio. 6,441. 7,494. D.E.. 0,782. 1,746. C.V. %. 12,151. UI M. IC. A. Innovador. 23,297. 1,906. Q. t Student (g.l:22; α=0,05). Y. BI O. P(>0,05) Valor teórico = 1,7171. M. AC I. A. Fuente: Datos Experimentales. FA R. Tabla 14: Tratamiento estadístico de eficiencia de disolución (ED) de. DE. alopurinol en tabletas de 300 mg multifuente e innovador a pH 6,8 ED. BL. IO. TE CA. MUESTRA. Innovador. Multifuente. Promedio. 85,685. 83,345. D.E.. 1,739. 3,880. C.V. %. 2,029. 4,655 -1,906. BI. t Student (g.l:22; α=0,05). P(>0,05) Valor teórico = 1,7171. Fuente: Datos Experimentales. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 15. Porcentajes disueltos de alopurinol en tabletas de 300 mg, multifuente e innovador, coeficientes de variación porcentual y F2 a pH 6,8 Innovador % Promedio. (min). Multifuente % Promedio. C.V. %. Disuelto. Disuelto. A. Tiempo. C.V. %. 8,356. 16,585. 5,058. 3. 30,183. 12,736. 30,377. 2,508. 5. 54,284. 13,538. 48,377. 7,697. 10. 87,671. 6,495. 80,501. 11,388. 15. 92,95. 2,295. 30. 95,733. 1,567. 45. 98,755. 1,359. A. Y. BI O. Q. UI M. IC. 1. 89,547. 6,454. 95,766. 4,138. 99,113. 0,549. AC I. F2=67,954. 2,137. BI. BL. IO. TE CA. DE. FA R. M. Fuente: Datos Experimentales. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSION. En las figuras 1, 2 y 3 se presentan los perfiles de disolución de los productos bajo estudio a pH 1,2 ; pH 4,5 y 6,8 ; y se aprecia el. IC. A. comportamiento de disolución del producto multifuente en relación con el. UI M. innovador. El producto innovador y multifuente mostraron un perfil. Q. característico, correspondiente a una completa disolución y a una rápida. BI O. velocidad.13,14.. A. Y. En El Salvador, García (2012) en su investigación: Determinacion de. AC I. parámetros de desempeño del método de disolucion de tabletas de. que. los. parámetros. FA R. comprobó. M. alopurinol 300 mg aplicando espectrofotometría ultravioleta visible, se de. desempeño. determinados. DE. espectrofotométricamente cumplen con las especificaciones establecidas,. TE CA. concluyendo que dicho método satisface los requerimientos para la aplicación analítica deseada, es decir es un método seguro y confiable, lo. IO. cual conincide con lo encontrado en este trabajo de investigación.27.. BL. Al ajustar los datos a los diferentes modelos de disolución (Tablas 2, 8 y. BI. 14), se encuentra que los valores de Akaike a pH 1,2; 4,5 y 6,8 fueron mejores al utilizar la función de Weibull. Según las tablas mencionadas, el AIC más pequeño también se observa con la función Weibull, señalando que estadísticamente explica mejor el proceso de disolución.24.. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En las tablas 5, 10 y 15, se aprecia el factor de similitud (f2) a pH 1,2; 4,5 y 6,8 cuyos valores de 74,581; 62,613 y 67,954 respectivamente se encuentran comprendidos entre el rango de 50-100, establecida por la Food and Drug Administration (FDA), para indicar similitud entre dos. A. perfiles de disolución. Ademas se observan los porcentajes disueltos para. UI M. IC. cada pH y se aprecia que los productos cumplen con la especificación de Q requerida en la USP: No menos de 80 % de la cantidad declarada de. BI O. Q. alopurinol.6,13,14.. Y. El factor de similitud (f2) es una medición de la similitud en la disolución. AC I. A. porcentual entre las dos curvas. Según la “Comparación matemática de. M. los perfiles de disolución” las curvas se consideraron similares cuando el. FA R. valor de f2, estuvo comprendido entre 50-100, con lo cual se aseguró la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto el rendimiento del. TE CA. DE. producto multifuente, con respecto al innovador.25, 26. En la mayoría de los casos, el valor de f2 será semejante al tomar un. IO. valor después de que ambos productos alcanzan el 85% disuelto o al. BL. tomar un valor después de que el primero de los productos alcanza éste. BI. porcentaje, sin embargo, cuando la diferencia de los porcentajes disueltos de ambos productos es cercana al 10%, la elección del número de tiempos de muestreo a emplear para el cálculo de f2 podría generar un resultado de aprobación o rechazo de un producto. Dado que para la mayor parte de los casos, el valor de f2 es más estricto cuando sólo se. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. toma un valor después de que el primero de los productos alcanza el 85% disuelto, se recomienda utilizar este criterio para la comparación de perfiles de disolución.28. En Guatemala, Rustrian (2010) en su investigación: “Intercambialidad. IC. A. terapéutica de tabletas de alopurinol de 300 mg elaboradas en. UI M. laboratorios nacionales comparadas con el producto innovador a través. Q. de perfiles de disolución” se evaluó la velocidad (cantidad/tiempo) y. BI O. extensión (cantidad total), a la cual el fármaco se liberó a partir de su. Y. forma farmacéutica siendo estas tabletas de liberación rápida, y se. AC I. A. reportó que respecto al factor similitud únicamente el producto C cumplió. M. con las especificaciones (50-100), por lo que el producto C se considera. FA R. un genérico intercambiable, lo cual indica que son productos eficaces en su absorción y aseguran un tiempo de liberación similar al obtenido por el. TE CA. DE. producto innovador.33.. En lo que correspondiente a los parámetros modelo independiente,. IO. tiempo medio de disolución (TMD) y eficiencia de disolución (ED) con el. BL. fin de comparar las características de liberación del producto multifuente. BI. respecto al producto innovador. Ambos parámetros son esenciales para el. establecimiento de algún nivel de correlación in vitro-in vivo.29. En las tablas 3, 8 y 13, se observa el tratamiento estadístico del tiempo medio de disolución (TMD) a pH 1,2; 4,5 y 6,8. El TMD se define en este caso como el tiempo promedio de residencia del alopurinol en la tableta; 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. en una distribución t de Student bilateral con un α = 0,05, 22 grados de libertad, estadístico t de 2,7; 3,1 y 1,9 , y p es igual 0,0125; 0,0045 y 0,0697 en los dos primeros pH el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho), lo cual indica que el tiempo de disolución del producto innovador es. A. similar al producto multifuente, por otro lado en el pH 6,8 menor que el. UI M. IC. valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el tiempo medio de disolución (TMD) del. BI O. Q. producto innovador es diferente al producto multifuente.30. Y. En las tablas 4, 9 y 14, se observa el tratamiento estadístico de eficiencia. AC I. A. de disolución (ED) a pH 1,2; 4,5 y 6,8; el ED en una distribución t de. M. Student bilateral con un α = 0,05; 22 grados de libertad, estadístico t de -. FA R. 2,718, -3,156 y -1,906 ; el valor de p es igual a 0.0125, 0.0045 y 0,0697 respectivamente, en los dos primeros pH (1,2 y 4,5) el valor de p es. DE. menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se acepta. TE CA. la hipótesis alternativa, lo cual indica que la eficiencia de disolución del producto innovador es diferente al producto multifuente. Por otro lado en. BL. IO. el ultimo pH 6,8 el valor de p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la. BI. hipótesis nula (Ho) y se rechaza la hipótesis alternativa, lo cual indica que la eficiencia de disolución del producto innovador es similar al producto multifuente.30 En las tablas 2, 7 y 12, se observa el tratamiento estadístico del Td de Weibull a pH 1,2 ; 4,6 y 6,8; el Td de Weibull en una distribución t de. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Student bilateral con un α = 0,05; 22 grados de libertad, estadístico t de -205,459; -74,971 y -129,372; p es igual a 0.9396, 0.0001 y 0.04128 respectivamente. En el primer pH 1,2; el p es mayor que el valor p<0,05, se acepta la hipótesis nula (Ho) y se rechaza la hipótesis alternativa, lo. A. cual indica que el Td de Weibull del producto innovador es similar al. UI M. IC. producto multifuente, por otro lado en los dos siguientes pH (4,5 y 6,8) el p es menor que el valor p<0,05, se rechaza la hipótesis nula (Ho) y se. BI O. Q. acepta la hipótesis alternativa, lo cual indica que el Td de Weibull del. Y. producto innovador no es similar al producto multifuente. 30. AC I. A. En la tabla 22 (Ver anexos) se observa el control de calidad de los. M. productos según Farmacopea Británica, por lo que llevar a cabo una. FA R. valoración (uniformidad de dosificación por variación de peso) del (de los) fármaco(s) en una muestra representativa del lote usando un método. DE. analítico apropiado. Este valor es el resultado A, expresado como. TE CA. porcentaje de la cantidad declarada. Se debe asumir que la concentración. IO. (peso del fármaco por peso de unidad de dosificación) es uniforme. 8. BL. Se cumple con los requisitos de uniformidad de dosificación si el valor de. BI. aceptación de las primeras 10 unidades de dosificación es menor o igual a L 1 %. A menos que se especifique algo diferente, L 1 es 15,0 y L2 es 25,0 y en nuestro caso el AV es de 1,6 para el producto multifuente y 1,8. para el producto innovador.31.. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el caso de la Uniformidad de peso el criterio de aceptación es “No más de 02 pesos individuales se desvian del peso promedio por más del 5 %" y ninguno mas del 10%”, considerando n= 20. Ambos lotes cumplen dicha especificación.31.. IC. A. En el caso del contenido se realizó mediante el método de coeficiente de. UI M. extinción molar usando como referencia la Farmacopa Británica, la cual. Q. manifiesta que la ley de Lambert-Beer establece que la absorbancia está. BI O. directamente relacionada con las propiedades intrínsecas del analito, con. Y. su concentración y con la longitud de la trayectoria del haz de radiación al. AC I. A. atravesar la muestra, el valor de A (1%) = 563 y la concentración en. M. ambas tabletas fue de 306 mg/Tab, lo cual cumple con los parámetros de. FA R. aceptación según Farmacopea Británica, ya que expresado en porcentaje nos arroja un valor de 102 % y los parámetros son de 90-110 %.31.. DE. Según la clasificación de la United States Pharmacopeia, el método de. TE CA. disolución pertenece a la categoría III, por tanto el parámetro que se. IO. analizó en la validación del método fue la precisión.6.. BL. La precisión es un parámetro importante a considerar, el cual refleja la. BI. medida en que los valores de una serie repetida de ensayos analíticos que se realizan sobre una muestra homogénea son semejantes entre si. Dentro de su estudio se incluyen: los ensayos de repetibilidad, precisión intermedia y reproducibilidad.32.. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La repetibilidad estudia la variabilidad tanto del sistema como el método efectuando una seria de análisis sobre la misma muestra en las mismas condiciones operativas (por un mismo analista, con los mismos equipos y reactivos, etc) en un mismo ambiente de laboratorio y en un periodo de. IC. A. tiempo corto.32.. UI M. En la tabla 23 (Ver anexos), se muestran las desviaciones estándar. Q. relativas (DSR %) del sistema y el método, los cuales fueron de 1,739 % y. BI O. 0,888 % respectivamente, los cuales cumplen con el criterio establecido. Y. (DSR no mayor a 4%), lo cual nos evidencia que los resultados no se ven. M. preparación de la muestra.32.. AC I. A. influenciados por las variaciones propias del equipo y del proceso de. FA R. También se analizó el parámetro de precisión intermedia, en donde se. DE. estudia la variación que existe cuando el método se emplea por diferentes. TE CA. analistas, en diferentes días y con diferentes materiales. En la tabla 24 (Ver anexos), se muestra el resultado obtenido para este parámetro,. IO. siendo el promedio de DSR % de 0,929 %, el cual cumple con lo. BL. establecido (< 4%), lo que se deduce que el método es capaz de brindar. BI. valores cercanos entre sí, cuando es aplicado por diferentes analistas, equipos y días. De este modo, podemos constatar que el método es preciso, por lo que no repercuten apreciablemente los errores aleatorios en la disolución.32.. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSION. 1. Alopurinol (Producto. Multifuente) 300 mg Tabletas Lote:. 004176 , presenta un perfil de disolución similar al Innovador. A. (Referencia) 300 mg Tabletas Lote: V9553, al ser evaluado con. BI. BL. IO. TE CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. UI M. IC. los pH :1,2; 4,5 y 6,8.. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Aravena V, Calero C . Desarrollo del medicamento genérico en el. Perú.. Universidad. ESAN.. Perú.. Editorial. Cordillera. A. S.A.C.2008. pp 63-67 F. Informe para el sector salud. Medicamentos. UI M. IC. 2. Gómez. genéricos o copias. Periódico El pulso [Página principal en. BI O. Q. Internet] agosto 2008 [Acceso 08 de enero del 2017] URL. en:. Y. Disponible. A. http://www.periodicoelpulso.com/html/0808ago/general/general. AC I. -08.htm. FA R. M. 3. Aquino J, Aguilar C. Guía para establecer las bases de la realización de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. DE. de productos farmacéuticos de administración oral. Revista de. TE CA. la academia peruana de salud [en línea] 2003. [Acceso 08 de enero. del. 2017];. 23. URL.. Disponible. en:. BI. BL. IO. http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/rev_academia/2005_n2/. pdf/a06.pdf. 4. Fondo Nacional de Recursos. Política y gestión de la cobertura de medicamentos de alto costo. Programa de Seguimiento del Fondo Nacional de Recursos. Publicación Técnica N° 13 [monografía en internet] Montevideo; 2010 [Acceso 08 de enero. del. 2017].. Disponible. en:. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.