Correspondencia
Tte. Cor. M.C. Juan Uriarte Duque Boulevard Manuel Ávila Camacho s/n Lomas de Sotelo, Av. Industrial Militar y Gral. Cabral, Miguel Hidalgo,
11200, Ciudad de México [email protected]
Respuesta hematológica completa
en pacientes con leucemia
mieloide crónica con mutaciones
tratados con trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas.
Reporte de dos casos
Complete hematological response in
patients with chronic granulocitic
leukemia with mutations, treated with
hematopoietic progenitors trasplant.
Case reports
Juan Uriarte-Duque1
Carolina García-Castillo2
Álvaro Campos-Cortés3
Tania Lizbeth Martínez-Cornejo4
Óscar del Ángel-Guevara5
María Lilian Montes-Cruz Rosa6
1 Tte. Cor. M.C. jefe del servicio y sección de
Tras-plante de Células Progenitoras Hematopoyéticas.
2 Tte. Cor. M.C. jefa del Banco de Células Progenitoras
Hematopoyéticas y del curso de Especialización y Residencia de Hematología.
3 M.M.C. jefe de la sala de Inmunohematología. 4 M.M.C. residente del curso de Especialización y
Residencia en Hematología, Escuela Militar de Graduados de Sanidad.
5 Gral. Brig. M.C. Ret. adscrito al servicio de
Hemato-Oncología y Trasplante.
6 Cap. 1º M.C. adscrito al servicio de Reumatología.
Hospital Central Militar, Ciudad de México.
Recibido: 14 de septiembre 2015 Aceptadod: 19 de enero 2016 RESuMEN
Caso clínico: se reportan 2 casos clínicos de pacientes diagnosticados con leucemia mieloide crónica, quienes recibieron inhibidores de tirosina-cinasa de primera y segunda generación, sin obtener adecuada respuesta molecular y con evidencia de mutaciones T315I, F311I y E225V. De acuerdo con estos hallazgos se decidió realizar trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, con lo que se obtuvieron resultados satisfactorios.
Palabras clave: leucemia, mutación, trasplante.
AbSTRACT
Clinical case: We report two clinical cases of with granulocitic chronic leukemia and evidence of T315I, F311I and E225V mutations treated with first and second generation tirosin kinase inhibitors without mo-lecular response and that get good results with alogenic progenitor hematopoietic transplant.
ANTECEDENTES
La leucemia mieloide crónica es una neopla-sia mieloproliferativa clonal que resulta de la translocación recíproca del cromosoma 9 y 22 t(9,22) (q34,q11), también conocido como cromosoma Filadelfia (Ph+). En Estados Unidos ocurre un caso por cada 100,000 habitantes al año, lo que representa 15% de las leucemias. Esta translocación genera un gen de fusión anormal llamado BCR-ABL, que codifica para una proteína con función de tirosina-cinasa no
controlada (anormal).1
Existen 3 fases de la enfermedad: 1) blástica, 2) acelerada y 3) crónica. La fase crónica es la más frecuente al momento de establecer el diagnóstico. La fase acelerada incluye 10 a 19% de blastos en la sangre periférica o médula ósea, más de 20% de basófilos en sangre periférica, trombocitopenia persistente (menor de 100,000/ μL) o trombocitosis (mayor de 1,000,000 /μL ), esplenomegalia progresiva o persistente, aún con tratamiento específico, y evidencia citoge-nética de evolución clonal. En la fase blástica se encuentran cifras ≥ 20% de blastos en la sangre periférica o médula ósea, además de prolifera-ción blástica extramedular.
El advenimiento de los inhibidores de tirosin-cinasa revolucionó el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y logró ser la primera enfer-medad hematológica maligna con una diana
terapéutica específica: el gen BCR.2
A pesar de los buenos resultados del tratamiento médico, algunos pacientes no reaccionan con
el mesilato de imatinib (Glivec®), ya sea por
intolerancia, reacciones secundarias o resisten-cia al fármaco (aparición de mutaciones). Las opciones de tratamiento disponibles en México para esta enfermedad incluyen: inhibidores de tirosin-cinasa de segunda generación (dasatinib y nilotinib) y el trasplante de células
progenito-ras hematopoyéticas (TCPH). Este transplante es una opción en pacientes con leucemia mieloide crónica, en quienes ha fallado la prescripción de dos inhibidores de tirosin-cinasa o con
enferme-dad avanzada, cuienferme-dadosamente seleccionados.3
CASO CLÍNICO 1
Hombre de 30 años de edad, sin antecedentes crónico-degenerativos de importancia para el padecimeinto actual, con diagnóstico de leu-cemia granulocítica en fase crónica establecido en noviembre 2001, quien inició tratamiento con hidroxiurea (30 mg/kg), interferón alfa 2b por vía subcutánea (3,000,000 UI/ 3 veces por semana), con buen control durante 3 años. En 2004 inició protocolo con mesilato de imatinib
(Glivec®), con dosis de 300 mg/día por vía oral,
debido a leucocitosis (250,000 x 103/ μL) y
es-plenomegalia clínica detectada por ultrasonido (22 cm X 8 cm). Posteriormente se ajustó la dosis de mesilato de imatinib a 600 mg/día por
persistencia de la leucocitosis (383 x103/ μL) y
esplenomegalia. En abril de 2005, con base en los criterios clínicos, de laboratorio
(esplenome-galia y leucocitosis de 400 x103/ μL) y aspirado
de médula ósea sugerentes de fase acelerada de la enfermedad, se decidió su hospitalización y se estableció tratamiento de citorreducción tumoral con citarabina por vía intravenosa. Con la valoración del servicio de Radio-oncología de-cidieron indicar radioterapia a campo directo en el bazo, con dosis de 800 CGy en 8 sesiones, con lo que se observó disminución importante de la leucocitosis. El personal médico decidió otorgar el alta hospitalaria y mantener seguimiento de control externo.
En marzo 2008 se realizaron ajustes del trata-miento farmacológico; inició con un inhibidor de tirosin-cinasa de segunda generación (dasatinib,
Sprycel®), con dosis de 70 mg/12 h por vía oral,
sin obtener respuesta satisfactoria (leucocitos
resistencia al tratamiento, se realizaron nuevos estudios y se detectó una mutación para T315I. Por el resultado anterior se buscó un donador compatible emparentado y se encontró compati-bilidad con un hermano. Se realizó el trasplante de células hematopoyéticas procedentes de
mé-dula ósea, infundidas a dosis de 4.5 x 108 células/
kg el 10 de diciembre de 2009, cuyo protocolo de mantenimiento fue BUCY2 y profilaxis an-tirechazo con ciclosporina A y metotrexato. El injerto mieloide fue positivo al día +23 postras-plante. Durante el seguimiento clínico requirió hospitalización (día +97) por dermatosis viral y enfermedad cutánea injerto contra huésped grado II (día +169), que se resolvió médicamente de manera satisfactoria. Siete meses después del trasplante se realizó el estudio FISH (análisis de hibridación in situ fluorescente), con resutado de cariotipo normal, quimerismo al 100% (células del donador) y análisis de mutaciones sin eviden-cia de translocación T315I. Se dio seguimiento clínico durante 5 años y hasta el momento ha demostrado adecuada respuesta hematológica, sin evidencia de la enfermedad.
CASO CLÍNICO 2
Mujer de 29 años de edad, con diagnóstico de leucemia mieloide crónica, cromosoma Fila-delfia positivo (Ph+), establecido el 23 de mayo de 2007. Inició tratamiento con 30 mg/kg/día de hidroxiurea por vía oral y posteriormente
mesilato de imatinib (Glivec®) a razón de 400
mg/día por vía oral, que se ajustó a 600 mg/día
debido a trombocitosis persistente (1000 x103/
μL). En marzo de 2010 se le prescribió dasatinib
(Sprycel®), con dosis de 70 mg/12 h por vía oral,
por enfermedad persistente, pero se suspendió debido a efectos adversos (diarrea crónica y pérdida de peso). Se propuso el trasplante de células hematopoyéticas el 17 de diciembre de 2010, pero no fue aceptado, por lo que se optó por tratamiento médico por vía oral. Debido a la reacción hematológica, sin respuesta molecular
(RT-PCR de 13.6% de copias de BCR/ABL), se decidió iniciar tratamiento con otro inhibidor de
tirosin-cinasa (nilotinib, Tasigna®), con dosis de
300 mg/12 h por vía oral, que fue bien tolerado. El 7 de enero de 2014, como parte del estudio de pacientes con enfermedad molecular persistente (BCR/ABL 12.2% por RT-PCR), se solicitó la detección de mutaciones y se encontró positivo a F311I y E255V en ABL, por lo que fue enviada a la clínica de trasplante, donde se valoró la elegibilidad de la paciente, encontrando además donador HLA compatible emparentado. El 23 de agosto de 2014 se realizó el trasplante de célu-las progenitoras hematopoyéticas procedentes de sangre periférica, con dosis celular de 1.37
x106 CD34+/kg y de 3.45 x108 CMN/kg. Como
del trasplante se encontró a la paciente estable, sin evidencia de la enfermedad hematológica y en tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped hepática.
DISCUSIÓN
Los casos aquí expuestos son un ejemplo de cómo una enfermedad “crónica” y que suele aparecer en etapas avanzadas de la vida puede tener un comportamiento “bimodal” y afectar a pacientes jóvenes, cuyo resultado implica evolución clínica diferente y poco predecible. En los pacientes de este estudio se prescribió tratamiento médico de manera “escalonada”, según las guías clínicas internacionales
estable-cidas para la enfermedad;4 sin embargo, ambos
casos tuvieron evolución clonal y requirieron trasplante de células progenitoras
hematopo-yéticas, como indicación clínica indiscutible,5
pues el tratamiento de las mutaciones tuvo poco o nula respuesta con los fármacos actualmente disponibles México.
Entre las nuevas opciones de tratamiento se encuentra ponatinib (A24534), un potente inhi-bidor de tirosin-cinasa que puede administrarse en pacientes con mutaciones de BCR-ABL resis-tentes a otros fármacos, incluida la T315I. Este fármaco, a diferencia de imatinib, nilotinib o dasatinib, no requiere un enlace de hidrógeno con T315, por lo que puede “acomodarse” en la cadena lateral de residuos de isoleucina, especí-ficamente en el lugar que representa la mutación T315I. Un estudio en fase 2, donde se prescri-bió ponatinib a 449 pacientes con leucemia granulocítica crónica o leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia, resistentes o que tuvieron efectos secundarios con dasatinib o nilotinib (dosis inicial de 45 mg/día por vía oral, con media de seguimiento de 15 meses), mostró que de 267 pacientes, 34% tuvo res-puesta citogenética mayor. Desafortunadamente, este fármaco aún no se encuentra disponible
en México.6 En 2006 la FDA lanzó una alerta
farmacológica debido a la elevada incidencia de trombosis venosa y efectos cardiovasculares en pacientes con leucemia granulocítica crónica
que recibían ponatinib.7 Un estudio efectuado en
39 pacientes diagnosticados con la enfermedad y que recibían ponatinib a diferentes dosis (30, 45 o 60 mg/día) reportó que quienes recibieron 60 mg/día experimentaron prolongación del intervalo QT (70%) sin eventos cardiovasculares significativos, por lo que su prescripción sigue
discutiéndose.8,9
CONCLUSIONES
Con el advenimiento de los inhibidores de tirosin-cinasa se ha revolucionado el tratamien-to de los pacientes con leucemia granulocítica crónica, pues ofrecen mayor calidad de vida, estancias hospitalarias más cortas y convierten una neoplasia fatal en un padecimiento con-trolable. Sin embargo, aún deben realizarse investigaciones, porque en la mayoría de los pacientes que reciben inhibidores de tirosin-cinasa representan, por sí solos, una opción curativa única, costeable y real, debido a que la enfermedad puede reaparecer al suspender el medicamento. Esto sugiere que los fármacos no eliminan la clona leucémica en su totalidad, sino que la mantienen “inhibida”. Existe un amplio porcentaje de pacientes resistentes al medicamento después de cierto tiempo de ex-posición (efecto de tolerancia), con subsiguiente evolución leucémica, por lo que es necesario el desarrollo de medicamentos con dianas terapéu-ticas más específicas y “duraderas” para este tipo de padecimiento. En países en vías de desarrollo el tratamiento con inhibidores de tirosin-cinasa es mucho más costoso a largo plazo que el trasplante de células progenitoras
hematopoyé-ticas.10,11 Hoy en día el trasplante sigue siendo la
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