Importance of the Spanish Expert Guidelines for the prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting

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Importance of the Spanish Expert Guidelines for the prevention and

treatment of postoperative nausea and vomiting

Although multiple advancements in the prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting (PONV) have been made – including the development of novel sero-tonin (5HT3) receptor antagonists in the early 1990’s, and neurokinin (NK1) receptor antagonists in the last decade – PONV remains one of the most prevalent postoperative complications after general anesthesia with an incidence estimated to be between 25% and 30%1. Because of the very

real and frequent occurrence of PONV, the large number of drugs available for the prevention and treatment, and the enormous body of research available, it can be difficult for a practicing clinician to keep abreast of all available evi-dence.

Guidelines for the prevention and treatment of PONV should aid the clinician – however most are written in English. Fortunately, an expert group from the Spanish Society of Anesthesiology was willing to make the laudable effort to develop the first Spanish language guidelines which the reader can find in this issue of Revista Española de Anestesiología y Reanimación. These Spanish language guidelines are accessible to all Spanish anesthesia providers and are particularly relevant in considering specific clinical circumstances in Spain. The document presented here is both well researched and comprehensive – it includes con-cise yet detailed descriptions of both the causes and risk fac-tors of PONV and the various available drugs for its pre-vention and treatment.

Of interest to the reader will be the main ‘take-away’ recommendations put forth by the committee in the abstract. The first few recommendations address prophylactic stra-tegy, i.e. patient assessment and subsequent measures. We agree that it is important to assess all surgical patients and assign each a risk score in order to determine patients at the highest risk for developing PONV. Yet, while it is an honor that our simplified Apfel risk score is recommended for assessment2, none of the available risk scores should be

applied dogmatically. First of all, no clinical risk score is perfect, but more importantly, a more liberal or conservati-ve approach may be justified in specific situations. For example, in patients undergoing certain procedures inclu-ding intracranial surgery and thoraco-abdominal surgery, the type of surgery must be taken into account as postoperative vomiting can pose an increased risk in these patient popula-tions. Likewise, if a patient at low risk requests the use of prophylactic antiemetics, this preference should be respec-ted.

Today, an increasing number of ambulatory surgeries are performed, and there is some uncertainty whether current risk scores that were developed for in-patients are actually applicable to out-patients. Thus, the authors point out quite correctly that we also need a tool for risk assessment of post-discharge nausea and vomiting (PDNV). This is parti-cularly true for the late postoperative period, i.e. 24-72 hours after surgery. While the search for a long acting antie-metic continues, one promising drug mentioned in the

gui-delines is palonosetron, the newest addition to the 5HT3 serotonin receptor antagonist class of antiemetics with a half life of over a 40 hours3. Additionally, an interesting study of

palonosetron’s molecular interactions with the 5HT3 recep-tor demonstrated its unique binding properties – it is an allosteric antagonist that binds cooperatively to the receptor and triggers long lasting functional effects on the receptor4.

This unique mechanism is quite intellectually intriguing and further understanding such actions might aid the develop-ment of other long-acting antiemetics. Perhaps this will become the preferred drug for the prevention of PDNV.

In addition to palonosetron, the other recent advancement in pharmacological management of PONV is the ongoing development of a new class of drugs called neurokinin1 receptor antagonists (NK1-RA) such as aprepitant. While only mentioned briefly in the consensus guidelines, NK1 -RAs have unique characteristics, in particular regarding their efficacy against postoperative vomiting. Interestingly, the idea of an antiemetic being more efficacious against nausea than against vomiting or vice versa is not new and ondansetron has previously been thought to be more effica-cious against vomiting while droperidol has previously been thought to be more efficacious against nausea5,6. However,

new data from IMPACT and re-analyses of data from the previous meta-analysis revealed that both ondansetron and droperidol were equally efficacious against both nausea and vomiting7,8. In addition, it’s worth noting that almost all

antiemetics reduce both the incidence of nausea and the incidence of vomiting by about 25 to 30%9,10. However, the

novel NK1-RAs are different and while they are similarly efficacious against nausea, they have been shown to be three times more efficacious against vomiting than other antiemetics (Figure 1)11.

Currently aprepitant is the only approved NK1-RA indi-cated for management of PONV. With a half life of 9-13 hours aprepitant is also longer acting compared to most con-ventional antiemetics16. However, 40 mg aprepitant is only

administered via oral capsule - its IV equivalent fosaprepi-tant is only approved for chemotherapy induced nausea and vomiting. Also, aprepitant interacts with the CYP4503A4, thus caution is required for patients receiving coumadin or are on oral contraceptives. Newer NK1-RAs that are under investigation, including rolapitant and casopitant, do not interact with the CYP metabolism and have even longer half lifes15,17.

With regards to prevention of opioid induced nausea and vomiting the experts of these consensus guidelines recom-mend droperidol admixture as a highly effective drug. The-se guidelines, in a manner similar to that uThe-sed in many other consensus guidelines, report effectiveness as a number nee-ded to treat (NNT). However, because the NNT is an inver-se measure of the absolute risk reduction, which itinver-self is more a function of baseline risk in the individual study, the-se numbers cannot and should not be uthe-sed to get an idea about the efficacy of a drug and instead the relative risk or


relative risk reduction of positive events should be used as those allow direct comparisons between different drugs (a detailed description can be found for the interested reader in our PONV chapter in Miller’s Anesthesia)18.

Measurement details aside, droperidol’s efficacy has been supported by a large meta-analysis and also by subse-quent studies6,19,20. Interestingly, that meta-analysis

conclu-ded that droperidol is the only effective measure for OINV, despite the fact that other drugs were also indicated to be efficacious. Since then, a subsequent study from Dr. Chung’s group in Canada clearly demonstrated that ondan-setron is an effective rescue drug for OINV21. When

discus-sing droperidol, it is important to address the concerns over serious safety issues associated with droperidol-associated QTc interval prolongation. Severe cardiac arrhythmia were reported to be associated with droperidol which led the Uni-ted States Food and Drug Administration (FDA) to issue a black box warning for the drug22. While the association

bet-ween droperidol prescribed as an antiemetic and cardiac arrhythmia has been questioned, dose response studies demonstrated a relationship between QTc interval prolonga-tion induced by higher doses of droperidol (used in psy-chiatry) and severe cardiac arrhythmia (e.g. torsades de pointes)23. Supporters of continued use of droperidol argue

that it is a pharmacoeconomically sensible, efficient and almost side-effect free drug, probably because it used to be relatively inexpensive and the cardiac events appear to rarely occur24. Currently, however, droperidol is no less

expensive than other widely available antiemetics that have been demonstrated to be equally effective for the prevention of opioid induced nausea and vomiting such as ondanse-tron21.

After droperidol’s safety was called into question, it was used less frequently in clinical practice and as a con-sequence the use of haloperidol increased. Around this time haloperidol-associated perioperative arrhythmias were reported to the Italian health authority which

trigge-red the US FDA to issue an alert25. Given that these two

dopamine antagonists – droperidol and haloperidol – were associated with cardiac arrhythmias, it seemed reasonable to reconsider older antiemetics such as metoclopramide and promethazine. Because a meta-analysis conducted over a decade ago found metoclopramide 10 mg to have limited efficacy, it was used infrequently.26 However a

often overlooked randomized controlled trial from 2006 demonstrated in more than 3,000 patients that the mini-mum effective dose of metoclopramide for PONV pre-vention to be 25 mg iv27. This suggests that the

conclu-sions drawn from the previous meta-analysis are a reflection of under-dosing and not metoclopramide’s inef-fectiveness. In fact, when looking at the relative risk reduction (and not the NNT as referred to in the guideli-nes) it is clear that 25 mg metoclopramide is comparably effective to other popular antiemetics. Another reason why that impressive RCT is probably overlooked is the concern about extrapyramidal symptoms – which most likely stems from when 6 x 200 mg metoclopramide were given for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting – even though the incidence of those symp-toms was well below 1%. Irrespective of the frequent underdosing of metoclopramide, when we recently review the literature we found that metoclopramide also can lead to severe cardiac arrhythmias28. Thus, all three

anti-dopa-minergic antiemetics have been associated with cardiac arrhythmias and a clinician may be inclined to just use a completely different class of drugs. In fairness, though, other antiemetics have also been associated with side effects. For example, the injection of promethazine, has been associated with severe venous irritation and endura-tion and when accidental extravasal injecendura-tion has led to serious tissue necroses requiring surgeries from skin graf-ting to limb amputations29. Therefore, like any drug,

antiemetics should only be given if we feel that the bene-fits outweigh the risk.

Taking all this into consideration, we have previously recommended dexamethasone 4 mg as first-line treatment for PONV as we have been able to show it is equally effective as droperidol 1.25 mg or ondansetron 4 mg with no increased rate of side effects9. Our findings support

previous dose response studies in which 5 mg, but not 2.5 mg is the minimally effective dose for dexamethasone30-32.

Despite this evidence, many guidelines recommend up to 10mg dexamethasone33. This may be due to the

propaga-tion of conclusions from meta-analyses that were based on studies in which only 8 or 10 mg dexamethasone was tested34,35. Thus, 8-10 mg doses continue to be used and

recommended, despite solid evidence suggesting that that is twice the minimally effective dose for the prevention of PONV.

As a bottom line one can generalize that it is wise to a) assess the patients risk with an objective and validated score and b) use the patient’s risk as one important consi-deration of many to titrate prophylactic antiemetics accor-ding to the patient’s needs. As a whole, these Spanish lan-guage consensus guidelines for prevention and treatment of PONV are sure to play an important role in educating and guiding anesthesia providers. They serve an important purpose in their accessibility to Spanish speaking

anesthe-Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 8, 2010

Fig. 1. Effect of neurokinin-1 antagonists on vomiting. Data have been nor-malized based on a 40% incidence of vomiting (high-risk patients) and relative risk reductions derived from Diemunsch et al.,12 Apfel et al.,9 Gesztesi et al.,13 Diemunsch et al.,14 and Singla et al.15(pooled analysis of aprepitant data). All comparisons were statistically significant with P<0.05 or less. *Both groups received ondansetron 4 mg. NK1: neuroki-nin-1. Ondan: ondansetron. Aprep: aprepitant. Casop: casopitant.


sia providers, specifically those practicing in Spain. Anot-her important role the guidelines play is one of an infor-mation aggregator – clinicians can use this document to compare the wide variety of antiemetics available and use their clinical judgment to make the best decision for their individual patients. Thus, I would say, please, Dear Rea-der, have a look at these excellent guidelines that your experts have put together to help you in your important daily clinical work.

L. Jalota, C. C. Apfel

Department of Anesthesia and Perioperative Care. University of California at San Francisco. UCSF Cancer Center at Mount Zion. San Francisco. USA.


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Aunque se han hecho múltiples avances en la prevención y tratamiento, incluyendo el desarrollo de los antagonistas de los receptores de la serotonina (5HT3) a principios de los noventa del siglo pasado, y los antagonistas del receptor de la neurokinina (NK1) en la última década, las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) continúan siendo una de las complicaciones más prevalentes en el postoperatorio de la anestesia general, con una incidencia estimada entre el 25 y el 30%1. Debido a lo anterior, al gran número de fármacos

disponibles para la prevención y tratamiento y al volumen de investigación disponible, puede ser difícil para un clíni-co mantenerse al día de toda la evidencia disponible.

Las guías para la prevención y el tratamiento de NVPO deben ayudar al clínico, sin embargo muchas están escritas en inglés. Afortunadamente, un grupo de expertos de la Sociedad Española de Anestesiología y Reanimación (SEDAR) ha llevado a cabo el loable esfuerzo de desarrollar la primera Guía en español (realizada por expertos) que el lector puede encontrar en este número de la Revista Españo-la de Anestesiología y Reanimación. Estas guías en español están así accesibles para todos los anestesiólogos y son cialmente importantes al considerar las circunstancias espe-cíficas en España. El documento aquí presentado se basa en una adecuada investigación y es concreto, incluye descrip-ciones concisas y detalladas tanto de las causas como de los factores de riesgo de las NVPO, así como de los diferentes fármacos disponibles para su prevención y tratamiento.

Serán de interés para el lector las principales recomenda-ciones propuestas por el comité en el resumen. Las prime-ras se refieren a la estrategia preventiva, es decir, valoración del paciente y medidas subsiguientes. Estamos de acuerdo en la importancia de la valoración de todos los pacientes quirúrgicos y la asignación a cada uno de una puntuación para detectar los pacientes con el mayor riesgo de NVPO. Sin embargo, aunque es un honor que nuestra “escala de riesgo de Apfel simplificada” sea recomendada para la valo-ración2, probablemente ninguna de las escalas de riesgo

dis-ponibles debería ser aplicada de forma dogmática. En pri-mer lugar, ninguna escala de riesgo clínico es perfecta, sino que, más importante, un enfoque liberal o conservador pue-de estar justificado en situaciones específicas. Por ejemplo, en pacientes para ciertos procedimientos incluyendo cirugía intracraneal y cirugía tóraco-abdominal, el tipo de cirugía debe ser considerado puesto que los vómitos postoperato-rios suponen un incremento del riesgo en esa población de pacientes. De la misma manera, si un paciente de bajo ries-go solicita el uso de profilaxis antiemética, esta preferencia debería ser respetada.

Actualmente se realizan un número creciente de interven-ciones quirúrgicas de forma ambulatoria, y hay alguna incer-tidumbre sobre si las escalas de riesgo habituales, que fueron desarrolladas para los pacientes ingresados, son realmente aplicables a los pacientes sin ingreso. Así, los expertos de estas guías de consenso españolas indican correctamente que

también necesitamos una herramienta para la valoración del riesgo de NVPO después del alta. Esto es particularmente cierto para el periodo postoperatorio tardío, es decir 24-72 horas después de la cirugía. Mientras que la búsqueda de un antiemético de larga duración de acción continúa, una fár-maco prometedor, mencionado en las guías, es palonosetrón, el nuevo antiemético de la clase de los antagonistas de los receptores 5HT3con una vida media de más de 40 horas3. Además, un interesante estudio sobre las interacciones mole-culares de palonosetrón con dicho receptor ha demostrado sus propiedades únicas de unión. Éste sería un antagonista alostérico que se une cooperativamente al receptor y desen-cadena efectos funcionales de larga duración en dicho recep-tor4. Este mecanismo específico es bastante interesante

des-de el punto des-de vista teórico científico y su elucidación podrá ayudar al desarrollo de otros antieméticos de larga duración de acción. Tal vez éste se convertirá en el fármaco preferido para la prevención de NVPO tras el alta.

Además de palonosetrón, el otro avance reciente en el tratamiento farmacológico de las NVPO es la introducción de una nueva clase de fármacos denominados antagonistas de los receptores de la NK1, entre los que se encuentra apre-pitant. Aunque sólo son mencionados brevemente en la guía, los antagonistas del receptor NK1tienen una peculiari-dad única en relación con su eficacia contra los vómitos postoperatorios. De manera interesante, la idea de un antie-mético más eficaz contra las náuseas que contra los vómitos o viceversa no es nueva, así ondansetrón sería más eficaz contra los vómitos mientras que droperidol lo sería contra las náuseas5,6. Sin embargo, datos recientes de IMPACT y un

reanálisis de datos de metaanálisis previos han revelado que ambos son igual de eficaces sobre náuseas y vómitos7,8.

Ade-más, vale la pena resaltar que casi todos los antieméticos reducen la incidencia de ambos alrededor del 25 a 30%9,10.

No obstante, los nuevos antagonistas del receptor NK1son diferentes. Mientras son igual de eficaces contra las náuse-as, han mostrado tres veces mayor eficacia frente a los vómitos que otros antieméticos (Figura 1)11.

Actualmente aprepitant es el único antagonista del recep-tor NK1aprobado con la indicación para tratamiento de NVPO. Con una vida media de 9-13 horas aprepitant es también de larga duración comparado a los antieméticos convencionales16. Sin embargo, aprepitant 40 mg sólo está

disponible para la vía oral. Su equivalente IV fosaprepitant sólo ha sido aprobado para la náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Por otra parte, aprepitant interactúa con CYP4503A4, por lo que se precisa ser cautos en pacientes que toman dicumarínicos o anticonceptivos orales. Los nue-vos antagonistas del receptor NK1en fase de investigación, incluyendo rolapitant y casopitant, no interactúan con el metabolismo en que participa el CYP y tienen vidas medias aún más prolongadas15,17.

En relación con las náuseas y vómitos inducidas por opiá-ceos (NVIO) los expertos que participaron en estas guías de consenso, recomiendan droperidol como un fármaco alta-mente efectivo. Esta guías, de forma similar a como suelen

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 57, Núm. 8, 2010

Importancia de la Guías Española de prevención y tratamiento

de las náuseas y vómitos postoperatorios*


hacerlo muchas otras, resaltan la efectividad como el “núme-ro necesario que debe ser tratado” (number needed to treat,

NNT). Pero, ya que el NNT es una medida inversa a la

reducción del riesgo absoluto, el cual a su vez es más fun-ción del riesgo basal en cada estudio individual, estos núme-ros no pueden ni deben ser empleados para dar una idea sobre la eficacia de un fármaco; por el contrario el riesgo relativo o la disminución del riesgo relativo de eventos posi-tivos deben ser usados para realizar comparaciones directas entre fármacos diferentes (el lector interesado puede hallar una descripción detallada en nuestro capítulo sobre NVPO en Anestesia de Miller)18.

Aparte de detalles de mediciones, la eficacia de droperi-dol se apoya en un extenso metaanálisis y en estudios pos-teriores6,19,20. De forma llamativa, el metaanálisis concluyó

que droperidol es la única medida efectiva para las NVIO, a pesar de que otros fármacos también eran efectivos. Des-pués, un estudio del grupo del Dr. Chung en Canadá demos-tró claramente que ondansedemos-trón es efectivo como rescate para las NVIO21.

Cuando entra en discusión droperidol, es importante introducir la preocupación sobre cuestiones de seguridad con relación a la prolongación del intervalo QTc que se rela-ciona con droperidol. Se comunicó una arritmia grave en asociación con droperidol, lo cual llevó a la Food and Drug

Administration (FDA) de los EEUU a promulgar un aviso

encuadrado (black box) en el prospecto o ficha técnica para este fármaco22. La asociación entre droperidol como

antie-mético y las arritmias cardiacas han sido cuestionadas, pero estudios dosis-respuesta sí demostraron una relación de la prolongación del intervalo QTc con dosis elevadas de dro-peridol (usadas en psiquiatría) y arritmias cardiacas graves (del tipo torsades de pointes)23. Los que apoyan que prosiga

el uso de droperidol argumentan que éste es ventajoso de el punto de vista farmacoeconómico, efectivo y casi des-provisto de efectos adversos, ya que es relativamente bara-to y los evenbara-tos cardiacos aparecen escasamente24.

Actualmente, sin embargo, droperidol no es menos caro que otros antieméticos disponibles que se han demostrado igual-mente efectivos para la prevención de las NVIO, como ondansetrón21.

Después de que se cuestionase la seguridad de droperidol, se empleó con menos frecuencia en la práctica, y como con-secuencia el empleo de haloperidol aumentó. En este periodo, se comunicaron arritmias perioperatorias relacionadas con haloperidol a las autoridades sanitarias italianas que llevaron a la FDA a publicar una alerta25. Dado que estos dos

antagonis-tas de la dopamina (droperidol y haloperidol) están asociados a arritmias cardiacas, parecía razonable reconsiderar antiguos antieméticos como metoclopramida y prometacina. Debido a que un metaanálisis llevado a cabo más de una década antes halló que 10 mg de metoclopramida tenían una eficacia limi-tada, ésta se empleó después con escasa frecuencia26. Por el

contrario, un ensayo clínico aleatorizado frecuentemente pasa-do por alto, de 2006, había demontrapasa-do en más de 3.000 pacientes que la dosis efectiva mínima de metoclopramida para la prevención de las NVPO era de 25 mg iv27. Esto

suge-ría que las conclusiones del metaanálisis eran reflejo de infra-dosificación y no de la inefectividad de metoclopramida. De hecho, cuando miramos la reducción del riesgo relativo (y no el NNT como se refiere en las guías) está claro que 25 mg de metoclopramida son comparables en efectividad a otros antie-méticos de uso frecuente. Otra razón por la que este impresio-nante ensayo no es considerado es la preocupación por los sín-tomas extrapiramidales –los cuales provienen más posiblemente de cuando se administran dosis de 6 x 200 mg de metoclopramida para la prevención de las náuseas y vómi-tos inducidos por la quimioterapia, e incluso entonces la inci-dencia de estos síntomas es inferior al 1%. Sin tener en cuen-ta la frecuente infradosificación de metoclopramida, cuando recientemente revisamos la bibliografía hallamos que meto-clopramida también puede producir arritmias cardiacas gra-ves28. Por tanto los tres antieméticos antidopaminérgicos se

han asociado a arritmias cardiacas y el clínico puede inclinar-se simplemente a usar un grupo de fármacos completamente diferentes. No obstante, para ser justos, otros antieméticos también han sido relacionados con efectos adversos. Por ejem-plo, la inyección de prometacina, se relacionó con irritación venosa grave e induración y la extravasación accidental a necrosis tisular importante que requirió cirugía con injertos cutáneos y amputación de miembro29. Así pues, como

cual-quier otro fármaco, los antieméticos sólo deben administrarse si creemos que los beneficios sobrepasan a los riesgos.

Teniendo todo esto en cuenta, previamente hemos reco-mendado 4 mg de dexametasona como tratamiento de pri-mera línea para las NVPO porque hemos mostrado que es igual de efectiva que 1,25 mg de droperidol o que 4 mg de ondansetrón sin incrementar la frecuencia de los efectos adversos9. Nuestros hallazgos apoyan estudios previos de

dosis-respuesta en los que 5 mg (y no 2,5 mg) eran la dosis mínima efectiva de dexametasona30-32. A pesar de dicha

evi-dencia, numerosas guías recomiendan hasta 10 mg de dexa-metasona33. Esto se debe a la propagación de conclusiones de

metaanálisis que estaban basados en estudios en los cuales se evaluó solo 8 ó 10 mg de dexametasona34,35. Por ello siguen

siendo empleadas y recomendadas dosis de 8-10 mg, a pesar de que evidencias sólidas sugieren que son el doble de la dosis efectiva mínima para la prevención de las NVPO.

Fig. 1. Efecto de los antagonistas NK-1 sobre los vómitos. Los datos se han normalizado basados en una incidencia del 40% de vómitos (pacientes de alto riesgo) y disminución del riesgo relativo derivados de los estudios de Diemunsch et al.,12Apfel et al.,9Gesztesi et al.,13Diemunsch et al.,14y Sin-gla et al.15(análisis combinado de los datos sobre aprepitant). Todas las comparaciones fueron estadísticamente significativas con valores de P<0,05 o inferiores. *Ambos grupos recibieron ondansetrón 4 mg. NK1: neurokinina-1. Ondan: ondansetrón. Aprep: aprepitant. Casop: casopitant.


Por último, se puede generalizar que es juicioso a) evaluar el riesgo de los pacientes con una escala objetiva y validada y b) usar el riesgo asignado al paciente como una considera-ción importante, entre muchas, para elegir la profilaxis antie-mética de acuerdo a las necesidades del paciente. En con-junto, estas guías de consenso en español para la prevención y tratamiento de las NVPO con seguridad jugarán un papel importante en la educación y guía de los anestesiólogos. Sir-ven para un propósito importante en su accesibilidad por los especialistas hispanohablantes, en especial los que trabajan en España. Otro papel importante que juegan estas guías es el de compendio de información; los clínicos pueden

emple-ar el documento pemple-ara compemple-aremple-ar la diversidad de antieméticos disponibles y usar su juicio clínico para tomar la mejor deci-sión de cara a su paciente concreto. Por tanto, debemos decir, por favor estimado lector, ¡eche un vistazo a estas excelentes guías que sus expertos han confeccionado para ayudarle en su importante trabajo en el día a día!

L. Jalota, C. C. Apfel

Department of Anesthesia and Perioperative Care. University of California at San Francisco. UCSF Cancer Center at Mount Zion. San Francisco. USA.





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