Biomarcadores en el cáncer de próstata. Implicación en la práctica clínica

ÓRGANO OFICIAL DE DIFUSIÓN DE LA SOCIEDAD MEXICANA DE UROLOGÍA, COLEGIO DE PROFESIONISTAS, A.C.

www.elsevier.es/uromx

* Autor para correspondencia: Bolsa N° 26, vivienda N° 17, C.P. 11540, Sanlúcar de Barrameda, Cádiz, México. Correo electrónico: [email protected] (M. E. Jiménez-Romero).

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Biomarcadores en el cáncer de próstata. Implicación en la práctica

clínica

M. E. Jiménez-Romero

*

_{e I. Caro-Gómez}

Servicio de Urología, Hospital Universitario de Puerto Real, Universidad de Cádiz, Facultad de Medicina, Puerto Real, Cádiz, España

PALABRAS CLAVE Antígeno prostático HVSHFtÀFR*HQyPLFD Marcadores GLDJQyVWLFRV Marcadores SURQyVWLFRV&iQFHU GHSUyVWDWD(VSDxD Resumen (OFiQFHUGHSUyVWDWD&D3HVXQDGHODVSULQFLSDOHVFDXVDVGHPXHUWHSRUFiQFHU HQHOKRPEUHDQLYHOPXQGLDO'HVGHVXDSDULFLyQKDKDELGRXQLQWHQVRGHEDWHVREUHODHÀFDFLD del antígeno prostático específico (APE) como herramienta de tamizaje en el CaP. En este artículo, revisamos el estado actual de los biomarcadores moleculares, su importancia SURQyVWLFD\VXSDSHOHQODWRPDGHGHFLVLRQHVWHUDSpXWLFDV

(OREMHWLYRGHHVWDUHYLVLyQHVGHÀQLUHOXVRSRWHQFLDOGHHVWRVELRPDUFDGRUHVFRQODLQWHQFLyQ GHGHÀQLUPHMRUORVJUXSRVGHKRPEUHVFRQDOWRULHVJRGHGHVDUUROODU&D3GLVFULPLQDUHQWUH FiQFHULQGROHQWH\DJUHVLYRDVtFRPRPHMRUDUODVWpFQLFDVGHWDPL]DMH\ODVHVWUDWHJLDVWHUD -péuticas en pacientes con enfermedad avanzada.

/DPD\RUtDGHHVWRVELRPDUFDGRUHVQRKDQVLGRYDOLGDGRVSXHVQRSURSRUFLRQDQLQIRUPDFLyQ~WLO GHSURQyVWLFRQLRIUHFHQPHMRUHVUHVXOWDGRVTXHORVSDUiPHWURVFOtQLFRSDWROyJLFRV\DHVWDEOH -FLGRV6LQHPEDUJRFRQHOÀQGHPHMRUDUODWRPDGHGHFLVLRQHVFOtQLFDVQXPHURVRVJUXSRVVH KDQFHQWUDGRHQGHVDUUROODUHVWRVUHVXOWDGRV/RLGyQHRVHUtDXQSDQHOGHP~OWLSOHVELRPDUFDGR -UHVGLDJQyVWLFRV\SURQyVWLFRVMXQWRFRQHO$3(

Prostate cancer biomarkers and their implication in clinical practice

Abstract 3URVWDWHFDQFHU&D3LVRQHRIWKHPDLQFDXVHVRIGHDWKE\FDQFHULQPHQZRUOGZL -GH6LQFHWKHLQWURGXFWLRQRISURVWDWHVSHFLÀFDQWLJHQ36$WKHUHKDVEHHQDQLQWHQVHGHEDWH RQLWVHIÀFDF\DVDVFUHHQLQJWRROIRUSURVWDWHFDQFHU,QWKHSUHVHQWDUWLFOHZHUHYLHZWKHFX -rrent status of molecular biomarkers, their prognostic importance, and their role in the making of therapeutic decisions. 7KHDLPRIWKLVUHYLHZZDVWRGHÀQHWKHSRWHQWLDOXVHRIWKHVHELRPDUNHUVLQEHWWHUGHÀQLQJ WKHJURXSVRIPHQDWKLJKULVNIRUGHYHORSLQJ&D3LQGLVWLQJXLVKLQJEHWZHHQLQGROHQWDQGDJJUHV -VLYHFDQFHULPSURYLQJVFUHHQLQJWHFKQLTXHVDQGLPSURYLQJWKHUDSHXWLFVWUDWHJLHVLQSDWLHQWV ZLWKDGYDQFHGGLVHDVH 7KHPDMRULW\RIWKHVHELRPDUNHUVKDYHQRWEHHQYDOLGDWHGEHFDXVHWKH\GRQRWSURYLGHXVHIXO RXWFRPHLQIRUPDWLRQQRURIIHUEHWWHUUHVXOWVWKDQWKHDOUHDG\HVWDEOLVKHGFOLQLFRSDWKRORJLF KEYWORDS 3URVWDWHVSHFLÀF DQWLJHQ*HQRPLF 'LDJQRVWLFPDUNHUV 3URJQRVWLFPDUNHUV 3URVWDWHFDQFHU Spain.

parameters. Nevertheless, in an effort to improve clinical decision-making, numerous groups are focusing on developing these results. A panel of multiple diagnostic and prognostic biomar-NHUVLQFRQMXQFWLRQZLWK36$ZRXOGEHLGHDO

0185-4542 © 2014. Revista Mexicana de Urología. Publicado por Elsevier México. Todos los derechos reservados.

Introducción

+R\HQGtDHOFiQFHUGHSUyVWDWD&D3VHFRQVLGHUDXQRGH ORVSUREOHPDVPpGLFRVPiVLPSRUWDQWHVDORVTXHVHHQIUHQWD ODSREODFLyQPDVFXOLQD'HKHFKRHQORVSDtVHVRFFLGHQWDOHV HVODQHRSODVLDVyOLGDPiVIUHFXHQWHTXHVXSHUDHQQ~PHUR DOFiQFHUGHSXOPyQ\FRORUUHFWDO$GHPiVFRQVWLWX\HDF

-tualmente la segunda causa de mortalidad por cáncer en los hombres1_. (O~QLFRPDUFDGRUXVDGRDFWXDOPHQWHHQHOGLDJQyVWLFRGHO &D3\HQODPRQLWRUL]DFLyQGHOWUDWDPLHQWRHVHODQWtJHQR SURVWiWLFRHVSHFtÀFR$3(SHURWLHQHVXVOLPLWDFLRQHV(Q WpUPLQRVGHPDUFDGRUGLDJQyVWLFRHO$3(SUHVHQWDXQDHVSH -FLÀFLGDGEDMD2_{8QDPHMRUDHQHOGLDJQyVWLFRFRQPDU} -FDGRUHVGHWDPL]DMHPiVHVSHFtÀFRVHYLWDUtDXQJUDQQ~PHUR GHELRSVLDVGHSUyVWDWDLQQHFHVDULDV\FRQVWLWXLUtDDVXYH] XQDSUXHEDGLDJQyVWLFDPHQRVLQYDVLYD(O$3(WLHQHDGH -PiVSRFRYDORUFRPRELRPDUFDGRUGHSURQyVWLFR8QRGH ORVPD\RUHVSUREOHPDVFOtQLFRVGHO&D3HVGHFLGLUTXpRSFLyQ

de tratamiento se adapta mejor a cada paciente en el

mo-PHQWRGHOGLDJQyVWLFR(O&D3HVH[WUHPDGDPHQWHKHWHURJp

-QHR\SXHGHSUHVHQWDUVHFRPRXQDHQIHUPHGDGLQGROHQWHR

agresiva. Desafortunadamente, no disponemos de

biomarca-GRUHVTXHSUHGLJDQODSURJUHVLyQGHODHQIHUPHGDGHQHO PRPHQWRGHOGLDJQyVWLFR(OXVRGHO$3(KDOLGHUDGRHOGLDJ -QyVWLFRGHPXFKRVFiQFHUHVSRWHQFLDOPHQWHLQGROHQWHV\ORV WUDWDPLHQWRVDJUHVLYRVGHHVWRVKDQFDXVDGRXQDVLJQLÀFDWLYD PRUELOLGDGVLQEHQHÀFLRFOtQLFRHQPXFKRVFDVRV3RUHOFRQ -WUDULRHVGHVREUDFRQRFLGRTXHDSUR[LPDGDPHQWHXQGH ORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQLQWHQFLyQFXUDWLYDYDQDH[SHUL -PHQWDUUHFDtGDDORVDxRVGHLQLFLDGRHOWUDWDPLHQWRGHDKt ODLPSRUWDQFLDGHGHÀQLUPHMRUORVJUXSRVGHULHVJR_.

La toma de decisiones terapéuticas en pacientes con CaP

UHVLVWHQWHDODFDVWUDFLyQHVXQGHVDItRGHELGRDORVFDPELRV

frecuentes e inconsistentes en el suero del APE, a los

sínto-PDVGHOSDFLHQWH\ORVKDOOD]JRVUDGLRJUiÀFRV$FWXDOPHQWH

las células tumorales circulantes (CTC) han demostrado ser el factor predictor independiente de supervivencia global más importante4_{. Teniendo en cuenta los recientes} hallaz-gos, los micro ARN (miARNs) podrían tener un papel

impor-WDQWHMXQWRDODV&7&\DO$3(HQODSUHGLFFLyQGHODUHVSXHVWD

al tratamiento.

Con el presente trabajo, pretendemos discutir el uso po-tencial de nuevos biomarcadores en el CaP.

Biomarcadores en el CaP

(O,QVWLWXWR1DFLRQDOGHO&iQFHUGHÀQHELRPDUFDGRUFRPR

´XQDPROpFXODELROyJLFDTXHVHHQFXHQWUDHQODVDQJUHÁXL

-dos corporales o teji-dos, siendo un signo de un proceso

nor-PDORDQRUPDORGHXQDFRQGLFLyQRHQIHUPHGDGµ5_{. El} ELRPDUFDGRULGHDOGHEHLQIRUPDUVREUHODHQIHUPHGDG\VX SURJUHVLyQLGHQWLÀFDUDORVLQGLYLGXRVGHDOWRULHVJRSUHGH -FLUODUHFXUUHQFLD\PRQLWRUL]DUODUHVSXHVWDDOWUDWDPLHQWR 'HEHVHUHFRQyPLFRQRLQYDVLYRGHIiFLODFFHVR\UiSLGD -PHQWHFXDQWLÀFDEOH&RPRKHPRVFRPHQWDGRFRQHVWDUH -YLVLyQSUHWHQGHPRVDQDOL]DUODVGHÀFLHQFLDVGHODSUXHED

del APE con respecto a estos ideales, resumir los

biomarca-GRUHVHPHUJHQWHVPiVSURPHWHGRUHVSDUDHO&D3\ODQHFH -VLGDGGHGHVDUUROODUXQDSUXHEDTXHGLVWLQJDHQWUHSDFLHQWHV VDQRVSDFLHQWHVFRQKLSHUSODVLDEHQLJQDGHSUyVWDWDXQ FiQFHUFOtQLFDPHQWHLQVLJQLÀFDQWH\XQFiQFHUFOtQLFDPHQWH VLJQLÀFDWLYRFiQFHUGHSUyVWDWDUHVLVWHQWHDODFDVWUDFLyQ [CPRC] metastásico). /DUHYROXFLyQHQODJHQyPLFDGHOFiQFHUHVWiFDPELDQGR HOFDPSRGHOGLDJQyVWLFR\ODWHUDSpXWLFDGHpVWHORTXH QRVOOHYDDODHUDGHODPHGLFLQDSHUVRQDOL]DGDHQODTXHOD VHOHFFLyQGHOWUDWDPLHQWRVHEDVDHQODVFDUDFWHUtVWLFDVPR -OHFXODUHVGHOWXPRUGHFDGDSDFLHQWH3DUDHOORJUR\OD LPSODQWDFLyQGHHVWHREMHWLYRHQODSUiFWLFDFOtQLFDVHUH -TXLHUHGHODLGHQWLÀFDFLyQGHELRPDUFDGRUHVSUHGLFWLYRVGH ODYDOLGDFLyQGHODVSUXHEDVSDUDODPHGLFLyQGHHVWRVELR -PDUFDGRUHV\SRU~OWLPRGHHQVD\RVFOtQLFRVSURVSHFWLYRV GLVHxDGRVSDUDFDOLÀFDUHOELRPDUFDGRUHQXQFRQWH[WRHV -SHFtÀFRGHXVR$SHVDUGHORVH[WHQVRVHVIXHU]RVGHODLQ -YHVWLJDFLyQKDVWDODIHFKDHQODSUiFWLFDFOtQLFDVHKDQ

introducido pocos biomarcadores para este cáncer.

Presta-UHPRVHVSHFLDODWHQFLyQDORVELRPDUFDGRUHVGHVFULWRVUH

-FLHQWHPHQWHDTXHOORVGHDSOLFDFLyQHQODSUiFWLFDFOtQLFD XUROyJLFDDFWXDORFX\RXVRVHHVSHUDSUy[LPDPHQWH(QOD

tabla 1 resumimos los diferentes biomateriales disponibles

DFWXDOPHQWHSDUDODLGHQWLILFDFLyQGHELRPDUFDGRUHVGH

CaP, así como sus ventajas e inconvenientes.

Biomarcadores en el tamizaje y diagnóstico de

CaP

/DGHWHUPLQDFLyQGH$3(HQVXHURFRQWLQ~DVLHQGRHOWHVWGH WDPL]DMHPiVXWLOL]DGRHQHOGLDJQyVWLFRGHO&D36LQHPEDU -JRQRKD\XQ~QLFRYDORUGH$3(ILDEOHTXHQRVSHUPLWD GLVWLQJXLUDSDFLHQWHVFRQ&D3GHDTXHOORVTXHQRORSDGH -FHQ\DVtXQDGHODVFRQVHFXHQFLDVGHOXVRGHO$3(FRPR WDPL]DMHHQODSREODFLyQHVHOFRVWH\ODPRUELOLGDGTXHOD ELRSVLDGHSUyVWDWDFRQOOHYDHQSDFLHQWHVVLQFiQFHU(QXQ

intento de mejorar el funcionamiento del APE en sí mismo,

KDKDELGRQXPHURVDVLQYHVWLJDFLRQHVLQFOX\HQGRODVPHGL

-ciones del APE libre (APEI) e isoformas de APE.

‡

Antígeno prostático gen 3 (

PCA3

)

El hallazgo de nuevos marcadores con una alta especifi-

investigaciones actuales. Cabe destacar el PCA3, un

marca-GRUGH$51PQRFRGLÀFDGRUHVSHFtÀFRGHODSUyVWDWDTXHVH VREUHH[SUHVDHQHOGHORV&D3FXDQGRVHFRPSDUDQFRQ

WHMLGRSURVWiWLFRQRUPDORFRQKLSHUSODVLDEHQLJQDGHSUyV

-tata6_{7UDVQXPHURVRVHVWXGLRVTXHFRQÀUPDEDQHVWRVKD}

-llazgos, se comercializa Progensa®_{3&$*HQ3UREH,QF}

6DQ'LHJR&$(8$SUXHEDGLDJQyVWLFDTXHGHWHFWDFXDQ

-titativamente los niveles de PCA3HQRULQD\OtTXLGRSURV

tático.

Recientes trabajos se centran en el valor de este marca-dor como test de primera línea de tamizaje. Con la

inten-FLyQGHFRPSDUDUORFRQHO$3(XQUHFLHQWHHVWXGLRVHFHQWUD

en la utilidad del PCA3 FRPRWHVWLQLFLDOGHGLDJQyVWLFR(VWH

HVWXGLRUHYHODTXHXQDSXQWXDFLyQGHPCA3!HQRULQD

WLHQHVHQVLELOLGDGGHO\HVSHFLÀFLGDGGHOHQOD GHWHFFLyQGHO&D3FRPSDUDGDFRQHO\HOTXH

ofrece el APE por encima de 2 ng/mL7_.

Donde sí ha sido estudiado extensamente el PCA3, es en

DTXHOORVSDFLHQWHVFRQQLYHOHVGH$3(HQWUHQJP/\ HQDTXHOORVRWURVFRQELRSVLDVSUHYLDVQHJDWLYDV\FLIUDVGH

APE persistentemente elevadas. La Food and Drug Adminis-tration (FDA) ha aprobado el uso del PCA3score con un pun-to de corte de 25, como indicador de necesidad de biopsia

en estos pacientes, remarcando su alto valor predictivo

ne-JDWLYRGHVHQVLELOLGDGGHHVSHFLÀFLGDGGH

\YDORUSUHGLFWLYRSRVLWLYRGH8,9_{. Sin embargo,}

nume-URVRVHVWXGLRVPXHVWUDQPD\RUUHQWDELOLGDGGLDJQyVWLFDFRQ XQYDORUGH'HELGRDHVWRHOYDORUGHFRUWHFRQWLQ~D VLHQGRPRWLYRGHGLVFXVLyQHQODDFWXDOLGDG

El PCA3 ofrece mejores resultados estadísticos en biopsia

LQLFLDORHQODSULPHUDGHUHSHWLFLyQ\HVVXSHUDGRSRURWURV

marcadores como el porcentaje de APEl/total (APEt), a

par-WLUGHODVHJXQGDELRSVLDGHUHSHWLFLyQ6LQHPEDUJRDOJX

-nos autores han obtenido resultados estadísticos similares para el PCA3, independientemente de si la biopsia de

repe-WLFLyQHUDODSULPHUDRODVHJXQGD10_.

(OGHVDUUROORFOtQLFRGHHVWHPDUFDGRUKDKHFKRTXHOOHJXH

DLQFRUSRUDUVHFRPRIDFWRUSURQyVWLFRLQGHSHQGLHQWHHQYD

-ULRVQRPRJUDPDVFRQODLQWHQFLyQGHFXDQWLÀFDUODSRVLELOL

-dad de una primera biopsia positiva, mejorando de esta manera la capacidad predictiva de los modelos previos. Se-gún la literatura, el uso del PCA3score proporciona una tasa

GHDKRUURGHSULPHUDELRSVLDGHSUyVWDWDGHHQWUHHODO FXDQGRVHFRPELQDFRQHO$3(\HOWDFWRUHFWDO1R

obstante, genera más dudas como marcador único, dado

TXHVHGHWHFWDHQQHRSODVLDSURVWiWLFDLQWUDHSLWHOLDO3,1

Tabla 1 %LRPDWHULDOHVGLVSRQLEOHVSDUDODLGHQWLÀFDFLyQGHELRPDUFDGRUHVGHFiQFHUGHSUyVWDWD

Sangre/plasma Tejido Orina Semen

CTC ADN/ARN miARN APE Exosomas Ventajas –%LRPDUFDGRUGLDJQyVWLFR –%LRPDUFDGRUSURQyVWLFR – Mínimamente invasivo – Bajo coste Desventajas – Complejo

– Variabilidad entre pacientes LQÁXHQFLDGDSRUDPELHQWH\ HVWDGRGHVDOXGLQIHFFLyQ enfermedad no conocida) ADN/ARN AMACR Histopatología/ LQPXQRKLVWRTXtPLFD Score *OHDVRQ Ventajas –%LRPDUFDGRUGLDJQyVWLFR –%LRPDUFDGRUSURQyVWLFR – Análisis directamente

desde tejido prostático Desventajas – Técnica invasiva – Efectos derivados de la toma de muestras – Alto coste ADN/ARN miARN Proteosomas/exosomas PCA3 TMPRSS2:ERG Ventajas –%LRPDUFDGRUGLDJQyVWLFR –%LRPDUFDGRUSURQyVWLFR – No invasivo –*UDQYROXPHQ – Bajo coste

– Acceso a proteínas directa-PHQWHGHVGHSUyVWDWD Desventajas

–%DMDFRQFHQWUDFLyQGH moléculas

– Variabilidad entre pacientes

Proteosomas Exosomas Proteínas ADN/ARN Ventajas –%LRPDUFDGRUGLDJQyVWL -co –%LRPDUFDGRUSURQyVWLFR – Relativamente no invasivo –*UDQYROXPHQ – Bajo coste – Acceso a proteínas directamente desde SUyVWDWD Desventajas –%DMDFRQFHQWUDFLyQGH moléculas – Variabilidad entre pacientes &7&FpOXODVWXPRUDOHVFLUFXODQWHVPL51$PLFUR$51$0$&5DOIDPHWLODFLO&R$UDFHPDVD$3(DQWtJHQRSURVWiWLFRHVSHFtÀFR /DVPXHVWUDVELROyJLFDVSDUDODLQYHVWLJDFLyQGHO&D3LQFOX\HQVDQJUHRULQDVHPHQ\WHMLGRGHODSUyVWDWD&DGDXQDGHHOODVSUHVHQWD YHQWDMDV\GHVYHQWDMDVTXHSXHGHQDIHFWDUDODYDOLGDFLyQFOtQLFDGHORVELRPDUFDGRUHV\DODDGRSFLyQGHpVWDVFRPRSUXHEDVGHUXWLQD (OSODVPDKXPDQRFRQWLHQHODPD\RUFDQWLGDGGHSURWHtQDVKXPDQDVTXHSRGUtDQVHUYLUFRPRSRVLEOHVPDUFDGRUHVSDUDHOGLDJQyVWLFR\ SURQyVWLFRGHO&D3/DRULQDVHKDFRQYHUWLGRHQXQDSRSXODUIXHQWHSDUDHOGHVFXEULPLHQWRGHELRPDUFDGRUHVGHELGRDVXQDWXUDOH]DQR LQYDVLYD(OVHPHQHVXQPDWHULDOUHODWLYDPHQWHQRLQYDVLYRSDUDHODQiOLVLVGHELRPDUFDGRUHVGHSUyVWDWD/DVSURWHtQDVH[WUDtGDV GLUHFWDPHQWHGHODSUyVWDWDVRQGHIiFLODFFHVRVLQHPEDUJRH[LVWHXQDJUDQYDULDELOLGDGGHFRPSRVLFLyQHQWUHORVSDFLHQWHV3RU~OWLPR HOWHMLGRSURVWiWLFRDSHVDUGHXQDULFDIXHQWHGHSRVLEOHVPDUFDGRUHVELROyJLFRVGHFiQFHUGHSUyVWDWDHVHOPiVLQYDVLYRGHWRGRV 7RPDGRGH&KRXGKXU\D$'(HOHVF5)UHHGODQG6-HWDO7KH5ROHRI*HQHWLF0DUNHUVLQWKH0DQDJHPHQWRI3URVWDWH&DQFHU (XURSHDQ8URORJ\²

por sus siglas en inglés, prostatic intraepithelial neoplasia)

GHDOWRJUDGR\HQDOJ~Q&D3SRUGHEDMRGHXQYDORUGH PLHQWUDVTXHHQRFDVLRQHVQRVHKDUHYHODGRHQDOJ~QFDVR

con niveles por encima de 100. Por lo tanto, la capacidad predictiva del PCA3VHYHLQFUHPHQWDGDFXDQGRVHDxDGHQ RWUDVYDULDEOHVFRPRHO$3(\HOWDFWRUHFWDORFXDQGRVH

agregan nuevos biomarcadores, como veremos más adelan-te.

‡

Isoforma del APE 2 ProPSA (p2PSA)

e índice

Beckman Coulter Prostate

Health Index

(PHI)

6HKDQGHVFULWRYDULDVPRGLÀFDFLRQHVGHOYDORUGH$3(HQ VXHURORTXHSRGUtDPHMRUDUODHVSHFLÀFLGDGGHHVWHHQOD

GHWHFFLyQSUHFR]GHO&D3(QWUHHOODVÀJXUDQIRUPDVPR

-OHFXODUHVGH$3(SUHFXUVRUHVLQDFWLYRVTXHVHH[SUHVDQ

como es el caso del proPSA en CaP. Una de las isoformas del proPSA, la 2 proPSA, se ha erigido como un potencial

ELRPDUFDGRUDOFRPSUREDUVXPD\RUFRQFHQWUDFLyQHQWH

-jido canceroso11_{. El desarrollo de este nuevo biomarcador} ha permitido integrarlo en un modelo matemático junto

FRQHO$3(W\HO$3(OSDUDJHQHUDUHOtQGLFH3+,YDULDEOH TXHVHLQFOX\HHQHVWXGLRVDFWXDOHVFRQODLQWHQFLyQGH

valorar el potencial de este biomarcador. La

hormonotera-SLD+7ODKHPRÀOLDODVSROLWUDQVIXVLRQHV\ODVDOWHUDFLR

-QHVHQHOSURWHLQRJUDPDVRQDOJXQRVGHORVIDFWRUHVTXH

SXHGHQDIHFWDUDVXGHWHUPLQDFLyQHVWRVGHEHQVHUWHQL

-dos en cuenta en su manejo clínico. Por el contrario, la edad o la raza no parecen influir en sus valores12_{. En}

ODDFWXDOLGDG\DVHGLVSRQHGHXQkitSDUDODGHWHFFLyQ

del p2PSA en suero.

(OS36$GHPRVWUyXQDPHMRUSUHFLVLyQTXHHO$3(W\HO FRFLHQWH$3(O$3(WHQODGHWHFFLyQGH&D3HQODSULPHUD

biopsia_{. Se ha valorado su utilidad como marcador en}

YDULRVUDQJRVGH$3(REVHUYDQGRTXHFRQYDORUHVHQWUH

2-10 ng/mL ofrece mejores resultados estadísticos en la

GHWHFFLyQGHO&D3TXHFRQHO$3(W\HOFRFLHQWH$3(O

APEt14,15_.

‡

Gen de fusión

TMPRSS2-ERG

/DLQFRUSRUDFLyQGHO score combinado de TMPRSS2-ERG

pro-GXMRXQEHQHÀFLRFODURDODXPHQWDUGHODOODSURED -ELOLGDGGHHQFRQWUDU&D3HQODELRSVLDGHSUyVWDWD/D SUHVHQFLDGHOJHQGHIXVLyQHQRULQD\ODQRGHWHFFLyQGH &D3HQODELRSVLDHPSLH]DDSODQWHDUVHFRPRXQDLQGLFDFLyQ FODUDGHUHELRSVLDWHPSUDQDGHELGRDODDOWDHVSHFLÀFLGDG TXHRIUHFHHVWHELRPDUFDGRUHO´FiQFHUHVWiSHURQRVHKD GHWHFWDGRµORTXHVDEHPRVRFXUUHHQPiVGHOGHODV ELRSVLDVTXHOOHYDPRVDFDERVHJ~QHOHVTXHPDGHFL -lindros estándar.

‡ +LSHUPHWLODFLyQGHOWHMLGRGHODSULPHUD

biopsia

(QDTXHOORVGHQXHVWURVSDFLHQWHVFRQXQDSULPHUDELRSVLD

negativa, pero con alta sospecha de CaP por parámetros

clí-QLFRVRDQWHFHGHQWHVGHSUROLIHUDFLyQDFLQDUDWtSLFDSHTXH

-xD$6$3SRUVXVVLJODVHQLQJOpVatypical small acinar

proliferationR3,1HQODSULPHUDODKLSHUPHWLODFLyQGHO

gen adenomatous polyposis coli (APC) en el tejido de la

SULPHUDELRSVLDQHJDWLYDSRGUtDDKRUUDUKDVWDXQGH ELRSVLDVSRUHODOWRYDORUSUHGLFWLYRQHJDWLYRTXH

presenta16_{1RVHWUDWDGHXQELRPDUFDGRUVpULFR\IDO}

-WDQHVWXGLRVTXHUHSURGX]FDQ\FRUURERUHQHVWRVUHVXOWD

dos.

Biomarcadores con valor pronóstico y de

respuesta al tratamiento en CaP

8QDYH]FRQÀUPDGRHOGLDJQyVWLFRHVPX\GLItFLOHVWUDWLÀFDU

el tumor, debido a la naturaleza multifocal de la

enferme-GDG8QDHVWUDWLÀFDFLyQLQDGHFXDGDGHOWXPRUSXHGHOOHYDU

DSURFHGLPLHQWRVUDGLFDOHVFRPRODHVFLVLyQSURVWiWLFD$GH

-PiVDSUR[LPDGDPHQWHHOGHORVSDFLHQWHVTXHVHVR

-PHWHQDXQDSURVWDWHFWRPtDUDGLFDO35UHFXUULUiQXQ

LQGLFDGRUGHTXHKXELHUDVLGRPHMRURSWDUSRUXQWUDWDPLHQ

-to conservador. Asimismo, el CaP metastásico tiene un

pro-QyVWLFRYDULDEOHTXHSXHGHLPSOLFDUXQDIRUPDPX\ LQGROHQWHGHODHQIHUPHGDGTXHKDFHTXHpVWDQRWHQJDLP -SDFWRHQODFDOLGDGGHYLGDGHORVSDFLHQWHV\TXHHVWRVYL -YDQKDVWDDxRVWUDVHOGLDJQyVWLFR3RUHVWDUD]yQVH XWLOL]DQHVWUDWHJLDVGHYLJLODQFLDDFWLYDTXHFRQVLVWHQHQ VXSHUYLVDUORVQLYHOHVGH$3(\OOHYDUDFDERXQDELRSVLDVLVH FRQVLGHUDQHFHVDULR6LVHGHPXHVWUDTXHHOFiQFHUSURJUH -VDVHRSWDUtDSRUWUDWDPLHQWRVTXHKDEUtDTXHDGHFXDUDOD HGDG\VLWXDFLyQFOtQLFDGHOSDFLHQWH(QRWURVFDVRVHO&D3 WLHQHXQFXUVRPXFKRPiVDJUHVLYR\VyORWUDQVFXUUHQDxRV GHPHGLDKDVWDTXHKD\VLJQRVFOtQLFRVGHPHWiVWDVLV(VWRV

pacientes desarrollan rápidamente efectos locales, como la

LQFRQWLQHQFLDXULQDULD\HOGRORUSpOYLFR\DPHQXGRVHSUH

-VHQWDQFRQODHQIHUPHGDGHQVXV~OWLPDVHWDSDVFXDQGR\D

no existen opciones terapéuticas curativas.

Sin duda, es en este campo donde se necesita de manera

PiVXUJHQWHGHVDUUROODUELRPDUFDGRUHVTXHVHLQFRUSRUHQD ORVGLVWLQWRVQRPRJUDPDVGHYDULDEOHVFOtQLFRSDWROyJLFDV TXHPDQHMDPRVHQQXHVWUDSUiFWLFDFOtQLFD

‡

Antígeno prostático gen 3 (

PCA3

)

([LVWHQFRQWURYHUVLDVHQWUHORVDXWRUHVTXHKDQYDOLGDGR HVWHPDUFDGRUFRQÀQHVSURQyVWLFRV&RQODLGHDGHFRQRFHU HOSDSHOTXHHVWHPDUFDGRUSXGLHUDMXJDUHQODYLJLODQFLD DFWLYD3ORXVVDUGHWDOHVWXGLDODUHODFLyQHQWUHORVQLYHOHV de PCA3\HOYROXPHQWXPRUDOHQSDFLHQWHVFRQ&D3GH EDMRULHVJR\VRPHWLGRVDFLUXJtDUDGLFDO&RQFOX\HQTXH H[LVWHXQDFRUUHODFLyQOLQHDOVLJQLÀFDWLYDHQWUHORVQLYHOHV GHHVWHPDUFDGRU\HOYROXPHQWXPRUDO3RUWDQWRODDGL

-FLyQGHOPCA3score puede mejorar los modelos predictivos

GHEDMRULHVJRWXPRUDO\GH&D3LQVLJQLÀFDQWHPLHQWUDVTXH

por el contrario, no mejora la capacidad predictiva de

afec-WDFLyQH[WUDSURVWiWLFDHLQYDVLyQGHODVYHVtFXODVVH

minales17,18_{. La tendencia más consistente en la literatura}

PpGLFDHVTXHHOYDORUGHPCA3, incluso con valores de

sco-reHQWUH\VHUHODFLRQDFRQWXPRUHVGHEDMRYROXPHQ

\&D3LQVLJQLÀFDQWHSRUORTXHVXSDSHOHQHOIXWXURSRGUtD VHUFDUDFWHUL]DUDDTXHOORVSDFLHQWHVFRQ&D3FDQGLGDWRVD

SURWRFRORVGHYLJLODQFLDDFWLYDVLELHQVXYDORUHQHOVHJXL

-miento es más controvertido.

El bajo número de pacientes analizados puede estar

1RVRWURVFRQFOXLPRVTXHKDVWDHOPRPHQWR\GHDFXHUGR FRQORVHVWXGLRVDQDOL]DGRVQRKD\QLQJXQDHYLGHQFLDSDUD

la utilidad de PCA3 en los protocolos de vigilancia activa.

$VLPLVPRFUHHPRVTXHHVWHWHVWQRHVFDSD]GHSUHGHFLUOD DJUHVLYLGDGGHO&D3(OYDORUSURQyVWLFRGHHVWHPDUFDGRU PHUHFHXQDQiOLVLVFRQXQPD\RUQ~PHURGHSDFLHQWHV\XQ H[DPHQFRPRYDULDEOHSURQyVWLFDLQGHSHQGLHQWHHQHVWX -GLRVPXOWLYDULDGRVIUHQWHDODVYDULDEOHV\DFRQRFLGDV

‡ ,VRIRUPDGHO$3(\VXVGHULYDGRVFRPR

HOSRUFHQWDMHGHS36$$3(O\HOtQGLFH

PHI

/DUHODFLyQHQWUHHOS36$FRQHO*OHDVRQGHODELRSVLDGH SUyVWDWDRIUHFHUHVXOWDGRVFRQWURYHUWLGRV8QDQiOLVLV GHPXHVWUDVGH35GHPXHVWUDTXHHQHOPXOWLYDULDQWH ODGHWHUPLQDFLyQGHOSRUFHQWDMHS36$PHMRUDEDODSUHGLF -FLyQGHIDFWRUHVSDWROyJLFRVGHPDOSURQyVWLFRHQODSLH]D TXLU~UJLFD19_.

‡

Gen de fusión

TMPRSS2-ERG

/DVLPSOLFDFLRQHVSURQyVWLFDVGHODSURWHDVDWUDQVPHPEUD

-na (TMPRSS2:ERG) generaron controversias en un principio,

GHELGRDODKHWHURJHQHLGDGGHODVVHULHVHVWXGLDGDV\DODV GLIHUHQWHVWpFQLFDVTXHVHHPSOHDURQHQVXGHWHUPLQDFLyQ

La TMPRSS2-ERGHVWiSUHVHQWHHQPXFKRV&D3/DYDOLGDFLyQ

del scoreGHOJHQGHIXVLyQHQRULQDGHVSXpVGHXQPDVDMH

SURVWiWLFRWLHQHXQDDOWRYDORUSURQyVWLFR\DTXHHVWiUHOD

-FLRQDGRHVWDGtVWLFDPHQWHFRQHO*OHDVRQWDQWRGHODELRSVLD

como de la pieza de PR, así como con la presencia en la

SLH]DGH&D3VLJQLÀFDWLYRHVSHFLÀFLGDGVXSHULRUDO\ YDORUSUHGLFWLYRSRVLWLYRGHO$FWXDOPHQWHHVWiHQ

IDVHGHLQYHVWLJDFLyQ\QRHVWiGLVSRQLEOHQLQJ~QWHVWGLDJ

-QyVWLFR

/DFRPELQDFLyQHQRULQDGHPCA3\TMPRSS2-ERG junto

con los niveles de APE en suero, han sido postulados para

PHMRUDUHOUHQGLPLHQWRHQODGHWHFFLyQGHO&D3RIUHFLHQGR

FODUDPHQWHLQIRUPDFLyQSURQyVWLFD$VLPLVPRHOscore del

JHQGHIXVLyQVHPRVWUyUHODFLRQDGRFRQHO*OHDVRQGHOD

ELRSVLDGHSUyVWDWD\HOHVWDGLRSDWROyJLFR20_.

En un estudio de 521 pacientes sometidos a PR21_{, se}

rela-FLRQyODSUHVHQFLDGHOJHQGHIXVLyQFRQXQ*OHDVRQ

pero por el contrario, no ocurría lo mismo con el estadio

SDWROyJLFRQLFRQHOSURQyVWLFRGHHVRVSDFLHQWHV22_(QDTXH -OORVLQWHUYHQLGRVVLQ+7HOJHQGHIXVLyQHQVtQRPDUFDGL IHUHQFLDVHQFXDQWRDODVXSHUYLYHQFLDOLEUHGHSURJUHVLyQ ELRTXtPLFDROLEUHGHSURJUHVLyQSHURFXDQGRVHGLYLGHD ORVSDFLHQWHVHQIXQFLyQGHVXSUHVHQFLDRDXVHQFLDGHOD IXVLyQVHREWLHQHQSDQHOHVFOtQLFRSDWROyJLFRVGLIHUHQWHV_. 3RUHOFRQWUDULRVtTXHVHREMHWLYDQGLIHUHQFLDVHQH[SUH -VLyQJpQLFDHQIXQFLyQGHODSUHVHQFLDRDXVHQFLDGHOD IXVLyQ\pVWDGLIHUHQWHH[SUHVLyQGHFRSLDVGHJHQGHIXVLyQ VtTXHSRGUtDPDUFDUGLIHUHQFLDVSURQyVWLFDV24,25_.

Otro estudio reciente en pacientes con CaP sometidos a

REVHUYDFLyQUHYHODTXHODSUHVHQFLDGHODIXVLyQVHDVRFLD

-EDDXQDPD\RUPRUWDOLGDGSRU&D326_{. A su vez, se ha}

apun-WDGRTXHXQDYDULDQWHJHQpWLFDGHODIXVLyQGHQRPLQDGD (GHO\FDUDFWHUL]DGDSRUODGXSOLFLGDGGHODIXVLyQ TM-PRSS-ERGMXQWRDODGHOHFLyQLQWHUVWLFLDOGHODVVHFXHQFLDV GH(5*VHUHODFLRQDGHPDQHUDLQGHSHQGLHQWHFRQXQD peor supervivencia. 8QVHULHGHSDFLHQWHVFRQ&35&PHWDVWiVLFRGHPRVWUyTXH WRGDVODVPHWiVWDVLVSRUWDGRUDVGHODIXVLyQVHDVRFLDEDQD la variable 2+Edel27_.

‡

Panel de genes

Un reciente estudio28_{LGHQWLÀFDXQDVHULHGHJHQHVTXHLQGL}

-FDQODSURJUHVLyQGHO&D3JHQHVTXHDVXYH]SXHGHQXVDUVH FRPRELRPDUFDGRUHVFRQODLQWHQFLyQGHGHÀQLUJUXSRVGH

pacientes con alto riesgo de desarrollar CaP. En la

actuali-GDGQRKD\XQPpWRGRGHÀQLWLYRSDUDGLIHUHQFLDUHOFiQFHU LQGROHQWHGHODJUHVLYR\ODVHVWUDWHJLDVGHYLJLODQFLDQRFRQ -YHQFHQDORVHVSHFLDOLVWDV3RUHVWDUD]yQHQHOHVWXGLRVH SUHWHQGHQLGHQWLILFDUPDUFDGRUHVGHSURJUHVLyQGHO&D3 XVDQGRXQSDQHOGHJHQHV\HYDOXDQGRVXVQLYHOHVGHH[ -SUHVLyQGHWHMLGRWXPRUDO 6HHVWXGLyODH[SUHVLyQJHQpWLFDHQXQDVHULHSLORWRGH PXHVWUDVHQ35GHSDFLHQWHVHQODTXHVHLGHQWLÀFDURQ JHQHVGHORVTXHSRGUtDQVHUXWLOL]DGRVSDUDSUHGHFLU ODSURJUHVLyQGHO&D3GHPRVWUDGDSRUHOJUDGR*OHDVRQ\ SRUODUHFXUUHQFLDKDVWDHQXQGHORVFDVRV

/RVJHQHVGHÀQLGRVIXHURQANPEP, EFNA1, ABLI1, INMT,

HSPB1\PSCA8VDGRFRQMXQWDPHQWHFRQODGHWHUPLQDFLyQ

GHO*OHDVRQ\HOQLYHOGH$3(DQWHVGHODFLUXJtDHOJHQTRIP

UHVXOWyFDSD]GHSUHGHFLUODUHFXUUHQFLDHQHOGHORV

casos.

Una de las conclusiones del trabajo, más allá de la

identi-ILFDFLyQGHORVJHQHVHVTXHHOXVRGHELRPDUFDGRUHV P~OWLSOHVGHPXHVWUDXQDPD\RUKDELOLGDGSDUDLGHQWLÀFDU

FRUUHFWDPHQWHODHQIHUPHGDGDJUHVLYDTXHXQ~QLFRELR

-PDUFDGRUSRUORTXHSXHGHQVHUSUHIHULEOHVORVDQiOLVLV

multivariables a los univariables. Esto no es del todo

sor-SUHQGHQWH\DTXHHOFiQFHUHVXQDHQIHUPHGDGFRPSOHMD TXHVHSURGXFHFRPRUHVXOWDGRGHGLVWLQWDVPXWDFLRQHVGH JHQHVLQYROXFUDGRVHQXQDYDULHGDGGHYtDVELRTXtPLFDV(V

más, las mutaciones carcinogénicas pueden no ser idénticas

SDUDWRGRVORVLQGLYLGXRVSRUORTXHSRGUtDVHULQDSURSLDGR HVSHUDUTXHXQ~QLFRELRPDUFDGRUVHDFDSD]GHLGHQWLÀFDU ODSURJUHVLyQGHODHQIHUPHGDGFRPRVXJLHUHHVWHHVWXGLR\ otros similares. /RVDXWRUHVWDPELpQDSXQWDQDTXHODVPXHVWUDVXVDGDVHQ HOWUDEDMRSXHGHQHVWDUVHVJDGDVDOKDEHUVHXWLOL]DGRVyOR

tejidos de tumores extraídos de PR, un procedimiento reco-mendado generalmente para los tipos con cáncer menos

DJUHVLYRV$VtVXJLHUHQTXHHQRWURVHVWXGLRVWHQJDQHQ FXHQWDQWHMLGRVSURYHQLHQWHVGHELRSVLDV\QRGHH[WLUSDFLR -QHVTXLU~UJLFDV (QFRQFOXVLyQHVWHHVWXGLRSUHVHQWDXQSDQHOGHJHQHV SRWHQFLDOPHQWHLQGLFDGRUHVGHSURJUHVLyQGHO&D33DUDYH -ULILFDUHOYDORUGHFXDOTXLHUDGHODVILUPDVJHQpWLFDVVH UHTXLHUHGHXQHVWXGLRFRQPiVPXHVWUDV3HURHVWHWUDEDMR HQFRQMXQFLyQFRQRWURVVLPLODUHVD\XGDUiDHQFRQWUDUORV ELRPDUFDGRUHVTXHVHGHEHQEXVFDUHQODHVWUDWLÀFDFLyQGHO CaP.

‡

CTC

/DGHWHFFLyQGH&7&SXHGHRIUHFHULQIRUPDFLyQSURQyVWLFD DVtFRPRVHUYLUGHPRQLWRUL]DFLyQGHODVWHUDSLDVDSOLFDGDV 6HKDQXWLOL]DGRYDULDVWpFQLFDVSDUDVXGHWHUPLQDFLyQ57 3&5SRUDFWLYLGDGWHORPHUDVDVSXULÀFDFLyQGHDQWLFXHUSRV TXHGHWHFWDQDQWtJHQRVGHVXSHUILFLHVGHODV&7&R

WpFQLFDVGHÁXMRFHOXODUFRQPpWRGRVGHFDUDFWHUL]DFLyQLQ

-PXQRÁXRUHVFHQWHVRLQPXQRPDJQpWLFRV$FWXDOPHQWHVyOR

el sistema CellSearch® _{(Veridex, Warren, NJ, EUAestá} acep-tado para estudiar el CaP.

6XGHVDUUROORKDVLGRPD\RULWDULRHQHOVHJXLPLHQWRFD

-UDFWHUL]DFLyQ\PHGLFLyQGHUHVSXHVWDHQHO&D3PHWDVWiVLFR \HQHO&D3UHVLVWHQWHDODFDVWUDFLyQGDGRTXHVXGHWHFFLyQ HQ&D3yUJDQRFRQÀQDGRHVEDMD\VXSDSHOSURQyVWLFRHQ

este grupo ha sido menos estudiado. Las CTC en pacientes

FRQ&D3UHVLVWHQWHDODFDVWUDFLyQSXHGHQH[KLELUFLHUWDV FDUDFWHUtVWLFDVGLIHUHQFLDGRUDVFRPRODH[SUHVLyQGH$3(

DPSOLÀFDFLyQGHUHFHSWRUDQGURJpQLFRJHQGHIXVLyQ

TM-PRSS2-ERGHWFTXHDVXYH]SRGUtDQVHUGHWDOODGDVFRPR HOHPHQWRVSURQyVWLFRVRGHPRQLWRUL]DFLyQGHUHVSXHVWD

La incidencia de un tumor metastásico resistente a la

cas-WUDFLyQUHSUHVHQWDXQDLPSRUWDQWHFDXVDGHPRUWDOLGDG

UHODFLRQDGDFRQHO&D3/DLQYDVLyQPHWDVWiVLFDVHKDFRQVL

-GHUDGRHQJHQHUDOXQSURFHVRWDUGtRGHODSURJUHVLyQPD

-OLJQDSHURHQGLYHUVRVHVWXGLRVVHKDVXJHULGRTXHOD

GLVHPLQDFLyQGHODVFpOXODVFDQFHUtJHQDVSULPDULDVDGLVWDQ

-cia podría ser un acontecimiento precoz de la

tumorigéne-VLV$GHPiVODV&7&SXHGHQHYLWDUHOÀOWURGHORVJDQJOLRV OLQIiWLFRV\SURSDJDUVHGLUHFWDPHQWHDWUDYpVGHOWRUUHQWH FLUFXODWRULRKDVWDyUJDQRVDGLVWDQFLD(VWRVKDOOD]JRVKDQ

propiciado el desarrollo de diferentes análisis para la

detec-FLyQGHFpOXODVWXPRUDOHVGLVHPLQDGDVHQPpGXODyVHD\GH ODV&7&HQVDQJUHSHULIpULFD/DPD\RUtDGHORVHVWXGLRV

clínicos sobre células tumorales diseminadas prestaron

DWHQFLyQDODPpGXODyVHDHOOXJDUPiVIUHFXHQWHGHODV

metástasis del CaP. Algunos investigadores hallaron

correla-FLRQHVVLJQLÀFDWLYDVHQWUHODSUHVHQFLDGHFpOXODVWXPRUDOHV GLVHPLQDGDV\ORVSDUiPHWURVFOtQLFRSDWROyJLFRVFRPRXQ

JUDGRHOHYDGRGH*OHDVRQRHQIHUPHGDGPHWDVWiVLFD29_.

Ade-más, la presencia de células tumorales diseminadas en la

PpGXODyVHDHQHOPRPHQWRGHOGLDJQyVWLFRUHSUHVHQWDXQ SDUiPHWURSURQyVWLFRQHJDWLYRLQGHSHQGLHQWHHQSDFLHQWHV

con CaP localizado_{3XHVWRTXHODDVSLUDFLyQGHODPpGXOD}

yVHDHVXQSURFHVRFUXHQWRORVHVIXHU]RVUHFLHQWHVVHFHQ

-WUDQHQODGHWHFFLyQGH&7&HQVDQJUHSHULIpULFD+R\GtD

dichas CTC se pueden detectar fácilmente por PCR en el

PRPHQWRGHOGLDJQyVWLFRDQWHVGXUDQWH\GHVSXpVGHOWUD -WDPLHQWR\XQDXPHQWRGHVXQ~PHURVHKDDVRFLDGRFRQXQ *OHDVRQ\HVWDGLRHOHYDGRV3RURWURODGRHOHVWXGLRGHOD GLQiPLFDGHOD&7&GHVSXpVGHOWUDWDPLHQWRGHPRVWUyTXH VXUHFXHQWRSUHGLFHPHMRUHOGHVHQODFHFOtQLFRTXHORVDOJR -ULWPRVEDVDGRVHQHO$3(/RVSDFLHQWHVFX\RVUHFXHQWRVGH &7&GLVPLQX\HURQGHVGH!FpOXODVHQHOSHULRGREDVDOKDVWD FpOXODVGHVSXpVGHOWUDWDPLHQWRVHFDUDFWHUL]DEDQSRU XQDPD\RUVXSHUYLYHQFLDJOREDOHQFRPSDUDFLyQFRQDTXHOORV TXHPRVWUDURQXQDXPHQWRGXUDQWHHOWUDWDPLHQWR_. (QSDFLHQWHVFRQ&D3yUJDQRFRQÀQDGRHOQ~PHURGH&7& GHWHFWDEOHVSDUHFHVHUUHGXFLGR/DFDUDFWHUL]DFLyQGHOD &7&\GHODVFpOXODVWXPRUDOHVGLVHPLQDGDVHQSDFLHQWHV FRQ&D3SRGUtDSURSRUFLRQDULQIRUPDFLyQPiVGHWDOODGDVR -EUHODELRORJtDGHOFiQFHU\PHMRUDUHOFRQWUROGHODHQIHU -PHGDGPHGLDQWHODVHOHFFLyQGHXQWUDWDPLHQWRHIHFWLYR

dirigido en un contexto individual.

‡

Marcadores de línea germinal

([LVWHHYLGHQFLDGHTXHODDJUHVLYLGDGGHO&D3WLHQHXQ

componente hereditario_{\YDULRVJUXSRVKDQDQDOL]DGR}

marcadores de riesgo de la línea germinal asociados con la agresividad de la enfermedad. Un alelo asociado con el

ries-JRGHGHVDUUROODU&D3\TXHWDPELpQVHKDDVRFLDGRFRQ DJUHVLYLGDG\FRQPRUWDOLGDGHVSHFtÀFDSRU&D3HQPiVGH XQHVWXGLRHVHOUV./../._. ./.FRGLÀFD$3(\HODOHORGHULHVJR613SROLPRUÀVPR GHXQVRORQXFOHyWLGRUV*IXHXQRGHORVORFL LGHQWLÀFDGRVTXHVHDVRFLDEDQFRQPD\RUHVQLYHOHVGH$3(

en pacientes sin CaP. Curiosamente, es el alelo de no riesgo

UV$HOTXHVHKDFRUUHODFLRQDGRFRQXQDSHRUVX -SHUYLYHQFLDHVSHFtÀFDSRU&D38QDGHODVKLSyWHVLVTXHH[ -SOLFDHVWRVUHVXOWDGRVHVTXHORVQLYHOHVHOHYDGRVGH$3(VH DVRFLDQFRQXQPD\RUULHVJRSHURFRQHQIHUPHGDGPiVLQ -GROHQWHSXGLHQGRSHUPLWLUTXHHOFiQFHUHQHVWRVSDFLHQWHV VHDGHWHFWDGRHQXQDHWDSDWHPSUDQD\DVtSURWHJHUVHGHOD

eventual mortalidad asociada con CaP_{. Es necesario seguir} WUDEDMDQGRSDUDGHWHUPLQDUFyPRODYDULDFLyQHQHVWHORFXV LQÁX\HHQHOUHVXOWDGR1RLPSRUWDFXiOVHDHOPHFDQLVPR XQSRWHQFLDOXVRFOtQLFRSDUDHVWH613SRGUtDD\XGDUQRVD GHWHUPLQDUXQ$3(GHFRUWHSDUDODELRSVLD$TXHOORVSDFLHQ -WHVFRQHODOHOR$SXHGHQEHQHÀFLDUVHGHXQSXQWRGHFRUWH más bajo. /DPD\RUtDGHORVHVWXGLRVOOHYDGRVDFDERVREUHODVYD -ULDQWHVJHQpWLFDVTXHDIHFWDQDODDJUHVLYLGDG\DOSURQyVWL

-co del CaP, se han centrado en los alelos asociados -con el

ULHVJRGHGHVDUUROODUFiQFHU6LQHPEDUJRHVSRVLEOHTXH

GLIHUHQWHVYDULDQWHVLQÁX\DQHQHOSURQyVWLFRGHFiQFHUGHV

-SXpVGHTXHpVWHVHGHVDUUROOHWDOHVFRPRORVJHQHVLP SOLFDGRVHQHOPHWDEROLVPRGHHVWHURLGHVODSURJUHVLyQGHO

cáncer, la vigilancia inmune o el metabolismo de fármacos.

6LELHQORVHQIRTXHVGHJHQHVFDQGLGDWRVKDQGDGRUHVXOWD

-GRVTXHPHUHFHQPD\RUVHJXLPLHQWR_{, es importante llevar}

DFDERYHUGDGHURV*:$6HVWXGLRgenoma completo) en

lu-gar de estudiar los conjuntos seleccionados de SNPs. Una

GLÀFXOWDGHQHVWRVDQiOLVLVKDVLGRODKHWHURJHQHLGDGHQODGH ÀQLFLyQGHDJUHVLYLGDGGHODHQIHUPHGDGLQFOXVRGHQWURGHO

mismo estudio_{. Por lo tanto, los estudios futuros deben}

incluir un gran número de pacientes de diversos orígenes

pWQLFRV\FRQGHÀQLFLRQHVHVWDQGDUL]DGDVGHDJUHVLYLGDG

Paneles de múltiples biomarcadores

/DUHQDFLGDQHFHVLGDGGHPHMRUDUODFDSDFLGDGSURQyVWLFD\ SUHGLFWLYDGHO$3(FRQOOHYDDODLUUXSFLyQGHQXHYRVELRPDU -FDGRUHVFRPRDUPDGLDJQyVWLFDHQHOTXHKDFHUGLDULRGHO XUyORJR6LQHPEDUJRODDOWDSUHYDOHQFLDGHO&D3VXKHWHUR -JHQHLGDG\ODVGLVWLQWDVYtDVPROHFXODUHVSRWHQFLDOPHQWH LPSOLFDGDVHQVXSDWRJpQHVLVKDFHQTXHVHDLPSUREDEOHTXH XQ~QLFRPDUFDGRUPROHFXODUWHQJDVHQVLELOLGDG\HVSHFLÀFL -GDGVXÀFLHQWHPHQWHDOWDVSDUDFRQVLGHUDUORLGyQHR(OORKD GDGRSLHDTXHHQORV~OWLPRVDxRVKD\DQHPSH]DGRDSXEOL -FDUVHFRPELQDFLRQHVGHP~OWLSOHVPDUFDGRUHVVpULFRV\R HQRULQDTXHVXPDGRVDXPHQWHQODSURSRUFLyQVHQVLELOLGDG HVSHFLÀFLGDGSDUDHOGLDJQyVWLFRGHO&D3

Se han descrito modelos predictivos para indicar la

biop-VLDGHSUyVWDWDEDVDGRVHQSDQHOHVGHELRPDUFDGRUHVP~OWL

-ples, por ejemplo, Cao en un estudio piloto, propone dividir a los pacientes candidatos a biopsia según un APE

PD\RURPHQRUGHQJP/\HQFDGDJUXSRLQGLFDURQROD

QHFHVLGDGGHpVWDHQIXQFLyQGHODSUHVHQFLDGHPCA3 +/-

SXHGHQDKRUUDUKDVWDXQGHODVELRSVLDVLQQHFHVDULDV

FRQVyORXQGHIDOVRVQHJDWLYRV_.

También se han desarrollado paneles de múltiples

biomar-FDGRUHVHQRULQDTXHQRLQFOX\HQHOPCA3, como el descrito

SRU1JX\HQHWDOSDUDYDULHGDGHVGHIXVLyQGHORVJHQHV

TMPRSS2-ERG\TXHGDGDODDOWDHVSHFLÀFLGDGGHOJHQGH

IXVLyQSRGUtDVHU~WLOSDUDODLQGLFDFLyQGHELRSVLDGHSUyV

-WDWDGHUHSHWLFLyQ_.

Discusión

El desarrollo del PCA3 supuso un renacer en el interés de la

FRPXQLGDGFLHQWtÀFDXUROyJLFDSRUHOUHÀQDPLHQWR\ODFD -UDFWHUL]DFLyQSURQyVWLFDGHO&D3/RVSURJUHVRVELRWHFQR OyJLFRVREWHQLGRVHQODV~OWLPDVIHFKDVUHSUHVHQWDQXQD IXHQWHQRWDEOHGHELRPDUFDGRUHVWLVXODUHV\VpULFRVH[L -JLpQGRQRVXQULJRUHQVXGHVDUUROORFOtQLFR\PROHFXODUSDUD ODVHOHFFLyQGHDTXHOORVTXHSXHGDQDSRUWDULQIRUPDFLyQ SURQyVWLFDRGLDJQyVWLFDDORVQRPRJUDPDV\DHVWDEOHFLGRV (VWRVQRPRJUDPDVFOtQLFRVEDVDGRVHQODSXQWXDFLyQGHO JUDGRGH*OHDVRQHOHVWDGLRWXPRUDO\ORVYDORUHVVpULFRVGH

APE, continúan siendo en la actualidad, las mejores

varia-EOHVSURQyVWLFDVHQQXHVWURVSDFLHQWHVFRQ&D3

&RQORVLQFRQYHQLHQWHVELHQFRQRFLGRVGHO$3(KD\XQHV

-fuerzo centrado en el desarrollo de herramientas de

UHHPSOD]RHQODGHWHFFLyQGH&D3/DSUXHEDGH$3(HVDF

-tualmente el mejor biomarcador para la recurrencia del CaP

\VLQGXGDKDVLGRHQSDUWHHOUHVSRQVDEOHGHODXPHQWRGH

la conciencia actual sobre el CaP. Sin embargo, ningún

estu-GLRKDVWDODIHFKDKDGHPRVWUDGRTXHHOFULEDGRFRQ$3(

reduzca la mortalidad por CaP. Supone un desafío reempla-zar el uso del APE, debido fundamentalmente a su natu-

UDOH]DPtQLPDPHQWHLQYDVLYD\DVXEDMRFRVWHSHURKD\VLQ

embargo, una necesidad urgente de complementar su uso

FRQELRPDUFDGRUHVGHPD\RUHVSHFLÀFLGDG\VHQVLELOLGDG/R LGyQHRVHUtDXQSDQHOGHP~OWLSOHVELRPDUFDGRUHVGLDJQyV WLFRV\SURQyVWLFRVMXQWRFRQHO$3(FRQVWLWX\HQGRKR\HQ

día, el centro de las investigaciones de numerosos gru-pos40,41_.

/DVFDUDFWHUtVWLFDVTXHGHEHFXPSOLUHOELRPDUFDGRUTXH

´UHHPSODFHµDO$3(LQFOXLUtDSRUXQODGRXQDDOWDVHQVLELOL

-GDG\HVSHFLÀFLGDG\SRURWURVHUtDFXDQWLÀFDEOH\SURSRU

-cionaría resultados rápidos a bajo coste, utilizando una

PHWRGRORJtDGHPXHVWUHRTXHVHDELHQWROHUDGDSRUORVSD -FLHQWHV&XDOTXLHUSUXHEDGHVXVWLWXFLyQGHEHVHUFDSD]GH PRQLWRUL]DUODSURJUHVLyQGHODHQIHUPHGDG\DVXYH]GLV -WLQJXLUHQWUHSDFLHQWHVFRQ&D3FOtQLFDPHQWHVLJQLÀFDWLYR\ &D3FOtQLFDPHQWHLQVLJQLÀFDQWH$GHPiVHQHVWDGLRVLQLFLD -OHVGHODHQIHUPHGDGGHEHRIUHFHULQIRUPDFLyQLQGLYLGXDOL

-zada acerca de la mejor estrategia terapéutica a tomar en

QXHVWURSDFLHQWH\DVHDYLJLODQFLDDFWLYDRXQHQIRTXH DJUHVLYRFLUXJtDUDGLRWHUDSLDTXLPLRWHUDSLD

(ODFFHVRDXQDGHWHUPLQDFLyQDVHTXLEOH\UHSURGXFLEOH

GHQXHYRVELRPDUFDGRUHVFRPRORVJHQHVGHIXVLyQ\ODVLVR

-IRUPDVGHO$3(,KDUiTXHGHEDPRVFRPSDUDUELRHVWDGtV

ticamente unos biomarcadores con otros en distintos esce-narios. En el CPRC será necesario desarrollar biomarcadores

TXHSHUPLWDQFDUDFWHUL]DUTXpWUDWDPLHQWRDSOLFDUHQFDGD FDVRGDGRHOJUDQQ~PHURGHDOWHUQDWLYDVTXHVHQRVDEUHQ HQODDFWXDOLGDG\HODOWRFRVWHTXHpVWDVFRQOOHYDQ(VSRVL -EOHTXHODV&7&HQFXHQWUHQDTXtVXVLWLR

Conclusiones

/DGHWHUPLQDFLyQGH$3(HQVXHURFRQWLQ~DVLHQGRHOWHVWGH WDPL]DMHPiVXWLOL]DGRHQHOGLDJQyVWLFRGHO&D3$VXYH]

continúa siendo el mejor biomarcador para la recurrencia del CaP.

El PCA3 HV~WLOHQODVHOHFFLyQGHSDFLHQWHVFDQGLGDWRVD

rebiopsia después de un resultado inicialmente negativo,

SHURVXFRVWRHIHFWLYLGDGTXHGDSRUGHPRVWUDU6XSDSHOHQ

ODYLJLODQFLDDFWLYDGHO&D3\DGLDJQRVWLFDGRQRKDVLGRFRQ

-ÀUPDGR

(OXVRFRQMXQWRGHELRPDUFDGRUHVHQRULQD\VXHURHQSD

-neles de biomarcadores múltiples, junto con la

caracteri-]DFLyQUDGLROyJLFDGHO&D3VHUiHOHVFHQDULRTXHPDUTXHHO GLDJQyVWLFR\HOSHUÀOSURQyVWLFRGHO&D3HQXQIXWXURSUy[L -PRREYLDQGRELRSVLDVLQQHFHVDULDVGLVPLQX\HQGRODWDVDGH VREUHGLDJQyVWLFR\WUDWDPLHQWRSHUÀODQGRORVGLVWLQWRVSUR -WRFRORVGHYLJLODQFLDDFWLYD\VHOHFFLRQDQGRORVGLVWLQWRVWUD -tamientos en el CPRC. 6HUiEiVLFDODDSRUWDFLyQGHP~OWLSOHVLQVWLWXFLRQHVFRQ HQVD\RVFOtQLFRVSDUDGHHVWDPDQHUDYDOLGDUSURVSHFWLYD

-mente la utilidad de estos biomarcadores en la toma de nuestras decisiones clínicas.

&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV

/RVDXWRUHVGHFODUDQQRWHQHUQLQJ~QFRQÁLFWRGHLQWHUHVHV

Financiamiento

1RVHUHFLELySDWURFLQLRSDUDOOHYDUDFDERHVWHDUWtFXOR

Agradecimientos

$ORVLQYHVWLJDGRUHVTXHHQWUHJDQSDUWHGHVXYLGDDOSURJUH -so de la ciencia.

Bibliografía

1. %R\OH3)HUOD\-&DQFHULQFLGHQFHDQGPRUWDOLW\LQ(XURSH $QQ2QFRO

2. Wolters T, YDQGHU.ZDVW7+, Vissers CJ, et al. False-negative SURVWDWHQHHGOHELRSVLHVIUHTXHQF\KLVWRSDWKRORJLFIHDWXUHV DQGIROORZXS$P-6XUJ3DWKRO

Walz J, &KXQ)., .OHLQ($, et al. Nomogram predicting the pro-EDELOLW\RIHDUO\UHFXUUHQFHDIWHUUDGLFDOSURVWDWHFWRP\IRU SURVWDWHFDQFHU-8URO

4. de Bono JS, Scher HI, 0RQWJRPHU\5%, et al. Circulating tumor FHOOVSUHGLFWVXUYLYDOEHQHÀWIURPWUHDWPHQWLQPHWDVWDWLFFDV -tration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res

5. &RQVXOWDGRHOGHMXQLRGHKWWSZZZFDQFHUJRY GLFWLRQDU\"FGULG

6. Salagierski M, Schalken JA. Molecular diagnosis of prostate can-FHU3&$DQG703566(5*JHQHIXVLRQ-8URO² 801.

7. Roobol MJ, Schröder FH, YDQ/HHXZHQ3, et al. Performance of WKHSURVWDWHFDQFHUDQWLJHQ3&$JHQHDQGSURVWDWHVSHFL -ÀFDQWLJHQLQSUHVFUHHQHGPHQH[SORULQJWKHYDOXHRI3&$IRU DÀUVWOLQHGLDJQRVWLFWHVW(XU8URO 8. Aubin SM, Reid J, Sarno MJHWDO3&$PROHFXODUXULQHWHVWIRU

risk: validation in the placebo arm of the dutasteride REDUCE WULDO-8URO 9. *LWWHOPDQ0&+HUW]PDQ%%DLOHQ-HWDO3&$PROHFXODUXUL -QHWHVWDVDSUHGLFWRURIUHSHDWSURVWDWHELRSV\RXWFRPHLQPHQ ZLWKSUHYLRXVQHJDWLYHELRSVLHVDSURVSHFWLYHPXOWLFHQWHUFOL -QLFDOVWXG\-8URO

10. Haese A, de la Taille A, van Poppel HHWDO&OLQLFDOXWLOLW\RI WKH3&$XULQHDVVD\LQ(XURSHDQPHQVFKHGXOHGIRUUHSHDW ELRSV\(XU8URO

11. &KDQ7<0LNRODMF]\N6'/HFNVHOO.HWDO Immunohistochemi-FDOVWDLQLQJRISURVWDWHFDQFHUZLWKPRQRFORQDODQWLERGLHVWR the precursor of prostate-specific antigen. 8URORJ\

12. Catalona WJ, Partin AW, 6DQGD0*HWDO$PXOWLFHQWHUVWXG\RI >@SURSURVWDWHVSHFLÀFDQWLJHQFRPELQHGZLWKSURVWDWHVSHFL -ÀFDQWLJHQDQGIUHHSURVWDWHVSHFLÀFDQWLJHQIRUSURVWDWHFDQ -FHUGHWHFWLRQLQWKHWRQJPOSURVWDWHVSHFLÀFDQWLJHQ UDQJH-8URO

Le BV, *ULIÀQ&5, Loeb SHWDO>@3URHQ]\PHSURVWDWHVSHFLÀF DQWLJHQLVPRUHDFFXUDWHWKDQWRWDODQGIUHHSURVWDWHVSHFLÀF antigen in differentiating prostate cancer from benign disease LQ D SURVSHFWLYH SURVWDWH FDQFHU WDPL]DMH VWXG\ - 8URO

14. Jansen FH, van Schaik RH, .XUVWMHQV-HWDO3URVWDWHVSHFLÀF DQWLJHQ36$LVRIRUPS36$LQFRPELQDWLRQZLWKWRWDO36$DQG IUHH36$LPSURYHVGLDJQRVWLFDFFXUDF\LQSURVWDWHFDQFHUGH -WHFWLRQ(XU8URO

15. *XD]]RQL*, Nava L, Lazzeri MHWDO3URVWDWHVSHFLÀFDQWLJHQ 36$LVRIRUPS36$VLJQLÀFDQWO\LPSURYHVWKHSUHGLFWLRQRI prostate cancer at initial extended prostate biopsies in patients ZLWKWRWDO36$EHWZHHQDQGQJPOUHVXOWVRIDSURVSHF -WLYHVWXG\LQDFOLQLFDOVHWWLQJ(XU8URO 16. Trock BJ, Brotzman MJ, Mangold LAHWDO(YDOXDWLRQRI*673

DQG$3&PHWK\ODWLRQDVLQGLFDWRUVIRUUHSHDWELRSV\LQDKLJK ULVNFRKRUWRIPHQZLWKQHJDWLYHLQLWLDOSURVWDWHELRSVLHV%-8 ,QW

17. Salagierski M, Schalken JA. Molecular diagnosis of prostate can-FHU 3&$ DQG 703566(5* JHQH IXVLRQ - 8URO

18. Auprich M, &KXQ)., Ward JF, et al. Critical assessment of SUHRSHUDWLYHXULQDU\SURVWDWHFDQFHUDQWLJHQRQWKHDFFXUDF\ RISURVWDWHFDQFHUVWDJLQJ(XU8URO 19. *XD]]RQL*, Lazzeri M, Nava L, et al. Preoperative

prostate-VSHFLÀFDQWLJHQLVRIRUPS36$DQGLWVGHULYDWLYHVS36$DQG prostate health index, predict pathologic outcomes in patients XQGHUJRLQJUDGLFDOSURVWDWHFWRP\IRUSURVWDWHFDQFHU(XU8URO

20. Salami SS, Schmidt F, Laxman BHWDO&RPELQLQJXULQDU\GH -WHFWLRQRI703566(5*DQG3&$ZLWKVHUXP36$WRSUHGLFW GLDJQRVLVRISURVWDWHFDQFHU8URO2QFRO 21. *RSDODQ$, Leversha MA, Satagopan JMHWDO703566(5*

JHQHIXVLRQLVQRWDVVRFLDWHGZLWKRXWFRPHLQSDWLHQWVWUHDWHG E\SURVWDWHFWRP\&DQFHU5HV

22. )LW]*HUDOG/0, Agalliu I, -RKQVRQ., et al. Association of TM-3566(5*JHQHIXVLRQZLWKFOLQLFDOFKDUDFWHULVWLFVDQGRXWFR -PHVUHVXOWVIURPDSRSXODWLRQEDVHGVWXG\RISURVWDWHFDQFHU %0&&DQFHU

Rubio-Briones J, Fernández-Serra A, Calatrava A, et al. Clinical LPSOLFDWLRQVRI703566(5*JHQHIXVLRQH[SUHVVLRQLQSDWLHQWV ZLWKSURVWDWHFDQFHUWUHDWHGZLWKUDGLFDOSURVWDWHFWRP\-8URO

24. Toubaji A, Albadine R, 0HHNHU$.HWDO,QFUHDVHGJHQHFRS\ QXPEHURI(5*RQFKURPRVRPHEXWQRW703566(5*IXVLRQ predicts outcome in prostatic adenocarcinomas. M Mod Pathol

25. Auprich M, &KXQ)., Ward JF, et al. Critical assessment of SUHRSHUDWLYHXULQDU\SURVWDWHFDQFHUDQWLJHQRQWKHDFFXUDF\ RISURVWDWHFDQFHUVWDJLQJ(XU8URO 26. Demichelis F, )DOO., Perner SHWDO703566(5*JHQHIXVLRQ

DVVRFLDWHGZLWKOHWKDOSURVWDWHFDQFHULQDZDWFKIXOZDLWLQJFR -KRUW2QFRJHQH

27. Mehra R, Tomlins SA, Yu J, et al. Characterization of TMPRSS2-ETS gene aberrations in androgen-independent metastatic SURVWDWHFDQFHU&DQFHU5HV

28. /DUNLQ6(7+ROPHV6&UHH,$HWDO,GHQWLÀFDWLRQRIPDUNHUVRI prostate cancer progression using candidate gene expression. %-RI&DQFHU

29. Berg A, Berner A, /LOOHE\:, et al. Impact of disseminated tu-PRUFHOOVLQERQHPDUURZDWGLDJQRVLVLQSDWLHQWVZLWKQRQPH -WDVWDWLFSURVWDWHFDQFHUWUHDWHGE\GHÀQLWLYHUDGLRWKHUDS\,QW -&DQFHU

.|OOHUPDQQ-, Weikert S, Schostak MHWDO3URJQRVWLFVLJQLÀ -FDQFHRIGLVVHPLQDWHGWXPRUFHOOVLQWKHERQHPDUURZRISURV -WDWH FDQFHU SDWLHQWV WUHDWHG ZLWK QHRDGMXYDQW KRUPRQH WUHDWPHQW-&OLQ2QFRO

Olmos D, Arkenau HT, Ang JE, et al. Circulating tumour cell (CTC) counts as intermediate end points in castration-resistant prostate cancer (CRPC): a single-centre experience. Ann Oncol

+HPPLQNL.-L-)|UVWL$HWDO&RQFRUGDQFHRIVXUYLYDOLQID -PLO\PHPEHUVZLWKSURVWDWHFDQFHU-&OLQ2QFRO² 1709.

*DOODJKHU'-, Vijai J, Cronin AMHWDO6XVFHSWLELOLW\ORFLDVVR -FLDWHGZLWKSURVWDWHFDQFHUSURJUHVVLRQDQGPRUWDOLW\&OLQ &DQFHU5HV²

Pomerantz MM, Werner L, Xie W, et al. Association of prostate FDQFHUULVN/RFLZLWKGLVHDVHDJJUHVVLYHQHVVDQGSURVWDWHFDQ -FHUVSHFLÀFPRUWDOLW\&DQFHU3UHY5HV3KLOD² .RWH-DUDL=, Amin Al Olama AHWDO,GHQWLÀFDWLRQRIDQRYHO

SURVWDWHFDQFHUVXVFHSWLELOLW\YDULDQWLQWKH./.JHQHWUDQV -FULSW+XP*HQHW²

Sun T, 2K:., Jacobus S, et al. The impact of common genetic YDULDWLRQVLQJHQHVRIWKHVH[KRUPRQHPHWDEROLFSDWKZD\VRQ steroid hormone levels and prostate cancer aggressiveness. &DQFHU3UHY5HV3KLOD²

Xu J, =KHQJ6/, Isaacs SD, et al. Inherited genetic variant pre-disposes to aggressive but not indolent prostate cancer. Proc 1DWO$FDG6FL86$²

&DR'/<H':=KDQJ+/HWDOA multiplex model of combining JHQHEDVHGSURWHLQEDVHGDQGPHWDEROLWHEDVHGZLWKSRVLWLYH DQGQHJDWLYHPDUNHUVLQXULQHIRUWKHHDUO\GLDJQRVLVRISURVWD

-te cancer.3URVWDWH

1JX\HQ31, Violette P, Chan SHWDO$SDQHORI703566(5*IX -sion transcript markers for urine-based prostate cancer detection ZLWKKLJKVSHFLÀFLW\DQGVHQVLWLYLW\(XU8URO 40. Xie C, .LP+-, +DZ-*HWDO$QRYHOPXOWLSOH[DVVD\FRPELQLQJ

DXWRDQWLERGLHVSOXV36$KDVSRWHQWLDOLPSOLFDWLRQVIRUFODVVLÀ -cation of prostate cancer from non-malignant cases. J Transl 0HG

41. Velonas VM, Woo HH, 5HPHGLRV&*, et al. Current status of bio-PDUNHUVIRUSURVWDWHFDQFHU,QW-0RO6FL 11060.