DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA

DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA

Resumen

La distrofia miotónica es una patología que afecta tanto al músculo como a otros tejidos y órganos. Su etiología es genética, con una forma de herencia autosómica dominante y se caracteriza por presentar dos formas clínicas bien diferenciadas: la clásica del adulto y la congénita. Esta última, de pronóstico severo, ocurre únicamente en hijos de mujeres afectadas y sería una de las causas más frecuentes de hipotonía neonatal.

Se presentan siete pacientes recién nacidos con distrofia miotónica congénita, se mencionan los mecanismos genéticos moleculares involucrados y se enfatiza la importancia del diagnóstico clínico de esta patología, a descartar en todo recién nacido hipotónico, sobre todo en casos de madres con escasa sintomatología.

Introducción

La distrofia miotónica (DM) o enfermedad de Steinert es un trastorno multisistémico con mani-festaciones en músculo, cerebro, corazón, ojos, trac-to gastrointestinal, glándulas endócrinas y esquele-to. La edad de comienzo más frecuente oscila entre la tercera y la cuarta décadas, afecta tanto a mujeres como a varones y la expresividad es sumamente variable. Se trata de una patología genética autosó-mica dominante y la mutación, de carácter dinámi-co, mapea en la región q13.3 del cromosoma 19. Consiste en una secuencia de repetición del trinu-cleótido CTG en la región no codificante de un gen de protein kinasa y el tamaño de dicha secuencia se relacionaría con la severidad del cuadro clínico.

La literatura menciona una prevalencia de la enfermedad de 1 en 8.000,(1) _{siendo así la causa más}

frecuente de distrofia muscular hereditaria. Esta cifra probablemente sería una subestimación de la prevalencia real, ya que son frecuentes las formas subclínicas.(2) _{La mayoría de los casos serían}

fami-liares, no habiéndose podido demostrar ninguna mutación fresca.(3)

Forma clásica

En el adulto, el cuadro clínico más frecuente con-siste en trastornos musculares en forma de miotonía, desgaste, tanto del músculo esquelético como del liso, cataratas y retardo mental.

El fenómeno miotónico consiste en una descarga eléctrica continua del músculo post estimulación y ha sido atribuida a una anomalía de la membrana muscular. Se lo encuentra en más del 95% de los

pacientes en algún momento de la enfermedad y su intensidad es variable. Clínicamente, la miotonía se manifiesta mediante una imposibilidad de relajar el músculo, por ejemplo, no pudiendo abrir la mano después de cerrarla, especialmente si se sostiene un objeto frío. Puede ser provocada percutiendo la eminencia tenar, y a veces la miotonía lingual es la única manifestación. Electromiográficamente se re-vela una actividad eléctrica continua. Otras

patolo-gías pueden causar miotonía o pseudomiotonía, como la parálisis hiperkalémica periódica, la deficiencia de maltasa ácida y otras metabolopatías. Los tras-tornos distróficos musculares de la DM son inusuales porque tienden a afectar predominantemente los músculos distales y craneofaciales, mientras que otras miopatías generalmente afectan la musculatura proximal. La afección de los músculos faciales pro-duce una facies inexpresiva, con ptosis palpebral y sonrisa pobre. También se afectan los músculos de la deglución y de la fonación, dando lugar a una voz nasal. Los pacientes presentan debilidad en manos y pies. No hay hipertrofia muscular ni fascicula-ciones. Los reflejos tendinosos pueden estar dismi-nuidos, pero generalmente están presentes hasta muy avanzada la enfermedad. La miotonía por per-cusión puede ser puesta de manifiesto golpeando la lengua,el deltoides y otros músculos(4)_{. Los}

trastor-nos mentales y cognitivos son frecuentes, con retar-do mental no relacionaretar-do al graretar-do de miotonía o de debilidad. Existe hipersomnolencia y se describe un cuadro psicopatológico típico, con carácter huraño e indiferente. La personalidad es reticente, descon-fiada y poco colaboradora.

Entre las manifestaciones sistémicas se menciona

Dra. Mónica Rittler.

Dr. Víctor Feld.

Dra. Marcela Montagno.

la afección cardíaca que puede ser severa y traducirse en palpitaciones y desvanecimiento o en arritmias y muerte súbita. Se encontraron trastor-nos electrocardiográficos y disfunción del ventrículo izquierdo en aproximadamente el 70% de los casos, además de prolapso valvular mitral. Histológica-mente, el miocardio y el sistema de

conducción son remplazados por tejido graso y fibroso, pudiendo re-querir un marcapasos.

Otras manifestaciones frecuentes son la hiperglucemia insulino-rresistente, disfagia por alteración de la motilidad esofágica, megaco-lon y calambres abdominales. Hay mayor susceptibilidad a las compli-caciones de la anestesia e hiper-termia maligna. En los varones es

frecuente la esterilidad y en las mujeres se observa una mayor frecuencia de irregularidades mens-truales y complicaciones en los embarazos, como distonías uterinas, polihidramnios, abortos espon-táneos, partos pretérminos y hemorragias postparto. Las cataratas pueden ser las únicas manifestaciones clínicas en el adulto, ocurriendo, según algunos datos, en el 90% de los casos.(5) _{No siempre}

produ-cen síntomas y en esos casos sólo se detectan me-diante la lámpara de hendidura. Otra manifestación leve es la calvicie precoz en varones. En pacientes sintomáticos, la enfermedad es

gra-dualmente progresiva, pudiendo lle-var a la invalidez a los 20 o 30 años después de su comienzo. Los pacien-tes subclínicos pueden llevar una vida normal y a veces sólo son diag-nosticados durante la investigación de una familia.

Forma congénita

La distrofia miotónica congénita (DMC) es una forma clínica diferente a la del adulto y ocurre en niños nacidos de mujeres afectadas. Se caracteriza por su manifestación pre-coz, su gravedad y el mal pronóstico, tanto de sobrevida, como del desa-rrollo psicomotor. Esta entidad, en su variante congénita, fue

reconoci-da por primera vez en la décareconoci-da del 60 y en 1972 se describió el primer caso de DMC con diagnóstico en el período perinatal.(11) _{No obstante, se desconocía el}

motivo por el cual algunos hijos de madres afectadas de DM presentaban esta forma grave de la patología. Se sospechaba de la existencia de algún factor intrauterino, aunque éste nunca pudo ser identifica-do. (12)

Las cifras de prevalencia varían entre uno en 16.000 (6) _{y uno en 3.500,} (7) _variaciones

probable-mente debidas al subdiagnóstico. Se considera que sería una de las causas más frecuentes de hipotonía neonatal. Aunque sólo un 10 a un 20% de los niños que heredan la patología de las madres afectadas presentarían la forma congénita,(8)

esta probabilidad aumentaría en forma considerable si la madre ya ha tenido un hijo con esta patolo-gía o si presenta síntomas durante el embarazo.

Clínicamente, a pesar de que la expresión puede ser variable, con diferentes grados de gravedad, los niños son hipotónicos al nacimien-to, con antecedentes de escasos movimientos fetales, frecuente presentación anómala y polihidramnios. Las apneas y los trastornos respiratorios son casi constantes, requiriendo asistencia respiratoria mecánica (ARM) y a menudo se observa radiológicamente elevación de las cúpulas diafragmáticas. La frecuente asfixia concomitante suele enmascarar el diagnóstico de la enfermedad. Los pacientes presentan una expresión

facial típica, su cara es angosta, la boca de co-misuras hacia abajo, paladar ojival y hay otros sig-nos generales secundarios a la inmovilidad y a la hipotonía, como pie bot y criptorquidia. Hay tras-tornos de la succión y se describe hidrocefalia de grado variable, con o sin aumento del perímetro cefáli-co. Anatomopatológicamente no se han observado alteraciones patog-nomónicas del cerebro. Los cam-bios macroscópicos incluyen reduc-ción del peso cerebral con anoma-lías en la arquitectura de las circun-voluciones y dilatación ventricular. Microscópicamente puede obser-varse heterotopía neuronal. En los casos de sobrevida es común el re-tardo mental, ocurriendo en aproxi-madamente el 70% de estos niños.(9)

Los defectos cardíacos incluyen trastornos del ritmo, hipoplasia iz-quierda y alteraciones valvulares. Se han descripto casos con hidrops y derrame pleural congénito.(10) _{La mortalidad}

pre-coz es frecuente, calculándose en alrededor del 50%

(10) _{y se relacionaría, al menos en parte, a la frecuente}

hipoplasia pulmonar por la hipotonía prenatal. El tono y la fuerza muscular pueden mejorar algo des-pués del período neonatal; la miotonía no se presen-ta antes de los 2 a 3 años.

Es el cuadro clínico del niño el que orienta al

Frecuentemente ayudan al diagnóstico los antecedentes familiares que incluyen individuos con trastornos musculares y deglutorios, retardo mental, así como niños fallecidos en el período perinatal. Se caracteriza por su manifestación precoz, su gravedad y el mal pronóstico, tanto de sobrevida, como del desarrollo psicomotor.

diagnóstico, ya que el EMG en el recién nacido no arroja datos relevantes. Frecuentemente ayudan al diagnóstico los antecedentes familiares que inclu-yen individuos con trastornos musculares y deglutorios, retardo mental, así como niños falleci-dos en el período perinatal. La confirmación del diagnóstico suele obtenerse mediante la clínica y el electromiograma maternos, agregándose la lámpa-ra de hendidulámpa-ra en el caso de madres asintomáticas. Tanto el dosaje de enzimas musculares como la biopsia, aunque pueden mostrar afección muscular, son inespecíficos. El subdiagnóstico, que segura-mente existe, se debería en parte a la muerte precoz de un niño hipotónico con asfixia perinatal, por lo cual siempre debiera considerarse en estos casos a la DMC como diagnóstico diferencial.

Aspecto genético

En el año 1992, la mutación de la DM fue identificada como una se-cuencia de repetición del trinu-cleótido CTG de carácter inestable, localizada en la región no codifi-cante de un gen de protein kinasa que mapea en la región q13.3 del cromosoma 19 (13, 14, 3)_{. Dicha}

secuen-cia de repetición está presente de 5-30 veces en la población normal y se encuentra amplificada hasta 2.000 veces en individuos con DM. En familias con DM, se observó una creciente amplificación de di-cha secuencia de una generación a otra, lo que pudo explicar el

fenó-meno de anticipación, propio de esta enfermedad y que se caracteriza por una edad de comienzo

decre-ciente en sucesivas generaciones, así como un in-cremento en la gravedad de la patología. Así se han observado formas mínimas, frecuentemente oftalmo-lógicas o calvicie precoz, en la generación más vieja de una familia afectada.(2) _{De la misma manera, se}

sugirió una correlación entre el tamaño materno de la repetición CTG y la frecuencia de DMC en la descendencia. Se concluyó que los niños con DMC tenían en promedio un mayor número de repeticio-nes que aquéllos con DM no congénita, que en estos casos también las madres tenían un número mayor de repeticiones y que el grado de amplificación de una generación a otra también era mayor. (15)

Lo que todavía no ha podido identificarse es el gen cuya expresión estaría alterada en esta patolo-gía, pudiendo tratarse del mencionado gen de la proteinkinasa, del cual la secuencia repetitiva for-ma parte, o de cualquier otro, mediante un mecanis-mo de regulación. Tampoco está aclarado en qué

consiste dicha expresión alterada. Queda por de-mostrarse que dicha expresión anormal es necesa-ria y suficiente para producir la enfermedad y que una reducción en el número de copias a un rango normal se asocia con una corrección de la aún desconocida bioquímica celular anormal.

Tampoco está claro cuáles son los factores que influyen en la variación fenotípica observada con cualquier número de copias y cuál la causa de la exclusiva transmisión materna de la DMC.

A pesar de que existe una correlación entre el número de repeticiones y la expresión clínica de la DM, éste es un concepto genérico y el problema se plantea cuando debe realizarse el asesoramiento a una persona o familia en particular. En general, no es posible predecir la edad de comienzo de la enfer-medad en un individuo, sobre la base del número de copias. Para cualquier grado de amplificación existe un amplio rango de grave-dad de la patología. La única distin-ción clara que puede hacerse es entre la forma congénita, con un número de copias superior a 500 y la forma leve del adulto, con un número entre 50 y 100.

El análisis molecular, que con-sistiría en el recuento del número de secuencias repetidas, tendría importancia en aquellos casos de adultos con dudas diagnósticas, en aquellos individuos que solicitan asesoramiento por presentar fami-liares afectados y eventualmente en el diagnóstico prenatal. Por otro lado, en un recién nacido con sínto-mas, aun escasos, y con la confir-mación de la patología en la madre, el diagnóstico molecular no aumentaría las posibilidades de pre-dicción de la gravedad de la patología ni de la probabilidad o del tiempo de sobrevida. (15)

Fue objetivo del presente trabajo describir a siete pacientes con probable DMC observados en el Hospital Materno Infantil Ramón Sardá durante el período comprendido entre julio de 1991 y mar-zo de 1995 y enfatizar la importancia del diagnósti-co clínidiagnósti-co, de la anamnesis y del asesoramiento adecuado, sobre todo en el caso de madres con escasa sintomatología.

Descripción de los pacientes

Recién nacido de sexo masculino. Nacido por cesárea por posición transversa a las 32,5 semanas

(…) en un recién nacido con síntomas, aun escasos, y con la confirmación de la patología en la madre, el diagnóstico molecular no aumentaría las posibilidades de predicción de la gravedad de la patología ni de la probabilidad o del tiempo de sobrevida.

con un peso de 1.900g. Apgar 7/8. Signos clínicos: hipotonía, facies miopática, paladar ojival. La eco-grafía cerebral mostró zonas de hemorragia en el tronco cerebral y leve dilatación de los ventrículos laterales. Arritmia cardíaca que requirió tratamien-to prolongado. Buena evolución y alta a los 54 días de vida.

Madre de 33 años, gesta 6. Signos de miopatía en manos, cara inexpresiva. Inteligencia aparentemente normal (Fotografía 1). De un primer matrimonio tuvo

una hija aparentemente sana. De la pareja actual tuvo una niña fallecida en el período neonatal con un peso de 1.500g, diagnóstico de asfixia y antecedentes de polihidramnios. Los dos embarazos siguientes finali-zaron en abortos espontáneos y del quinto tuvo un varón aparentemente sano.

Un hermano de la madre, actualmente de 36 años, tiene diagnóstico de DM hecho a los 30 años. Presen-ta esterilidad, miopatía en las manos y trastornos digestivos. PACIENTES SIGNOS 1 2 3 4 5 6 7 Sexo (*) M M M M F M M Edad gestacional 32,5 33 36 39 38 30 38 Polihidramnios ? + + + - + ? Parto (**) C V C C C C V Presentación (***) T C C C P P P

Peso de nacimiento (gramos) 1.900 1.980 2.600 3.470 3.040 1.200 2.680

Apgar (1'/5') 7/8 4/8 1/2 9/10 3/8 1/0 4/7 A.R.M. ? - + - + - + Muerte neonatal - - + - - + + Hipotonia + + + + + ? + Facies miopática + + + + + + + Paladar ojival + + + + + + + Pie bot - + - - - + + Criptorquidia - + - - - + + Signos cardíacos + + - - - ?

-Ecografía cerebral patológica + + + - + ? +

Signos maternos + + + + +(EMG) +

-Otros hijos afectados + - + - - +

-Otros antecedentes familiares + - + ? - -

-* M: masculino A.R.M.: asistencia respiratoria mecánica F: femenino ** C: cesárea V: vaginal ** T: transversa C: cefálica P: pelviana

Un medio hermano de la madre por vía paterna, sin síntomas aparentes, tiene una hija de 20 años, quien recientemente comenzó con signos de mio-tonía en las manos.

El abuelo materno falleció a los 60 años con patolo-gía arterial en miembros inferiores y, según referen-cias, también presentaba trastornos musculares.

Paciente 2:

Recién nacido de sexo masculino. Nacido por parto eutócico y presentación cefálica a las 33 sema-nas con un peso de 1.980g y Apgar 4/8. Antecedentes de polihidramnios y brevedad de cordón. Signos clínicos: Hipotonía, cara miopática, boca triangular, paladar ojival, micrognatia (Fotografía 2). Criptorqui-dia, hernia inguinal bilateral y pie bot bilateral irreductible. Escasa succión. Episodios de bradicar-dia que requirieron tratamiento con aminofilina. El llanto era débil y tuvo un episodio de apnea. La ecografía cerebral al décimo día mostró una leve dilatación de los ventrículos laterales. La ecocardio-grafía reveló una leve estenosis de las ramas de la pulmonar y a la ecografía abdominal se observó aumento de tamaño del riñón izquierdo con sistema pielocalicial dilatado. Fue dado de alta a los 38 días. Madre de 22 años, gesta 1. Signos de miopatía en manos, cara inexpresiva, personalidad huraña e in-diferente. No se registraron otros antecedentes fa-miliares.

Paciente 3:

Recién nacido de sexo masculino. Nacido por cesárea a las 36 semanas, presentación cefálica, pe-so 2.600g, polihidramnios y Apgar 1/2. Signos clíni-cos: Hipotonía, facies miopática, micrognatia, pala-dar ojival habiendo requerido ARM. Radiológica-mente se observó elevación de las cúpulas diafrag-máticas. La ecografía cerebral mostró dilatación de leve a moderada de los ventrículos laterales. Hidro-nefrosis leve bilateral. Nunca respiró espontánea-mente y falleció tras 25 días de ARM.

Madre de 29 años, gesta 5. Signos de miopatía en manos, inteligencia aparentemente normal. De un primer matrimonio tuvo dos hijas aparentemente sanas, de un segundo matrimonio tuvo un hijo, actualmente de 5 años, nacido con DMC y signos clínicos típicos de la patología (Fotografía 3). El EMG realizado a este niño a los pocos meses de vida informó hallazgos que sugirieron compromiso mus-cular inespecífico y la biopsia musmus-cular reveló lige-ras variaciones en el diámetro de las fiblige-ras con leve predominio de las fibras tipo I.

La madre tuvo otro hijo con la pareja actual, aparentemente sin otra patología que un soplo car-díaco. Un primo de la madre por la rama materna presenta retardo mental.

Fotografía 1. Expresión facial típica en el adulto con distrofia miotónica. Facies inexpresiva, con comisuras bucales hacia abajo.

Fotografía 2. Expresión facial en la distrofia miotónica

congénita.Facies inexpresiva, con

Paciente 4:

Recién nacido de sexo masculino. Nacido por cesárea a las 38 semanas, presentación cefálica, polihidramnios y líquido amniótico meconial. Peso 3470g, perímetro cefálico 35 cm y Apgar 9/10. Síndrome de dificultad respiratoria transitoria que requirió oxígeno. Signos clínicos: leve hipotonía, boca triangular y paladar ojival. Presentó episodios de cianosis con la alimentación. Su evolución fue buena y recibió el alta a los 20 días.

Madre de 20 años, con importante debilidad muscu-lar y trastornos de la deglución. Los estudios que se le realizaron confirmaron el diagnóstico de DM.

Paciente 5:

Recién nacido de sexo femenino. Nacida por cesá-rea a las 38 semanas, presentación pelviana y fractura del húmero izquierdo. Peso 3.040g, perímetro cefálico 36 cm y Apgar 3/8. Síndrome de dificultad respiratoria que requirió oxígeno, con antecedentes de escasos movimientos fetales. Signos clínicos: Hipotonía, cara miopática, paladar ojival. Trastornos de la succión y de la deglución con llanto débil. Tuvo un paro cardiorres-piratorio a los 40 días y requirió ARM. La radiografía de tórax mostró costillas muy delgadas y la resonancia

magnética nuclear de cerebro reveló signos de desmielinización en los centros ovales occipitales. A los 45 días de vida fue transferida a otro hospital, sin mejoría en su cuadro clínico.

Madre de 24 años, gesta 2. Un embarazo anterior, de otro matrimonio, finalizó en aborto espontáneo. No presentaba signos clínicos de DM, su inteligencia era aparentemente normal, pero no se descartaron signos subclínicos. Un estudio electromiográfico en la madre confirmó DM. No se registraron otros ante-cedentes familiares.

Paciente 6:

Recién nacido de sexo masculino, nacido por cesárea a las 30 semanas, con presentación pelviana. Peso 1.200g, Apgar 1/0 y polihidramnios. Falleció en el período perinatal. Signos clínicos postmortem: facies miopática, boca triangular, micrognatia, pala-dar ojival, pie bot bilateral y criptorquidia.

Madre de 22 años, gesta 3, transferida para el parto desde otro hospital, donde estaba internada por neumopatía. Ella tenía diagnóstico previo de DM y ya había tenido otro hijo fallecido, afectado con DMC. No se cuenta con más datos familiares.

Paciente 7:

Recién nacido de sexo masculino, nacido por parto vaginal, presentación pelviana, peso 2.680 g y Apgar 4/7. Parto traumático, cefalohematoma y frac-tura de húmero. Antecedentes prenatales de esca-sos movimientos fetales. Signos clínicos: Hipotonía, macrocefalia, facies miopática, paladar ojival, pie bot bilateral, criptorquidia. Radiológicamente se observaron huesos largos muy finos. La ecografía cerebral mostró leve dilatación biventricular. Re-quirió ARM y falleció a los 45 días.

Madre de 23 años, gesta 3. No presentaba signos clínicos de DM y no se registraron otros anteceden-tes familiares.

Comentarios

Durante un período de cuatro años hemos obser-vado siete pacientes con diagnóstico presuntivo de DMC, sobre un total de 26.261 recién nacidos vivos, lo cual corresponde a una prevalencia de 2,7 por diez mil (1/3.752).

Seis de los siete niños eran varones. Cinco nacieron por cesárea, solamente tres de siete en presentación cefálica. La edad gestacional osciló entre las 30 y las 38 semanas; los pesos entre 1.200 y 3.470 g; solamente en uno de los niños el peso era bajo para la edad gestacional. En seis de los siete niños el Apgar era de 7 o menos al minuto. Tres niños requirieron asistencia respiratoria mecánica, dos de los cuales fallecieron.

Fotografía 3. Hermano de 5 años del paciente 3. Persiste la facies miopática, con comi-suras bucales hacia abajo. Presenta hipotonía y severo retraso madurativo.

Seis presentaron hipotonía en el período perinatal, en uno (Paciente 6) este signo no pudo constatarse, por-que el niño falleció precozmente.

To-dos menos uno presentaban una facies típica, miopática y paladar ojival. Tres niños presentaban pie bot y criptorquidia. Se constató dilata-ción de los ventrículos laterales u otras anomalías cerebrales en cinco casos. Ello podría considerarse y te-niendo en cuenta los resultados de la resonancia magnética nuclear que pudo realizarse, como un signo de atrofia cerebral. La especulación de este síntoma nos permite suponer déficit de desarrollo o falta de migra-ción cortical. En tres niños ocurrió la muerte antes del alta.

En cuatro casos había antece-dentes de polihidramnios, en dos este dato no fue constatado ecográ-ficamente. En dos casos se registró disminución de los movimientos fetales, en los cinco restantes este dato no fue constatado.

Seis de las siete madres tenían

signos clínicos o electromiográficos de DM, una de ellas con diagnóstico previo de DM. Dos de las madres ya habían tenido un hijo previo afectado. Solamente en dos casos se registraron otros

antece-dentes familiares pero en ningún caso concurrieron los parientes para su mejor evaluación. En cinco niños de los siete se constató pato-logía cerebral.

En general, no pudo observarse una correlación entre el cuadro clí-nico materno y las manifestacio-nes evolutivas del niño.

Dada la prevalencia relativamen-te alta, tanto de la forma clásica de la DM, como de su forma congénita y reconociendo la posibilidad del sub-diagnóstico, se enfatiza la importan-cia de considerar a la DMC en el diagnóstico diferencial de todo re-cién nacido hipotónico. Dado que este diagnóstico es eminentemente clínico, si bien no se descarta la im-portancia de determinados métodos auxiliares, se sugiere una anamnesis cuidadosa, un examen exhaustivo de la madre, incluyendo estudios oftal-mológicos y electromiográficos, y eventualmente incluir en la investi-gación a otros integrantes de la fami-lia. No solamente es de importancia poder definir el diagnóstico de un niño hipotónico, sino que resulta fundamental el asesoramiento tanto a la madre, para su futura descendencia, como a otros integrantes de la familia, potencialmente en riesgo.

Dada la prevalencia relativamente alta, tanto de la forma clásica de la DM, como de su forma congénita y reconociendo la posibilidad del subdiagnóstico, se enfatiza la importancia de considerar a la DMC en el diagnóstico diferencial de todo recién nacido hipotónico.

Bibliografía

1. Hunter A et al. The correlation of age of onset with CTG trinucleotide repeat amplification in myotonic dystrophy. J Med Genet 1992; 29: 774-779.

2. Reardon W et al. Minimal expression of myotonic dystrophy: a clinical and molecular analysis. J Med Genet 1992; 29: 770-773.

3. Harley HG et al. Expansion of an unstable DNA region and phenotypic variation in myotonic dystrophy. Nature 1992; 355: 545-546.

4. Dubowitz V. El niño hipotónico. Editorial Pediátrica. Barcelona. España. 1973; 53-54.

5. Alberts MJ y Roses AD. Myotonic muscular dystrophy. Neurologic Clinics 1989; 7: 1-8. 6. O’Brien TA y Harper PS. Course, prognosis and

complications of childhood-onset myotonic dystrophy. Dev Med Child Neurol 1984; 26: 62-67. 7. Rutherford MA et al. Congenital myotonic dystrophy: respiratory function at birth determi-nes survival. ADC 1989; 64: 191-195.

8. Harper PS. Congenital myotonic dystrophy in Britain. ADC 1979; 50: 514.

9. Regev R et al. Cerebral ventricular dilation in

congenital myotonic dystrophy. J Pediatr 1987; 111: 372-376.

10. Curry CJR et al.. Hydrops and pleural effusions in congenital myotonic dystrophy. J Pediatr 1988; 113: 555-557.

11. Bell DB y Smith DW. Myotonic dystrophy in the neonate. J Pediatr 1972; 81: 83-86.

12. Harper PS y Dyken PR. Early-onset dystrophia myotonica. Evidence supporting a maternal environmental factor. Lancet 1972; 2: 53-55. 13. Buxton J et al. Detection of an unstable fragment of

DNA specific to individuals with myotonic dystrophy. Nature 1992; 355: 547-548.

14. Aslanidis C et al. Cloning of the essential myotonic dystrophy region and mapping of the putative defect. Nature 1992; 355: 548-551.

15. Cobo AM et al.. Contribution of molecular analyses to the estimation of the risk of congenital myotonic dystrophy. J Med Genet 1995; 32: 105-108.

16. Hojo K et al. Congenital myotonic dystrophy: molecular diagnosis and clinical study. Am J Perinatol 1995; 12: 195-200.