¿Cuál es la dosis óptima de clopidogrel en pacientes pediátricos?

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ORIGINAL

¿Cuál

es

la

dosis

óptima

de

clopidogrel

en

pacientes

pediátricos?

Cristina

Mondelo

García

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,

Cristina

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María

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Martín

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a

aDepartamentodeFarmacia,InstitutodeInvestigaciónBiomédicadeACoru˜na(INIBIC),ComplexoHospitalarioUniversitariodeA

Coru˜na(CHUAC),Sergas.UniversidadedaCoru˜na(UDC),ACoru˜na,Espa˜na

bDepartamentodeCardiologíaPediátrica,InstitutodeInvestigaciónBiomédicadeACoru˜na(INIBIC),ComplexoHospitalario

UniversitariodeACoru˜na(CHUAC),Sergas,UniversidadedaCoru˜na(UDC),ACoru˜na,Espa˜na

Recibidoel12dediciembrede2017;aceptadoel7demayode2018 DisponibleenInternetel24dejuliode2018

PALABRASCLAVE Pediatría;

Clopidogrel; Agentes antiagregantes; Procedimientosde cirugíacardíaca

Resumen

Introducción: Elobjetivodeesteestudiofuerecopilardatosretrospectivossobrelaprescripción declopidogrelydescribirlascondicionesdeusoenlapoblaciónpediátricadeunhospitalde referenciadenivelterciarioyevaluarlasconbaseenlaevidenciadisponible.

Pacientesymétodos:Estudioobservacional,descriptivoyretrospectivorealizadoentremarzo de 2010ymarzode 2017.Los criteriosde inclusiónfueron:100%delospacientesmenores de 18a˜nosquefueron dadosdealta denuestrohospitalcon clopidogrelcomo tratamiento domiciliario enel período deestudio. Se recogieronlos siguientesdatos: datos demográfi-cos,diagnóstico,indicacióndeclopidogrel,fechadeinicioydefinalizacióndeltratamiento, presenciaoausenciadetratamientoconcomitanteconácidoacetilsalicílicouotros antiagre-gantesplaquetariosoanticoagulantes,tratamientoconcomitanteconinhibidoresdelabomba deprotones,efectividadyefectosadversos.

Resultados: Untotalde11pacientesseincluyeronenelestudio(45%hombres).Laedad pro-medio fuede3,1 a˜nos(rango: 1mes-8a˜nos). Ladosisrecomendada declopidogrel fuede 0,2mg/kg/día entodos losindividuos,recibiendo tratamientoconcomitante conácido ace-tilsalicílico 10/11 pacientes para optimizar la terapia antiplaquetaria. Ningún ni˜no recibió tratamientoconcomitanteconanticoagulantesysolounodeellosrecibiótratamientocon inhi-bidoresdelabomba deprotones.Noseobservarontrastornos hemorrágicosuotrosefectos adversosasociadosconclopidogrel.

Conclusión: Segúnnuestraexperiencia,ladosisdeclopidogrelde0,2mg/kg/díademostróser unaestrategiasegurayefectiva,independientementedelaedaddelpaciente.Labuena tole-ranciaobservadapodríaestarasociadaconelajustedeladosisóptimaparalograrlaagregación plaquetariasinaumentarelriesgodeefectosadversos.

© 2017 Asociaci´onEspa˜nola de Pediatr´ıa.Publicado porElsevier Espa˜na, S.L.U. Este esun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:cristina.mondelo.garcia@sergas.es(C.MondeloGarcía).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.05.020

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KEYWORDS Paediatrics; Clopidogrel; Antiplatelet; Cardiacsurgical procedures

Whatistheoptimaldoseofclopidogrelinpediatricpatients?

Abstract

Introduction:Theaimofthisstudywas tocollectretrospectivedataontheprescriptionof clopidogrel,describetheconditionsofitsuseinthepaediatricpopulationofatertiaryreferral hospital,andevaluateitsusebasedonthecurrentscientificevidence.

Patientsandmethods: Weconductedaretrospective,observationalanddescriptivestudy bet-ween March2010andMarch2017. We includedallpatients under theageof18 who were dischargedfromourhospitalforhometreatmentwithclopidogrelwithinthestudyperiod.We collecteddataonthefollowing:demographicdata,diagnosis,indicationforclopidogrel,start andenddateoftreatment,presenceorabsenceofconcomitanttreatmentwithacetylsalicylic acidorotherantiplateletoranticoagulantdrugs,concomitanttreatmentwith protonpump inhibitors,effectiveness,andadverseeffects.

Results:Thestudy includedatotalof11patients (45%male). Themeanage was3.1years (range,1month-8years).Theprescribeddoseofclopidogrelwas0.2mg/kg/dayinallpatients, and10/11patientsreceivedconcomitanttreatmentwithacetylsalicylicacidwiththepurpose ofoptimisingantiplatelettherapy.Noneofthechildrenreceivedconcomitanttreatmentwith anticoagulants,andonlyoneofthem receivedtreatmentwithaprotonpumpinhibitor.We didnotfindevidenceofhaemorrhagiccomplicationsorotheradverseeffectsassociatedwith clopidogrel.

Conclusion:Basedonourexperience,aclopidogreldoseof0.2mg/kg/dayisasafeandeffective treatment,regardlessofthepatient’sage.Thegoodtoleranceobservedinourstudycouldbe relatedtotheadjustmentoftheoptimaldosewiththeaimofachievingplateletaggregation withoutincreasingtheriskofadverseeffects.

©2017Asociaci´onEspa˜noladePediatr´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).

Introducción

Clopidogrelesunprofármacoderivadodelatienopiridina. Esmetabolizado por CYP450, lo que da lugar al metabo-litoactivoqueseunedemaneraselectivaeirreversibleal receptorP2Y12,impidiendosuuniónconeldifosfatode ade-nosina(ADP)ylaactivacióndelcomplejoGPIIb-IIIamediada porelADP,inhibiendoasílaagregaciónplaquetaria1.

Aladministrarseporlavíaoraly,segúnsufichatécnica, norequerirlamonitorizacióndesusnivelesensangreosu actividad antiplaquetaria,clopidogrel esuna opción tera-péutica atractiva en pacientes pediátricos con riesgo de acontecimientostrombóticos2.

ElensayoclínicoPICOLO(2008)mostróqueenni˜nosde0 a24mesesdeedad,dosisdeclopidogrelde0,2mg/kg/día conseguíanuna inhibiciónadecuada delafunción plaque-taria comparable a la obtenida en adultos con dosis de 75mg/día3.

Hastalafechasehanpublicadopocosdatossobreeluso declopidogrelenni˜nosmayoresde2a˜nos, yla literatura existenteselimitaaseriesdecasosclínicoscondiferencias significativasenlasdosisdeclopidogreladministradas (0,2-9mg/kg/día)2,4-7

Elobjetivodeesteartículoesdescribirnuestra experien-ciaconelusodeclopidogrelenpacientespediátricosysus condicionesdeusoenunhospitalterciario,queesuncentro dereferenciaparacirugíacardíacayenfermedadde cora-zónpediátrica, yevaluarsu usocon base enla evidencia disponible.

Materiales

y

métodos

Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, observacional y descriptivosobreelusodeclopidogrelenpacientes pediá-tricos.Elestudioincluyóatodoslospacientesmenoresde 18 a˜nosdadosdealta denuestro hospitalcon clopidogrel comotratamientodomiciliarioentremarzode2010ymarzo de2017.

Se identificó a los pacientes mediante el sistema de receta electrónicayel registrode medicacionesoff-label

dispensadaspornuestroserviciodefarmacia.Lashistorias clínicasserevisaronpor mediodelasaplicacionesIANUS® (elprograma dehistoriasclínicaselectrónicas delServicio GallegodeSalud)eICIP®(Philips),recogiéndoselos siguien-tes datos: datos demográficos, diagnóstico, indicación de clopidogrel, fecha de inicio y de finalización del trata-miento,presenciaoausenciadetratamientoconcomitante con ácido acetilsalicílicou otros antiagregantes plaqueta-riosoanticoagulantes,presenciaoausenciadetratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones (IBP),efectividad,yefectosadversosasociados conel tra-tamiento.Laefectividadseconsideróadecuadaencasode nohaberseobservadoacontecimientosaterotrombóticos o tromboembólicos. Noseobservaron trastornos hemorrági-cos u otros efectosadversos asociadosal tratamiento con clopidogrel.

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Resultados

Elestudioincluyóauntotalde11pacientes(tabla1),5 varo-nesy6mujeres,conunaedadmediade3,1a˜nos(rango:1 mes-8a˜nos).Todoslospacientesrecibieronunasoluciónoral de5mg/mLdeclopidogrelpreparadaporelserviciode far-maciadelhospital.Todoslospacientesteníanalgúntipode malformación congénita del corazón hemodinámicamente significativa. Laindicacióndetratamiento conclopidogrel fue la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicosasociadosacirugíacardíacaocateterismo intervencionista. El tratamiento con clopidogrel se inició trasla implantacióndeuno omásdispositivos intravascu-lares entodos lospacientes, con la excepciónde uno en elqueestabaindicadoporreconstruccióndelarcoaórtico distalmedianteanastomosisyreseccióndeltejidoductal.

La dosis recomendada fue de 0,2mg/kg/día en todos los pacientes independientemente de su edad, y 10/11 recibierontratamientoconcomitanteconácido acetilsalicí-lico(dosismedia:4,8mg/kg/día,rango:3,6-5,8mg/kg/día) paraoptimizarlaterapiaantiplaquetaria.Ningúnpaciente recibiótratamientoconcomitanteconanticoagulantesyun solopacienterecibiótratamientoconIBP.Laduraciónmedia de la terapia antiplaquetaria fue de 58 días; mediana: 39 días (rango: 24-139 días). No se observaron aconteci-mientosaterotrombóticosotromboembólicos.Tampocose observarontrastornoshemorrágicos uotros efectos adver-sosasociadosaltratamientoconclopidogrel.Elrecuentode plaquetassemantuvoenelrangonormalentodosloscasos, yninguno delospacientesfallecióduranteel seguimiento (30días-5a˜nos,segúnpaciente).

Discusión

Paraqueunaprácticaclínicaseconsidereapropiada,hade validarseenfuncióndelosdatosobjetivosdeeficaciay segu-ridad. Este procesodevalidación tiene lugar através del ensayoclínico.Lanecesidadderealizarestudiosespecíficos enlapoblaciónpediátricasurgedelasdiferenciasenel des-arrollofisiológicoypsicológico conrespectoalosadultos, quepuedenconllevarrespuestasespecíficasaltratamiento ydiferenciasenelperfildeseguridad.Noobstante,la inves-tigaciónclínicaenpediatríaseveobstaculizadaporelhecho dequelosni˜nosseconsideranuncolectivovulnerableque requiereprotecciónespecial,asícomoporelescaso atrac-tivoeconómicoquetienenmuchosensayosclínicosparala industria farmacéutica, con el uso off-label de fármacos representandoentreel30y90%deltotal8.

Los principales problemas que se derivan de la falta de fármacos autorizados específicamente para uso en la infanciasonlaausencia deformulacionesapropiadas para su correcta administración y la falta de información res-pectoasusdosisóptimas,toxicidadespecíficaoseguridad alargoplazo. Enel casodelclopidogrel,laliteratura dis-poniblerecomiendadosrangosdedosisdependiendodesi elni˜noesmenoromayorde24meses.Enelprimergrupo 0,2mg/kg/díayelsegundo1mg/kg/día..

La dosis para neonatos o lactantesdehasta 2 a˜nos de edad recomendadaenla literatura(0,2mg/kg/día)deriva dedosensayosclínicos(PICOLOyCLARINET)queincluyeron untotalde998pacientes.LosresultadosdelestudioPICOLO

muestranquedosisde0,2mg/kg/díadeclopidogrelenni˜nos de0a24mesesdeedadlograronunainhibiciónadecuadade lafunciónplaquetaria,comparablealaobtenidaenadultos condosisde75mg/día(aproximadamente1mg/kg/día).El 79%delosni˜nosincluidosenesteestudiorecibieron trata-mientoconcomitante con ácido acetilsalicílico,ynohubo complicacioneshemorrágicas serias3. El estudioCLARINET

incluyóani˜nosmenoresde93díasconcardiopatía congé-nitacianóticapaliadamediantefístulasistémico-pulmonar. Sea˜nadieron 0,2mg/kg/día declopidogrel al tratamiento convencional,queincluíaácidoacetilsalicílicoenel87,9% delospacientes.La adicióndeclopidogrel altratamiento convencionalnoparecióaumentarla eficacia,yse asoció aunincrementodel0,7%enlaincidenciadehemorragias graves9.

Obtuvimosladosis declopidogrelindicadaenla litera-turaparani˜nosmayoresde2a˜nosdevarioscasosclínicos publicados,enlosqueseadministrarondosis significativa-mentedistintasqueoscilaronentrelos0,2ylos9mg/kg/día. Finkelstein etal. realizaron una revisión retrospectiva de15pacientes(edadmedia:3,5a˜nos;rango:6 semanas-16a˜nos)concardiopatíascongénitasoadquiridastratados con clopidogrel a dosis de entre 1 y 6mg/kg/día. No se registraroncomplicacionestrombóticas,aunqueunpaciente experimentó sangrado gastrointestinal durante el manejo conterapiaantitrombóticatriple(clopidogrel,warfarinay ácidoacetilsalicílico)4.

Soman et al. realizaron un estudio prospectivo de 17 pacientes(edad media:8,8a˜nos; rango:1,5-17a˜nos)con accidentecerebrovascularisquémico,tratadoscon clopido-grel por no tolerar o responder al tratamiento con ácido acetilsalicílico.Las dosis prescritas de clopidogrel oscila-ronentre0,5y2,4mg/kg/día.Dospacientesdesarrollaron hematomassubduralesduranteeltratamientocon clopido-grelasociadoaácidoacetilsalicílico7.

En un estudio retrospectivo que incluyó 90 pacientes (edad media: 6,7 a˜nos; rango: 11 días-17,9 a˜nos) trata-dosconclopidogrel(principalmenteporcardiopatía),Maltz etal.reportaronelusodeunadosismediade1,3mg/kg/día (rango:0,2-8,9mg/kg/día),observándoseacontecimientos hemorrágicosenel4,4%delospacientes2.

Encuantoa sufarmacocinética, clopidogrelseabsorbe rápidamente tras su administración, alcanzando su pico plasmático transcurridos 45min de su administración. Se estima que se absorbe menosdel 50% de la dosis (calcu-ladaenfuncióndelaexcreciónurinariadesusmetabolitos), yque luegoeseliminado enlaorina(50%)opor víafecal (46%)1.Clopidogrelesunprofármaco quehadeser

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Tabla1 Datosdelospacientes

Paciente Sexo Edad Diagnóstico Tratamiento

Clopidogrel (mg/kg/24h)

AAS ACO IBP

1 M 5meses TetralogíadeFallot 0,20(68días) Sí No No

2 M 1mes SíndromedeShone 0,18(139días) No No No

3 F 8meses TetralogíadeFallot 0,2(30días) Sí No No

4 F 4a˜nos Estenosispulmonar 0,22(135días) Sí No Sí

5 M 7a˜nos Atresiapulmonar 0,20(30días) Sí No No

6 F 2meses TetralogíadeFallot 0,24(25días) Sí No No

7 M 1mes Defectocongénitodela

válvulapulmonar

0,20(24días) Sí No No

8 F 8a˜nos TetralogíadeFallot 0,18(60días) Sí No No

9 F 6a˜nos Cardiopatíacongénita

compleja

0,21(60días) Sí No No

10 F 5a˜nos Síndromedelcorazón

izquierdohipoplásico

0,21(39días) Sí No No

11 M 3a˜nos Atresiapulmonar 0,23(30días) Sí No No

ACO:agentesanticoagulantes;AAS:ácidoacetilsalicílico;F:femenino;IBP:inhibidordelabombadeprotones;M:masculino.

100-120ml/min/1,73m2,similaraldelosadultos10,yquela

expresiónyactividaddelasenzimascitocromoCYP aumen-tanconlaedad(desdeelnacimientohastaalcanzarlaedad adulta)11,noencontramosjustificacióndesdeuna

perspec-tivafarmacocinéticaofarmacogenéticaparalasdiferentes dosisdeclopidogrelrecomendadassegún laedaden algu-nosartículos: 0,2mg/kg/día enni˜nos menores de2 a˜nos, y1mg/kg/díaenni˜nos mayoresde2a˜nos.Estonoquiere decirquenoseaimportantetenerencuentala farmacoge-néticadeloscitocromosCYPenloreferentealaposología declopidogrel.Variosestudioshandemostradolaasociación entre los polimorfismos de los citocromos CYP y la acti-vidadantiplaquetariadelas tienopiridinas12-14.LaAgencia

EuropeadeMedicamentos(EMA)yaadvirtióen2010quela eficaciadeclopidogrelpodríaversereducidaconeluso con-comitantedeomeprazoloesomeprazoluotrosinhibidores deCYP2C19(EMA/174948/2010).Laimportanciadelos fac-toresfarmacogenéticosyfarmacodinámicosenlaactividad delclopidogrelesincuestionable.

Consideramosque lasdiferentesdosis reportadasenla literaturaen ni˜nos mayores de 2 a˜nos podrían explicarse porquelosestudiospublicadossonseriesdecasosconpocos pacientesenlasquelasdiferenciasfarmacogenéticasentre los citocromos CYP podían ser relevantes y dar lugar a resultadosmuydiferentes.Serequierenensayosclínicosen pacientespediátricos mayores de 24 mesesque permitan definir la posología óptima de clopidogrel en este grupo deedad, así como superfil de seguridadpara dise˜nar un protocoloclínicobasadoenlaevidencia.

Ennuestroestudio,seprescribióunadosisdeclopidogrel de 0,2mg/kg/día a todos los pacientes, independiente-mentedesisuperabanonolos2a˜nosdeedad(6pacientes en nuestro estudio eran mayores de 2 a˜nos). y 10/11 pacientes recibierontratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico. La dosis de 0,2mg/kg/día de clopidogrel se consideró efectiva, ya que no se observaron aconte-cimientos aterotrombóticos o tromboembólicos. También se consideró una dosis segura, pues no se documentaron

trastornos hemorrágicos y losniveles de plaquetasde los pacientespermanecieronenelrangonormaldurantetodo elseguimiento.Laslimitacionesdenuestroestudiosebasan enqueesunestudioobservacionalydescriptivorealizado mediantelarevisióndehistoriasclínicasenunapoblación peque˜na.

Conclusión

La indicación más frecuente para el uso de clopidogrel en nuestro hospital fue la prevención de tromboembolis-mos o trombosis arterial asociados a cirugía cardíaca o cateterismo intervencionista en pacientes con malforma-cionescardíacascomplejas.Ennuestraexperiencia,eluso de dosis de 0,2mg/kg/día de clopidogrel, en la mayoría deloscasosasociadoaácido acetilsalicílico(dosis media: 4,8mg/kg/día,rango:3,6-5,8mg/kg/día),demostróseruna estrategiasegurayefectiva,conindependenciadelaedad delpaciente.Noobstante,noseconsideraron datossobre posibles polimorfismos genéticos, que podrían ayudar a determinar cuándo se necesitan dosis mayores o meno-res. La buena tolerancia observada podría estar asociada con elajuste deladosis óptimapara lograrla agregación plaquetariainducidaporADPsinaumentarelriesgode efec-tos adversos. En nuestra opinión, la posología óptima de clopidogrel deberíadeterminarseenfuncióndelperfildel paciente,ynodesuedad.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

(5)

https://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.dometodo= verPresentaciones&codigo=98069001.

2.Maltz LA, Gauvreau K, Connor JA, Jenkins KJ. Clopidogrel in a pediatric population: prescribing practice and outco-mes from a single center. Pediatr Cardiol. 2009;30:99---105, http://dx.doi.org/10.1007/s00246-008-9289-x.

3.Li JS, Yow E, Berezny KY, Takahashi M, Graham TP Jr, Sanders SP, et al. Dosing of clopidogrel for platelet inhibi-tion in infants and young children: primary results of the Platelet Inhibition in Children On cLOpidogrel (PICOLO) trial. Circulation. 2008;117:553---9, http://dx.doi.org/ 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.715821.

4.Finkelstein Y, Nurmohamed L, Avner M, Benson LN, Koren G. Clopidogrel use in children. J Pediatr. 2005;147:657---61, http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.05.006.

5.Hanke CA, Stiller B, Nakamura L, Grohmann J, Zieger B. Prophylactic use of clopidogrel in paediatric cardiac patients. Klin Padiatr. 2012;224:166---9, http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0032-1306345.

6.Mertens L, Eykens B, Boshoff D, Gewillig M. Safety and efficacy of clopidogrel in children with heart disease. J Pediatr. 2008;153:61---4, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.jpeds.2007.12.050.

7.SomanT,RafayMF,HuneS,AllenA,MacGregorD,deVeberG. Therisksandsafetyofclopidogrelinpediatricarterialischemic stroke.Stroke.2006;37:1120---2.

8.Fernández Uzquiano E, Lavilla Uriol P, Gil Aguado A. Ensayos clínicos en pediatría. An Pediatr Contin. 2008;6: 361---3.

9.Wessel DL, Berger F, Li JS, Dähnert I, Rakhit A, Fon-tecave S, et al., CLARINET investigators. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N Engl J Med. 2013;368:2377---84, http://dx.doi.org/ 10.1056/NEJMoa1114588.

10.FernándezC,EspinosaL.Pruebasdefunciónrenal.AnPediatr Contin.2008;6:93---7.

11.Molina Ortiz D, Camacho Carranza R, Domínguez Ramírez AM, Vences Mejía A. Modulación de la expre-sión de enzimas del citocromo P450 hepáticas durante las etapas fetal y pediátrica. Rev Educ Bioquímica. 2012;31: 60---71.

12.Styles L, Heiselman D, Heath LE, Moser BA, Small DS, Jakubowski JA, et al. Prasugrel in children with sickle cell disease: pharmacokinetic and pharmacodynamic data from an open-label, adaptive-design, dose-ranging study. J Pediatr Hematol Oncol. 2015;37:1---9, http://dx.doi.org/ 10.1097/MPH.0000000000000291.

13.Price MJ,Murray SS, Angiolillo DJ, Lillie E,Smith EN, Tisch RL, et al. Influence of geneticpolymorphismson the effect of high- and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention: the GIFT (Genotype Information and FunctionalTesting)study.JAmCollCardiol.2012;59:1928---37, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2011.11.068.

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