Caracterización fisicoquímica de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO ESCUELA DE POSGRADO. ACI ONAL DN DE. RA. DO. -U. NT. I LLO UJ. UNIV. A ID. TR. ER S. UNIDAD DE POSGRADO EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. DE. PO SG. Caracterización fisicoquímica de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano. TE CA. TESIS PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE. BL IO. DOCTOR EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. Autor. Asesor. : Ms. Ganoza Yupanqui, Mayar Luis : Dr. Alva Plasencia, Pedro Marcelo. TRUJILLO – PERÚ 2019. N° de Registro: __________. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. NT. JURADO DICTAMINADOR. Dr. Segundo Francisco Saavedra Suárez. PO SG. RA. DO. -U. Presidente. Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra. BI. BL IO. TE CA. DE. Secretario. Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia Asesor. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. NT. A mi esposa. -U. Luz Angélica. DO. Por ser el motor para la culminación de mi tesis.. BI. BL IO. TE CA. DE. PO SG. RA. Que con su paciencia y amor me dio fuerzas para continuar.. A mis hijos. Mayer Manuel Emy Luz Por quienes me inspiro para ser cada día mejor.. Que con su comprensión y su cariño me motivan a seguir adelante.. Mayar Luis Ganoza Yupanqui iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO Esta investigación se desarrolló dentro del marco del proyecto de investigación PIC 06-2014: “Tuberculosis, parasitosis, diabetes e hipertensión: calidad fisicoquímica de los medicamentos adquiridos por el estado peruano”, financiado por recursos del canon minero.. NT. A mi asesor, Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia, por sus conocimientos y orientación en el desarrollo. -U. de mi tesis.. DO. A José Carlo Uribe Villarreal por valioso apoyo en el manejo de los equipos de laboratorio y en la. BI. BL IO. TE CA. DE. PO SG. RA. obtención de los espectrogramas y termogramas.. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. Página. RESUMEN…………………………………………………………………………………… vi. NT. ABSTRACT…………………………………………………….………………………......... vii. Introducción…………………………………………………………………………………... 1. II.. Material y método…………………………………………………………….……………… 6. III.. Resultados………………………………………………………………………..…………… 12. IV.. Discusión……………………………………………………………………………………… 36. V.. Conclusiones………………………………………………………………………….……… 46. VI.. Referencias Bibliográficas………………………………………..………………………… 47. DE. PO SG. RA. DO. -U. I.. BI. BL IO. TE CA. Anexos……………………………………………………………………………..…………. 53. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La investigación tuvo por objetivo determinar las características fisicoquímicas de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano. Se emplearon tabletas de medicamento referencia (Lotrial y Cozaar), tabletas adquiridas por el estado peruano y de venta privada. Además, se trabajó con estándar secundario Sigma-Aldrich e ingrediente. NT. farmacéuticamente activo de la industria nacional. Se evaluaron los perfiles de disolución a pH 1,2;. -U. 4,5 y 6,8, entre 3 y 30 minutos, utilizando el método II USP. La identificación de los grupos funcionales se realizaron mediante espectroscopia infrarroja (ATR-FTIR) en el rango de 4000 a 450. DO. cm-1 y los puntos de fusión por calorimetría diferencial de barrido (DSC) en el rango de 30 a 300 °C. RA. con rampa de 10 °C/min. La cinética de mejor ajuste para las tabletas de enalapril maleato 10 mg. PO SG. fue modelo Raíz cúbica y los Kd fluctuaron entre 0,0478 y 0,1959 mg1/3/min y para las tabletas de losartán potásico 50 mg, modelo Orden uno, con valores de Kd entre 0,0021 y 0,1387 min -1. Para. DE. todos los casos los perfiles de disolución de las tabletas ensayo fueron diferentes al de referencia. Se obtuvieron señales vibracionales en IR de 3211 cm-1 (N-H), 1750 cm-1 (C=O, éster), 1725 cm-1. TE CA. (C=O, ácido) y 1645 cm-1 (C=O, amida) para enalapril maleato; para losartán potásico a 3194-3182 cm-1 (O-H), 1579-1578 cm-1 (C=N) y 762-763 cm-1 (C-Cl). En el DSC se obtuvieron puntos de fusión. BL IO. de 151 °C (enalapril maleato) y 269-270 °C (losartán potásico). Se concluye que las tabletas de. BI. enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg adquiridas por el estado peruano presentan características fisicoquímicas tanto en perfil de disolución, ATR-FTIR y DSC diferenciadas al medicamento referencia. Palabras claves: enalapril maleato, losartán potásico, perfil de disolución, espectroscopia infrarroja, calorimetría diferencial de barrido.. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT The objective of the research was to determine the physicochemical characteristics of enalapril maleate 10 mg and losartan potassium 50 mg tablets acquired by the Peruvian state. Tablets of reference drug (Lotrial® and Cozaar®), tablets acquired by the Peruvian state and of private sale were used. In addition, we worked with secondary standard Sigma-Aldrich® and active. NT. pharmaceutically ingredient of the national industry. The dissolution profiles at pH 1.2, 4.5 and 6.8. -U. were evaluated, between 3 and 30 minutes, using the USP method II. The identification of functional. DO. groups was performed by infrared spectroscopy (ATR-FTIR) in the range of 4000 to 450 cm-1 and. RA. the melting points by differential scanning calorimetry (DSC) in the range of 30 to 300 °C with ramp. PO SG. of 10 °C/min. The best fit kinetics for the tablets of enalapril maleate 10 mg was Cubic root model and the Kd ranged between 0.0478 and 0.1959 mg 1/3/min and for losartan potassium 50 mg tablets, Order one model, with values of Kd between 0.0021 and 0.1387 min -1. In all cases, the dissolution. DE. profiles of the test tablets were different from the reference. Vibration signals were obtained in IR of. TE CA. 3211 cm-1 (N-H), 1750 cm-1 (C=O, ester), 1725 cm-1 (C=O, acid) and 1645 (C=O, amide) for enalapril maleate; for losartan potassium at 3194-3182 cm-1 (O-H), 1579-1578 cm-1 (C=N) and 762-763 cm-1. BL IO. (C-Cl). In the DSC, melting points of 151 °C (enalapril maleate) and 269-270 °C (losartan potassium) were obtained. It is concluded that the tablets of enalapril maleate 10 mg and losartan. BI. potassium 50 mg acquired by the Peruvian state have physicochemical characteristics in both the dissolution profile, ATR-FTIR and DSC differentiated to the reference drug. Keywords: enalapril maleate, losartan potassium, dissolution profile, infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCION. La hipertensión se ha venido convirtiendo en un alarmante problema de salud a nivel mundial, su marcada prevalencia con cifras en aumento muestra una gran población con riesgo de morir o sufrir un desenlace irremediable, así mismo las proyecciones para los siguientes años presentan valores muchos más alarmantes debido a las complicaciones asociadas a otras. NT. enfermedades. La Organización Mundial de la Salud (OMS), estima que murieron 7,5 millones. -U. de personas, además que un tercio de adultos padece este mal; lo cual es preocupante por las. DO. enfermedades que desencadena como: insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, discapacidad. RA. visual, retinopatía, enfermedad cardiovascular periférica, entre otras. Así mismo señala que en. PO SG. países de Latinoamérica, la hipertensión arterial (HTA) está ubicada dentro las diez primeras causas asociadas a muertes en adultos (Medina, 2012; Organización Panamericana de la. DE. Salud [OPS], 2017).. TE CA. En el Perú, la HTA es la primera causa de atención en consultorios externos, según los datos del Ministerio de Salud y Seguro Social de Salud. Existen algunos estudios que evidencian una. BL IO. mejora tanto del tratamiento y control de la HTA, no así la prevalencia de la enfermedad, que aumenta de 46,3% en adultos a partir de 60 años y 56,3% en mayores de 80 años. En estudios. BI. sobre tratamiento y control de los pacientes por regiones: costa, sierra y selva; se evidencia que el 32,7% recibía tratamiento antihipertensivo: en la costa fue el 37,9%, en la sierra el 27,2% y en la selva el 27,9%. Años después, se encontró que el porcentaje de pacientes tratados a nivel nacional fue de 39,3%: en la costa de 44,1%, en la sierra de 32,6% y en la selva de 39,8% (Segura et al., 201; Fernandez-Arias et al., 2014; Salazar et al., 2016; HerreraAñazco et al., 2017).. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La elección del tratamiento farmacológico y cambios en el estilo de vida son aspectos importantes a considerar en el control de la HTA, los medicamentos más comunes usados en la terapéutica son enalapril maleato, captopril, losartán potásico, amlodipino, nifedipino, atenolol e hidroclorotiazida, cada uno con características fisicoquímicas propias que influyen en su calidad (Lescano et al., 2014; Morales et al., 2017; Ministerio de Salud [MINSA], 2018).. NT. Enalapril maleato es un medicamento ampliamente usado en el tratamiento de la HTA como. -U. droga de primera elección, pertenece al grupo de los inhibidores de la enzima convertidora de. DO. angiotensina (IECAs), es un polvo cristalino, blanco o casi blanco, con punto de fusión de 144. RA. °C, fácilmente soluble en agua y en metanol, bastante soluble en etanol, así mismo presenta dos formas polimórficas, forma I y forma II (Ip et al., 1986; Juárez-García et al., 2008; Suárez,. PO SG. 2009).. DE. El sistema de bloqueo renina-angiotensina-aldosterona, es un mecanismo de los fármacos. TE CA. bloqueantes del receptor de la angiotensina que han demostrado eficacia reduciendo los niveles de morbilidad y mortalidad en pacientes con este tipo de afecciones, ya sea frente a los. BL IO. fármacos IECAs o sumados a estos (Domínguez & Peña, 2010). Losartán es un antagonista oral sintético del receptor de la angiotensina II, que en el Perú se comercializa como losartán. BI. potásico de 50 y 100 mg en comprimidos recubiertos con película lenticular, es un polvo de color blanco, con punto de fusión de 265 °C, con dos estructuras polimórficas forma I y forma II (Raghavan et al., 1993).. La calidad de los medicamentos es un factor determinante en el aseguramiento del restablecimiento de la salud y calidad de vida de las personas. En varios países, se están buscando opciones que permitan disminuir el gasto financiero que originan las enfermedades,. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. siendo una buena alternativa la producción de medicamentos genéricos. El desarrollo de estas nuevas formulaciones requiere el desarrollo de estudios, en los cuales se demuestre la intercambiabilidad segura con la misma cantidad de principio activo en comparación con el producto innovador o el producto de referencia, así mismo debe demostrar su bioequivalencia con el medicamento original o innovador (Fuentes, 2006; Segura, 2017).. NT. Aunque los estudios de bioequivalencia in vivo han sido considerados como la prueba “Gold. -U. Standard” para establecer la intercambiabilidad de medicamentos, Gordon Amidon y. DO. colaboradores en 1995, propusieron el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) con la. RA. finalidad de facilitar el desarrollo de los medicamentos orales, minimizar la necesidad de estudios de bioequivalencia in vivo y emplear las pruebas de disolución in vitro como remplazo. PO SG. de los estudios de bioequivalencia in vivo (Yasir et al., 2010).. DE. El SCB es un marco científico para categorizar un compuesto farmacéutico según su. TE CA. solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. El SCB es un instrumento útil para tomar decisiones en el descubrimiento y desarrollo temprano de un nuevo producto farmacéutico.. BL IO. Permite la predicción de la farmacocinética in vivo de los medicamentos orales de liberación inmediata al categorizar los fármacos en cuatro clases, según su solubilidad relacionada con la. BI. dosis y la permeabilidad intestinal en concomitancia con las propiedades de disolución de la forma de dosificación. La FDA proporcionó la guía del SCB, para mejorar la eficiencia del proceso de desarrollo de medicamentos (Yu et al., 2002; Sinai Kunde et al., 2015).. El SCB clasifica a los fármacos en cuatro categorías de acuerdo con su grado de solubilidad acuosa y su permeabilidad a través de membranas biológicas: Clase 1 (alta solubilidad, alta permeabilidad), Clase 2 (baja solubilidad, alta permeabilidad), Clase 3 (alta solubilidad, baja. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. permeabilidad), Clase 4 (baja solubilidad, baja permeabilidad). Esta clasificación se puede utilizar como base para definir las especificaciones de disolución in vitro y también se puede predecir la probabilidad que permita obtener una correlación in vivo-in vitro óptima. Hay, algunas formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata que se clasifican como rápidas o muy rápidas en la disolución. Dentro de este contexto, cuando se cumplen ciertos criterios, el SCB puede ser utilizado como una herramienta de desarrollo de medicamentos. NT. para ayudar a la justificación de las solicitudes de bioexenciones (FDA, 1997; Sinai Kunde et. DO. -U. al., 2015; FDA, 2017).. RA. Para comparar la equivalencia de los perfiles de disolución en medios pH 1,2; 4,5 y 6,8; entre dos medicamentos pueden ser usados modelos matemáticos con fondo fisicoquímico (orden. PO SG. cero, uno y raíz cúbica) y los que carecen de esta premisa (función de Weibull), y que además suministran informaciones suplementarias acerca de las propiedades físicoquímicas del. DE. sistema que facilitan la optimización de la formulación. Estos modelos, también permiten. TE CA. cuantificar las velocidades de disolución mediante sus constantes de velocidad de disolución características. El procedimiento consiste en identificar en primer lugar, el mejor modelo de. BL IO. disolución que se ajuste a las formas ensayadas, luego determinar sus constantes, y. BI. finalmente, compararlas. (Costa et al., 2001; Navarro & Cabral, 2009).. Además, existen diferentes técnicas que nos permiten conocer las propiedades de un material y poder así valorar su utilidad en diversas aplicaciones. El análisis térmico comprende un conjunto de técnicas que se basan en el análisis del cambio de comportamiento de una muestra, a la que se somete a un de cambio de temperatura programada en atmósferas controladas: calentamiento, enfriamiento o isotermas. La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), es una técnica que nos permite analizar el cambio de la Capacidad Calórica de un. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. material (Cp) con la temperatura. En la cual una muestra (medicamento) de masa conocida es calentada o enfriada y los cambios producidos en su capacidad calórica se siguen como cambios en el flujo de calor (Vásconez, 2017). El Perú es un país con una economía en vías de desarrollo, con alta prevalencia de los factores de riesgo desencadenantes de la hipertensión arterial, lo que, sumado al bajo nivel educativo,. NT. constituyen un caldo de cultivo para el desarrollo y evolución natural de la misma. Por otro lado,. -U. la implicancia en la afección de la calidad de vida y el ser causante de discapacidad, requiere. DO. que se realicen nuevas investigaciones a fin de garantizar su eficacia y entenderlos factores. RA. asociados a mala evolución de la enfermedad, lo cual es prioritario (Herrera-Añazco et al.,. PO SG. 2017).. OBJETIVOS. Determinar las características fisicoquímicas de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico. TE CA. . DE. General. 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano.. . BL IO. Específicos. Caracterizar las cinéticas de los perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg y losartán. . BI. potásico 50 mg a pH 1,2; 4,5 y 6,8 en tabletas adquiridas por el estado peruano. Identificar grupos funcionales de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano por espectroscopia infrarroja. . Determinar el punto de fusión de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano por calorimetría diferencial de barrido.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y METODOS 2.1. Material 2.1.1. Material de estudio Tabletas de enalapril maleato y tabletas de losartán potásico por cada laboratorio (productos: de referencia - Lotrial y Cozaar, adquiridos por el estado peruano y de venta privada), que. NT. declaran contener 10 mg y 50 mg de principio activo respectivamente.. -U. 2.1.2. Material químico. DO.  Enalapril maleato estándar secundario farmacéutico, pureza certificada 99,8%, lote. RA. LRAA9086, fecha de vencimiento: diciembre 2020, Sigma-Aldrich.  Losartán potásico estándar secundario farmacéutico, pureza certificada 99,8%, lote. PO SG. LRAC0141, fecha de vencimiento: octubre 2021, Sigma-Aldrich.. 009431-0218-001.. DE.  Ingrediente farmacéuticamente activo de enalapril maleato de laboratorio nacional, código. TE CA.  Ingrediente farmacéuticamente activo de losartán potásico de laboratorio nacional, código C5455-15-162.. BL IO.  Acetato de sodio ACS J.T.Baker. BI.  Ácido acético glacial ACS Merck  Ácido clorhídrico fumante 37% Ph. Eur. Merck  Cloruro de potasio ACS J.T.Baker  Fosfato de potasio monobásico ACS J.T.Baker  Hidróxido de sodio ISO Merck 2.1.3. Equipos de laboratorio  Agitador magnético IKA, modelo C-MAG HS 10 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Calorímetro diferencial de barrido TA Instruments, modelo DSC 2500 Discovery  Disolutor automatizado con colector de muestras Sotax, modelo AT Xtend  Espectrofotómetro infrarrojo con transformada de Fourier, Perkin Elmer, modelo Spectrum Two  Espectrofotómetro UV-Vis Perkin Elmer, modelo Lambda 365  Potenciómetro Hanna, modelo HI 8424. NT.  Sonicador Branson, modelo 3510. -U.  Prensador de charolas Tzero Press. DO.  Balanza analítica con resolución 0,1 mg AND, modelo HR-250AZ. RA.  Balanza analítica con resolución 0,01 mg Precisa, modelo EP 2255M-DR. PO SG. 2.2. Métodos 2.2.1. Obtención de muestra. Se adquirieron 100 tabletas de un medicamento de referencia (clínicamente comprobado-. DE. Lotrial y Cozaar) en un establecimiento farmacéutico privado, 100 tabletas de un. TE CA. medicamento dispensado en la farmacia de un hospital del estado peruano y 100 tabletas de un medicamento multifuente de venta en el sector privado. La adquisición de los medicamentos. BL IO. se realizó al azar en la región La Libertad, tomando como base el listado de establecimientos farmacéuticos en el observatorio de precios, aprobado y autorizado por la Dirección General de. BI. Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID). Tanto para tabletas de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg se procedieron de igual forma.. 2.2.2. Perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg contenidos en tabletas 2.2.2.1. Preparación de medios de disolución 2.2.2.1.1. Medio buffer HCl 0,2 N pH 1,2 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se colocaron 250 mL de solución de cloruro de potasio 0,2 M en un matraz volumétrico de 1 L, posteriormente se agregaron 425 mL de ácido clorhídrico 0,2 M y se aforó con agua destilada (The United States Pharmacopeial Convention [USPC], 2019). 2.2.2.1.2. Medio buffer acetato pH 4,5 Se pesaron y colocaron 2,99 g de acetato de sodio trihidratado en un matraz volumétrico de 1 L, se añadieron 14 mL de una solución de ácido acético 2 N, se agregó agua destilada a. NT. volumen y se mezclaron (USPC, 2019).. -U. 2.2.2.1.3. Medio buffer fosfato pH 6,8. DO. Se midieron 250 mL de una solución de fosfato monobásico de potasio 0,2 M en un matraz. RA. volumétrico de 1 L, al cual se añadieron 22,4 mL de una solución de hidróxido de sodio 0,2 M; luego se aforó con agua destilada a volumen (USPC, 2019).. PO SG. 2.2.2.2. Preparación de curvas de calibración. Se utilizó un estándar secundario de enalapril maleato, para los medios buffer HCl 0,2 N pH. DE. 1,2; buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8 se preparó soluciones estándar de enalapril maleato. TE CA. a concentraciones de 1,2 μg/mL, 2,2 μg/mL, 4,4 μg/mL, 6,6 μg/mL, 8,8 μg/mL y 11,2 μg/mL; las lecturas fueron realizadas a longitudes de onda de 208, 212 y 205 nm para los pH 1,2; 4,5 y. BL IO. 6,8; respectivamente. Para el caso del losartán potásico, se empleó un estándar secundario a concentraciones de 5,6 μg/mL, 11 μg/mL, 22 μg/mL, 34 μg/mL, 45 μg/mL y 56 μg/mL, la lectura. BI. espectrofotométrica se realizó a 250 nm para los tres medios. 2.2.2.3. Ensayos de disolución Los perfiles de disolución se realizaron con seis tabletas de cada formulación (producto de referencia, adquirido por el estado peruano y de venta privada) en tres medios de pH distintos (1,2; 4,5 y 6,8), según las siguientes condiciones: Aparato 2 a una velocidad de rotación de 50 rpm, medio de disolución de 900 mL, temperatura del medio de 37 °C ± 0,2 °C. Para el caso de enalapril maleato se tomó una muestra de 3 mL, a los tiempos de 3, 6, 9, 12, 15, 20 y 25. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. minutos, para losartán potásico a los tiempos de 3, 6, 9, 12, 15, 20, 25 y 30 minutos, y en ambos casos sin reponer el volumen tomado. 2.2.2.4. Determinación de los parámetros de la constante de disolución Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para cada lote de las tabletas del medicamento de marca de referencia, adquiridas por el estado peruano y de venta privada, se evaluaron según los modelos cinéticos: Orden cero, Orden uno, Raíz cúbica, Higuchi y Weibull.. NT. 2.2.2.4.1. Orden cero. = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito.. DO. Q∞. -U. (Q∞ - Q) = -K0(t – t0) + Q∞. RA. Q∞ - Q = Fármaco remanente.. = Constante de velocidad de eliminación.. T0. = Periodo de latencia.. PO SG. K0. 2.2.2.4.2. Orden uno. = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito.. TE CA. Q∞. DE. Ln(Q∞ - Q) = LnQ∞ - Kd(t – t0). Q∞ - Q = Fármaco remanente. = Constante de velocidad de disolución.. BL IO. Kd T0. = Periodo de latencia.. BI. 2.2.2.4.3. Raíz cúbica. Q∞. 3. 3 √𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = Kd(t – t0). = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito.. Q∞ - Q = Fármaco remanente. Kd. = Constante de velocidad de disolución.. T0. = Periodo de latencia.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.2.4.4. Higuchi 𝑄 = 𝑘𝑑 . 3√(𝑡 − 𝑡0 ) Kd. = Constante de velocidad de disolución.. Q. = Cantidad de fármaco disuelto en tiempo t.. 2.2.2.4.5. Weibull 𝑄∞ ) − 𝛽 ∙ ln(𝑡 − 𝑡0 ) − 𝛽 ∙ ln 𝑘𝑑 𝑄∞ − 𝑄. = Constante de velocidad de disolución.. β. = Parámetro de forma adimensional.. Q. = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo t.. RA. DO. -U. Kd. NT. ln (ln. PO SG. Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste, se determinó mediante el criterio de información de Akaike (AIC). De la mejor cinética para cada lote y pH, se determinó sus. DE. constantes de velocidad de disolución.. TE CA. 2.2.3. Identificación de grupos funcionales por espectroscopia infrarroja Se utilizaron tres tabletas seleccionadas al azar de cada formulación (producto de referencia,. BL IO. adquirido por el estado peruano y de venta privada). Se pulverizaron y se pesaron. BI. aproximadamente 5 mg de cada muestra sólida, se colocaron en un equipo de Espectrofotómetro infrarrojo con transformada de Fourier y accesorio de muestreo de reflexión total atenuada universal (ATR-FTIR) en el rango de 4000 a 450 cm-1, con 32 acumulaciones por número de onda, 4 cm-1 de resolución y humedad relativa del 50%, así mismo se evaluó el estándar secundario y un ingrediente farmacéuticamente activo (IFA), luego se compararon los grupos funcionales. Los ensayos fueron realizados por triplicado. El procedimiento fue tanto para enalapril maleato como para losartán potásico.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.4. Análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido Se emplearon tres tabletas seleccionadas al azar de cada formulación (producto de referencia, adquirido por el estado peruano y de venta privada). Se pulverizaron y pesaron aproximadamente 4 mg de cada muestra en charolas herméticas de aluminio Tzero, utilizando una balanza digital con sensibilidad de 0,1 mg, fueron selladas en una prensa para encapsulamiento y fueron colocadas en un calorímetro diferencial de barrido (DSC),. NT. determinando su punto de fusión en el rango de temperatura de 30 a 250 °C para enalapril. -U. maleato y de 30 a 300 °C para losartán potásico, con una rampa de calentamiento de 10. DO. °C/min y un flujo de nitrógeno de 50 mL/min. De igual forma se procedió con el estándar. RA. secundario y con una IFA, luego se procedieron a comparar los puntos de fusión. Los ensayos. PO SG. fueron realizados por triplicado.. 2.2.5. Análisis estadístico. DE. Los datos obtenidos de los perfiles de disolución fueron evaluados con análisis de varianza. TE CA. (ANOVA) con un nivel de significancia del 5% (α=0,05) y con la prueba post hoc de comparaciones múltiples de Diferencia Mínima Significativa (DMS) con p<0,05, para evaluar las. BL IO. contantes de disolución a PH 1,2; 4,5 y 6,8 y los porcentajes temporales de disolución, se. BI. empleó el software SPSS Statistics Standard Edition 2018.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. 120 100. %Disuelto. 80. R. 60. A 40. NT. B. 0 5. 10. 15. 20. DO. 0. -U. 20. 25. 30. RA. Tiempo (minutos). Figura 1. Perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas (n=6) de productos. PO SG. referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2. DE. 120. TE CA. 100. 60. R. BL IO. %Disuelto. 80. A B. BI. 40 20. 0 0. 5. 10. 15. 20. 25. 30. Tiempo (minutos) Figura 2. Perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas (n=6) de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 120 100. %Disuelto. 80. R. 60. A 40. NT. B. -U. 20 0 5. 10. 15. 20. 25. 30. DO. 0. RA. Tiempo (minutos). Figura 3. Perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas (n=6) de productos. PO SG. referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8. DE. 16 14. TE CA. 12. 6 4. R. BL IO. 8. A B. BI. %Disuelto. 10. 2 0 0 -2. 5. 10. 15. 20. 25. 30. 35. Tiempo (minutos). Figura 4. Perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas (n=6) de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 80 70. %Disuelto. 60 50. R. 40. A. 30. B. NT. 20. 0 5. 10. 15. Tiempo (minutos). 20. 25. 30. RA. DO. 0. -U. 10. Figura 5. Perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas (n=6) de productos. PO SG. referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5. DE. 100 90. TE CA. 80. 60. BL IO. %Disuelto. 70. 50 40. A. B. BI. 30. R. 20 10. 0 0. 5. 10. 15. 20. 25. 30. Tiempo (minutos) Figura 6. Perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas (n=6) de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 1. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2 (AIC) A. B. Orden cero. 15,42. 8,39. 6,85. Orden uno. 5,28. -12,64. -b. Higuchi. 0,55. -19,96. Raíz cúbicaa. -8,91. -25,51. Weibull. -6,38. -U. NT. R. DO. Función de modelo. -1,93 -b. RA. -19,17. -7,76. PO SG. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B. b: Los datos fueron insuficientes para este modelo.. Tabla 2. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la. DE. disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el. TE CA. estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5 (AIC). Función de modelo. A. B. 23,01. 4,85. 9,89. -b. -1.79. -11,10. Higuchi. 36,18. -4,84. -10.88. Raíz cúbicaa. -6,52. -13,65. -20,31. -b. -6,96. -20,92. BI. Orden cero. BL IO. R. Orden uno. Weibull. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B. b: Los datos fueron insuficientes para este modelo.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 3. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la disolución de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8 (AIC) Función de modelo A. B. Orden cero. 12,21. 3,80. 8,37. Orden uno. -9,19. -10,02. Higuchi. -3,49. -3,45. Raíz cúbicaa. -14,39. Weibull. -12,90. DO. -U. NT. R. RA. -16,87. -7,35 -5,99 -b. PO SG. -13,05. -b. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B. b: Los datos fueron insuficientes para este modelo.. DE. Tabla 4. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el. TE CA. estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2 (AIC). BL IO. Función de modelo. R. A. B. -3,21. -19,47. -5,09. Orden unoa. -63,53. -79,21. -62,15. Higuchi. -4,74. -12,09. 0,02. Raíz cúbica. -63,01. -79,87. -63,30. Weibull. -23,32. -11,41. -35,37. BI. Orden cero. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 5. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5 (AIC) Función de modelo A. B. Orden cero. -5,062. 3,20. 31,43. Orden unoa. -57,67. -48,66. Higuchi. -8,25. 0,11. Raíz cúbica. -57,42. Weibull. -14,41. DO. -U. NT. R. RA. -48,75 -14,45. -22,20 17,40 -21,35 -10,13. PO SG. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B.. Tabla 6. Criterio de información de Akaike (AIC) para diferentes funciones de modelos de la. DE. disolución de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el. TE CA. estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8 (AIC). Función de modelo. A. B. 38,42. 41,91. 48,54. Orden unoa. -5,57. -25,70. -22,08. Higuchi. 10,35. 22,63. 32,34. Raíz cúbica. -25,71. -22,01. -14,66. Weibull. -21,67. -4,51. -12,74. BI. Orden cero. BL IO. R. a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución para los productos R, A y B.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 7. Constantes de disolución promedio (n=6) según la función de modelo Raíz Cúbica (Kd: mg 1/3/min), de enalapril maleato 10 mg en tabletas de. NT. productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medios pH 1,2; 4,5 y 6,8 pH 4,5. A. B. R. Kd. 0,0796. 0,0801. 0,1442. 0,1959. C.V.%. 28,7218. 16,3181. 48,5902. 53,4776. RA B. PO SG. Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DE. 0,031. pH 6,8. B. R. A. B. 0,1089. 0,0629. 0,0478. 0,1070. 0,1543. 28,9979. 33,8676. 46,3592. 11,3388. 37,0281. 0,009. 0,001. R AB. RAB. CA. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). A. DO. R. RA. -U. pH 1,2. Tabletas. BI. BL. IO. TE. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 8. Constantes de disolución promedio (n=6) según la función de modelo Orden Uno (Kd: min-1), de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos. NT. referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medios pH 1,2; 4,5 y 6,8 pH 4,5. A. B. R. Kd. 0,0042. 0,0031. 0,0049. 0,0021. C.V.%. 8,2733. 11,7118. 12,3802. RAB. PO SG. Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DE. 0,000. 56,41. pH 6,8. B. R. A. B. 0,0037. 0,1162. 0,1339. 0,0785. 0,1387. 45,7689. 97,2548. 28,666. 35,4385. 10,1298. 0,012. 0,004. RAB. RBA. CA. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). A. DO. R. RA. -U. pH 1,2. Tabletas. BI. BL. IO. TE. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 9. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado. NT. peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2. C.V.%. A. C.V.%. B. C.V.%. 3. 61,1766. 11,0171. 24,4825. 7,3375. 96,0486. 7,3936. 6. 86,3706. 4,5588. 48,3489. 10,1845. 9. 88,6477. 1,5802. 72,0122. 9,8461. 12. 90,1198. 1,9134. 99,3986. 11,2878. 15. 91,5563. 1,5399. 108,1094. 0,000. RAB. RA. PO SG 101,3282. 5,2125. 0,000. RAB. 101,1128. 4,1500. 0,000. RAB. 101,1742. 3,5211. 0,030. RAB. 101,3881. 4,0132. 0,000. RAB. DE. 4,1678. TE. (minutos). Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DO. R. CA. Tiempo. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). -U. Tabletas. BI. BL. IO. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 10. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado. NT. peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5. C.V.%. A. C.V.%. B. C.V.%. 3. 67,5502. 12,3503. 23,0449. 11,0429. 82,7735. 5,8971. 6. 95,8299. 11,1701. 46,5849. 13,0649. 9. 98,6641. 7,2474. 70,9120. 11,0266. 12. 101,8026. 9,0151. 92,1755. 5,9125. 15. 110,5087. 6,3428. 104,0877. 0,000. RAB. RA. PO SG 89,7776. 5,4520. 0,000. RBA. 91,2997. 5,6629. 0,000. RBA. 93,7843. 4,4600. 0,051. RAB. 92,6896. 5,0713. 0,000. RAB. DE. 4,9416. TE. (minutos). Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DO. R. CA. Tiempo. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). -U. Tabletas. BI. BL. IO. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 11. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de enalapril maleato 10 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado. NT. peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8. C.V.%. A. C.V.%. B. C.V.%. 3. 54,8972. 28,5513. 13,7151. 39,0713. 86,2829. 4,6251. 6. 75,2513. 10,4918. 37,1299. 10,2124. 9. 82,1760. 3,6837. 63,8526. 6,0031. 12. 82,9969. 2,6177. 81,3951. 3,1343. 15. 83,1181. 2,2342. 98,5149. 0,000. RAB. RA. PO SG 97,0874. 4,8526. 0,000. RBA. 100,8090. 5,6024. 0,000. RBA. 100,5658. 2,8476. 0,000. RAB. 103,4140. 3,9788. 0,000. RAB. DE. 2,1737. TE. (minutos). Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DO. R. CA. Tiempo. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). -U. Tabletas. BI. BL. IO. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 12. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado. NT. peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 1,2. C.V.%. A. C.V.%. B. C.V.%. 3. 0,4815. 18,3755. 0,0000. 0,0000. 1,0030. 36,0287. 6. 2,0740. 33,2633. 0,5784. 63,1381. 9. 3,6390. 20,1184. 1,6144. 40,6238. 12. 5,0121. 12,1120. 2,3724. 20,8394. 15. 5,7018. 10,6212. 3,1715. 20. 7,5239. 7,5774. 4,8409. 25. 9,5898. 8,7320. 0,000. RAB. RA. PO SG. 13,3926. 0,000. RBA. 3,0453. 8,7692. 0,000. RBA. 4,4842. 6,5032. 0,000. RBA. 21,3009. 6,0278. 5,9311. 0,000. RBA. 18,2109. 8,4064. 8,4855. 0,000. RBA. 13,3653. 10,9834. 10,9659. 0,000. RAB. DE. 1,9762. TE. IO. BL 6,3958. BI. (minutos). Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DO. R. CA. Tiempo. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). -U. Tabletas. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. NT. Tabla 13. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 4,5. C.V.%. B. 3. 0,7322. 4,9337. 0,7205. 29,2876. 3,5887. 6. 0,9414. 10,1204. 1,1853. 17,9961. 9. 1,3004. 42,1311. 1,6949. 12. 2,1314. 82,0593. 2,5375. 15. 2,2580. 71,4268. 3,6534. 20. 3,8630. 49,5437. 25. 5,1199. 44,1934. C.V.%. RAB. RA. A. Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. 0,000. 11,5137. 42,7475. 0,000. RAB. 20,4888. 24,0679. 47,2783. 0,000. RAB. CA. C.V.%. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). 38,3575. 61,8640. 0,000. RAB. 64,3661. 50,1027. 70,3656. 0,001. RAB. BL. R. 49,4869. 62,1980. 69,9412. 0,001. RAB. 8,5387. 36,3807. 72,0586. 56,4867. 0,000. RAB. PO SG. DE. TE. 34,9872. 25,7059. IO. (minutos). DO. Tiempo. -U. Tabletas. BI. 5,5680. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 14. Porcentajes temporales de disolución promedio (n=6) de losartán potásico 50 mg en tabletas de productos referencia (R), adquirido por el estado. NT. peruano (A) y de venta privada (B), en medio pH 6,8. C.V.%. A. C.V.%. B. C.V.%. 3. 8,2274. 25,1869. 4,3759. 46,4954. 12,4674. 12,0955. 6. 26,2274. 13,8953. 21,2468. 27,6705. 9. 42,1418. 9,5767. 37,1290. 23,6248. 12. 56,7530. 9,5425. 49,8819. 19,4373. 15. 67,9301. 7,2033. 63,3262. 20. 82,9840. 5,0752. 73,0333. 25. 94,4662. 5,5827. 0,000. RAB. RA. PO SG. 7,1947. 0,000. RAB. 58,2742. 5,4665. 0,000. RAB. 73,2700. 3,4401. 0,000. RAB. 18,6083. 83,4571. 3,4137. 0,001. RAB. 16,3697. 92,1139. 1,4914. 0,002. RAB. 13,9695. 95,2224. 1,8523. 0,002. RBA. DE. 39,1770. TE. IO. BL 79,2185. BI. (minutos). Comparaciones múltiplesa (DMS)b α = 0,05. DO. R. CA. Tiempo. ANOVA: Nivel de significancia. α = 0,05 ( g.l: 2,15). -U. Tabletas. a: El sublineado expresa no diferencia estadística. b: Diferencia mínima significativa.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 15. Promedios (n=3) de los números de onda (cm-1) y coeficiente de variación (C.V.%) de enalapril maleato 10 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), estándar secundario (ES) e ingrediente farmacéuticamente activo (IFA), obtenidos por ATR-FTIR N-H. C=O (éster). C=O (ácido). C=O (amida). cm-1. C.V.%. cm-1. C.V.%. cm-1. C.V.%. cm-1. C.V.%. ES. 3211,34. 0,01. 1750,14. 0,00. 1725,26. 0,00. 1645,84. 0,01. IFA. 3211,51. 0,00. 1750,17. 0,00. 1725,29. 0,00. 1645,72. 0,01. R. 3287,97. 0,01. 1750,76. 0,00. 1726,24. NT. Material. A. 3330,80. 0,05. ss. -. ss. B. 3330,87. 0,05. 1750,29. 0,00. 1725,56. 0,01. -. ss. -. 0,01. 1645,93. 0,01. DO. PO SG. RA. ss: sin señal en el espectrograma de ATR-FTIR.. 1647,02. -U. 0,00. Tabla 16. Promedios (n=3) de los números de onda (cm-1) y coeficiente de variación (C.V.%) de losartán potásico 50 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), estándar secundario (ES) e ingrediente farmacéuticamente activo (IFA),. N-H cm-1. IFA. ss. C-Cl. C.V.%. cm-1. C.V.%. cm-1. C.V.%. cm-1. C.V.%. -. 3182,09. 0,06. 1579,19. 0,03. 762,61. 0,00. -. 0,17. 1578,65. 0,13. 763,18. 0,02. 3194,82. R. 3523,92. 0,02. 3209,26. 0,08. 1578,83. 0,01. 763,25. 0,01. A. BL IO. ss. C=N. BI. ES. O-H. TE CA. Material. DE. obtenidos por ATR-FTIR. 3749,44. 0,00. 3266,74. 0,31. ss. -. 762,14. 0,01. B. 3523,79. 0,01. 3331,85. 0,02. 1579,52. 0,03. 763,10. 0,02. ss: Sin señal en el espectrograma de ATR-FTIR.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) BL. IO. TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. privada (B). BI. Figura 7. Espectrogramas de ATR-FTIR de enalapril maleato 10 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) IO. TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. Figura 8. Espectrogramas de ATR-FTIR de enalapril maleato 10 mg en tabletas del producto adquirido por el estado peruano (A) y estándar secundario (ES). 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. privada (B). IO. Figura 9. Espectrogramas de ATR-FTIR de losartán potásico 50 mg en tabletas de los producto referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. Figura 10. Espectrogramas de ATR-FTIR de losartán potásico 50 mg en tabletas del producto adquirido por el estado peruano (A) y estándar secundario (ES). 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 17. Promedios (n=3) de los puntos de fusión (°C) y coeficiente de variación (C.V.%) de enalapril maleato 10 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta privada (B), estándar secundario (ES) e ingrediente farmacéuticamente activo (IFA), obtenidos por DSC Material. Señal 1. Señal 2. Señal 3. Señal 4. C.V.%. °C. C.V.%. °C. C.V.%. °C. C.V.%. ES. ss. -. 151,94. 0,06. ss. -. 235,49. 1,36. IFA. ss. -. 151,90. 0,33. ss. -. ss. -. R. 125,35. 2,37. 158,52. 2,59. 204,04. 233,93. 1,28. A. ss. -. 156,09. 0,76. 198,35. 1,08. ss. -. B. 139,45. 0,15. 149,87. 0,65. 205,45. 1,31. ss. -. DO. -U. 0,93. PO SG. RA. ss: Sin señal en el termograma de DSC.. NT. °C. Tabla 18. Promedios (n=3) de los puntos de fusión (°C) y coeficiente de variación (C.V.%) de losartán potásico 50 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano. DE. (A) y de venta privada (B), estándar secundario (ES) e ingrediente farmacéuticamente activo (IFA),. IFA R A B. °C. Señal 2. Señal 3. Señal 4. C.V.%. °C. C.V.%. °C. C.V.%. °C. C.V.%. 238,02. 0,20. ss. -. ss. -. 269,88. 0,18. 218,35. 0,08. ss. -. ss. -. 270,07. 0,10. 165,29. 0,91. ss. -. 204,33. 2,04. ss. -. 156,42. 1,37. ss. -. 193,81. 3,16. ss. -. 167,00. 0,23. 168,53. 0,67. 196,16. 1,44. ss. -. BI. ES. Señal 1. BL IO. Material. TE CA. obtenidos por DSC. ss: No hubo señales en el termograma de DSC. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. privada (B). IO. Figura 11. Termogramas de DSC de enalapril maleato 10 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. Figura 12. Termogramas de DSC de enalapril maleato 10 mg en tabletas del producto adquirido por el estado peruano (A) y estándar secundario (ES). 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) TE. CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. privada (B). IO. Figura 13. Termogramas de DSC de losartán potásico 50 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (A) y de venta. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) CA. DE. PO SG. RA. DO. -U. NT. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. Figura 14. Termogramas de DSC de losartán potásico 50 mg en tabletas del producto adquirido por el estado peruano (A) y estándar secundario (ES). 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN Los parámetros evaluados para caracterizar fisicoquímicamente enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas adquiridas por el estado peruano y compararlos con un medicamento de referencia clínica y otro de venta privada fueron los perfiles de disolución, identificación de grupos funcionales de cada molécula por espectroscopia infrarroja y puntos de fusión por calorimetría. -U. NT. diferencial de barrido.. Los perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg tabletas a pH 1,2; de las tres formulaciones se. DO. muestran en la figura 1; donde se observa una mayor velocidad de disolución del producto. RA. referencia y de venta privada, respecto del adquirido por el estado peruano. A los 3 minutos, tanto el. PO SG. de venta privada (96%) como el de referencia (61,2%) presentaron porcentajes de disolución mayores al adquirido por el estado peruano, que a este tiempo presentó solo un 24,5%; teniendo. TE CA. tres productos a los 15 minutos.. DE. luego una disolución progresiva en cada unidad de tiempo 6, 9, 12; alcanzando una meseta para los. Del mismo modo en la figura 2 se presenta la misma tendencia de los perfiles de disolución de. BL IO. enalapril maleato 10 mg tabletas a pH 4,5, evidenciándose velocidades de disolución con el mismo. BI. comportamiento que a pH 1,2; es decir, una mayor velocidad de disolución para el de venta privada y de referencia respecto al adquirido por el estado peruano. Los porcentajes disueltos a los 3 minutos para el de venta privada y de referencia fueron de 86,3% y 54,9% respectivamente; y para las adquiridas por el estado peruano de 13,7%; aproximadamente un 10% menos que en medio pH 1,2.. Un comportamiento similar respecto a los medios pH 1,2 y pH 4,5 también fueron observados a pH 6,8; mostrado en la figura 3, donde los perfiles de disolución de enalapril maleato 10 mg tabletas de 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. los productos de venta privada y de referencia, fueron mayores al producto adquirido por el estado peruano. A los 3 minutos, se presentan porcentajes disueltos, para el producto de venta privada de 86,3%; para el de referencia de 54,9% y para el adquirido por el estado peruano 13,7%.. Se observó que la diferencia en la desintegración era la que manejaba el fenómeno a este tiempo, evento que es el primer paso para la liberación del ingrediente farmacéutico activo, situación que es. NT. manejada por el diseño de la formulación y el proceso de fabricación (Matiz Melo & Rodríguez. DO. -U. Cavallo, 2014; Pawar & Lalitha, 2014).. RA. Los perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg tabletas a pH 1,2; de las tres formulaciones se presentan en la figura 4; donde se evidencia una mayor velocidad de disolución de los productos de. PO SG. venta privada y referencia, respecto del adquirido por el estado peruano. A los 3 minutos se encontró disuelto un 1% de losartán potásico de las tabletas de venta privada y un 0,5% para el. DE. producto referencia; mientras que el adquirido por el estado peruano a este tiempo no presentó. TE CA. disolución. A los 30 minutos ningún producto alcanzó ni siquiera un 15% de losartán potásico. BL IO. disuelto, este comportamiento es reportado por otros investigadores (Sharmin Nipun et al., 2017).. En la figura 5 se presentan los perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg tabletas a pH 4,5;. BI. evidenciándose velocidades de disolución con comportamiento diferenciado a pH 1,2; es decir, una mayor velocidad de disolución para el producto de venta privada respecto al de referencia y al adquirido por el estado peruano. Los porcentajes disueltos a los 3 minutos para el de venta privada fue de 3,6%; sin embargo, sólo se encontró un 0,7% para el de referencia y el adquirido por el estado peruano. Además a los 25 minutos el producto referencia y el adquirido por el estado peruano no alcanzaron ni el 10% de disolución, a diferencia del de venta privada presenta aproximadamente un 70%.. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Un comportamiento diferenciado respecto a los medios pH 1,2 y pH 4,5 fueron observados a pH 6,8; presentado en la figura 6, donde los perfiles de disolución de losartán potásico 50 mg tabletas de los productos de venta privada y de referencia, fueron mayores al producto adquirido por el estado peruano, encontrándose porcentajes disueltos a los 3 minutos, para el producto de venta privada de 12,46%; para el de referencia de 8,2% y para el adquirido por el estado peruano 4,4%. A los 25 minutos se mantiene esta tendencia presentándose porcentaje mayores al 90 % para para el. NT. producto de venta privada y el de referencia, y un 80% para el producto adquirido por el estado. -U. peruano, este comportamiento es similar al encontrado en otras investigaciones (Gündoğan et al.,. DO. 2008). La liberación del fármaco de la matriz de formulación es variada, es decir, la desintegración y. RA. solubilización de las partículas del fármaco en cada medio es diferente (Ghayas et al., 2013).. PO SG. Por lo tanto decir que la velocidad de disolución está determinada por la desintegración, siempre y cuando el primer paso de la disolución sea limitante de la velocidad. Una evaluación minuciosa de la. DE. velocidad de disolución intrínseca, así como de los perfiles de liberación de gránulos. TE CA. precomprimidos, porosidad, fuerza de compresión, entre otros, pueden mostrar que la etapa de desintegración afecta la disolución acumulativa del fármaco. Teniendo en cuenta el segundo paso. BL IO. de la disolución-solubilización, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, así como su grado de ionización (sal, ácido libre/base libre) y forma amorfa o polimorfa, desempeñan un rol importante. Si. BI. el último paso es la limitación de la velocidad, entonces la velocidad de disolución está controlada por la disolución intrínseca (Food and Drug Administration [FDA], 2017).. Varios factores puede afectar significativamente la velocidad de disolución in vitro que se observaron en los perfiles de disolución de las figuras 1, 2, 3, 4, 5 y 6; como factores asociados a: las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la formulación del medicamento, la forma de. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. dosificación del fármaco, los parámetros de prueba de disolución y los aparatos de disolución (World Health Organization [WHO], 2017).. Entre los factores que afectan la solubilidad se consideran al polimorfismo, estado amorfo o cristalino, base libre o sal y la densidad de las partículas. Estas propiedades afectan de manera indirecta el área de superficie efectiva al cambiar la velocidad de corte del solvente que entra en. NT. contacto con el sólido. Los factores que alteran el área de superficie disponible para la disolución. -U. incluyen el tamaño de las partículas y las variables de producción. Los factores relacionados con la. DO. composición y el método de fabricación incluyen la cantidad y tipo de excipientes, el tamaño de los. RA. gránulos y su distribución, la cantidad y tipo de desintegrante o tensoactivo y compresión. Los factores ambientales involucran la humedad durante la producción, las condiciones de. PO SG. almacenamiento y la caducidad de los productos (Gennaro, 2003).. DE. Los factores en la formulación del producto afectan directamente la velocidad de disolución del IFA.. TE CA. La velocidad de disolución de un IFA puede modificarse drásticamente al mezclarse con varios excipientes que incluyen diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, etc. El lubricante afecta la. BL IO. velocidad de disolución de los fármacos dependiendo de las características de los gránulos y de sus propiedades intrínsecas. Si los gránulos son hidrófilos y se desintegran rápidamente, un lubricante. BI. tensoactivo soluble en agua tendrá un efecto intrascendente en la disolución, en cambio si los gránulos son hidrófobos, un tensoactivo de esa naturaleza, facilitara su disolución. Algunos de los lubricantes hidrófobos, como los estearatos y el talco, pueden reducir la velocidad de disolución, mientras que el laurilsulfato de sodio aumenta la disolución debido a su carácter hidrofílico. La granulación húmeda mejora las velocidades de disolución de los fármacos poco solubles. Muchos de estos factores, además del medio de disolución y el pH, pueden haber influido en la velocidad de. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. disolución de los medicamentos de referencia, adquiridos por el estado peruano y de venta privada (Gennaro, 2003; Zhao et al., 2004).. Los métodos dependientes del modelo se fundamentan en diferentes diseños matemáticos, que describen el perfil de disolución. Existen, múltiples modelos matemáticos para definir la mejor ecuación de velocidad, entre los que se encuentran orden cero, orden uno, raíz cuadrada o Higuchi. NT. y raíz cúbica, y los que no presentan un fondo fisicoquímico (función de Weibull). Estos modelos,. -U. también permiten cuantificar las velocidades de disolución mediante sus constantes de velocidad de. RA. DO. disolución características (Costa & Sousa Lobo, 2001; Zhao et al., 2004).. El criterio de información de Akaike (AIC) es una medida para evaluar el mejor ajuste fundamentado. PO SG. en la máxima probabilidad. Es utilizado como criterio de selección del modelo que mejor se ajusta a un determinado grupo de datos. Cuando se comparan diferentes modelos para un grupo de datos,. DE. se considera que el modelo con el valor numérico más pequeño de AIC proporciona el mejor ajuste. TE CA. para ese grupo de datos (Costa & Sousa Lobo, 2001; Demirtürk & Öner, 2005).. BL IO. En la Tablas 1, 2 y 3, se determinaron las mejores cinéticas de disolución de las tabletas de enalapril maleato 10 mg, según el Criterio de Información de Akaike a pH 1,2; 4,5 y 6,8, siendo el. BI. mejor modelo raíz cúbica, que estadísticamente explica mejor el proceso de disolución. Al usar este modelo, se tiene en cuenta que la velocidad de liberación es limitada por la velocidad de disolución, y no por la difusión del fármaco a través de la matriz polimérica. Se puede decir que la ecuación de Raíz cúbica se aplica a las formas farmacéuticas sólidas como las tabletas, teniendo en cuenta que la disolución sucede en planos paralelos a la superficie de la IFA, si las dimensiones de la tableta disminuyen proporcionalmente, pero con el mantenimiento de las características geométricas (Costa & Sousa Lobo, 2001; Bruschi, 2015).. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Del mismo modo, en la Tablas 4, 5 y 6, se determinaron las mejores cinéticas de disolución de las tabletas de losartán potásico 50 mg, según el Criterio de Información de Akaike a pH 1,2; 4,5 y 6,8, siendo el mejor modelo Orden uno, que estadísticamente explica mejor a disolución de las formas farmacéuticas que contienen fármacos hidrosolubles en matrices porosas, éstas liberan al fármaco en forma proporcional a la cantidad de fármaco remanente en su interior, disminuyendo la cantidad. NT. de fármaco liberado por unidad del tiempo (Costa & Sousa Lobo, 2001; Bruschi, 2015).. -U. Con los datos de disolución de enalapril maleato 10 mg y losartán potásico 50 mg en tabletas de. DO. medicamento referencia, adquiridas por el estado peruano y de venta privada, se analizó la. RA. información de la liberación in vitro en los tres medios de disolución para calcular las constantes de. PO SG. velocidad de disolución (Kd).. La tabla 7, mostró las constantes de velocidad de disolución (Kd), determinadas según el modelo de. DE. Raíz cúbica a pH 1,2; 4,5 y 6,8 para enalapril maleato 10 mg en tabletas del medicamento. TE CA. referencia (Kd=0,0796 mg1/3/min, 0,1959 mg1/3/min y 0,0478 mg1/3/min), adquiridas por el estado peruano (Kd=0,0801 mg1/3/min, 0,1089 mg1/3/min y 0,1070 mg1/3/min) y de venta privada (Kd=0,1442. BL IO. mg1/3/min, 0,0629 mg1/3/min y 0,1543 mg1/3/min), evidenciando una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05) en los tres medios. Las comparaciones múltiples de diferencia mínima. BI. significativa, demostraron que a pH 1,2 la Kd del medicamento adquirido por el estado peruano no presenta diferencia significativa con el medicamento referencia, pero el de venta privada es significativamente diferente a las dos anteriores; para el caso del pH 4,5 la Kd del medicamento adquirido por el estado peruano presentó marcada diferencia significativa con el medicamento de referencia, pero no presentó diferencia significativa con el medicamento de venta privada. Finalmente para el caso del pH 6,8 la Kd del medicamento adquirido por el estado peruano presentó. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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