1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Piperacilina/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g polvo para solución inyectable o para perfusión EFG. Piperacilina/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g polvo para solución inyectable o para perfusión EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
− Piperacilina/Tazobactam Kabi 2 g / 0,25 g: Cada vial contiene 2 g de piperacilina (como sal sódica) y 0,25 g de tazobactam (como sal sódica). 1 vial de polvo para solución inyectable o para perfusión contiene 4,7 mmol (108 mg) de sodio.
− Piperacilina/Tazobactam Kabi 4 g / 0,5 g: Cada vial contiene 4 g de piperacilina (como sal sódica) y 0,5 g de tazobactam (como sal sódica). 1 vial de polvo para solución inyectable o para perfusión contiene 9,4 mmol (216 mg) de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para solución inyectable o para perfusión.
Polvo liofilizado estéril para inyección o perfusión de color blanco o blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Piperacilina/tazobactam está indicado en el tratamiento de las infecciones bacterianas sistémicas y/o locales, moderadas o graves, en las que se sospechan o se han detectado bacterias que producen betalactamasa, tales como:
Adultos, adolescentes y personas de edad avanzada - Neumonía nosocomial;
- Infecciones complicadas del aparato urinario (incluyendo pielonefritis); - Infecciones intra-abdominales;
- Infecciones de la piel y partes blandas
- Infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia. Niños (de 2 a 12 años de edad)
Infecciones bacterianas en niños con neutropenia
Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. 4.2 Posología y forma de administración
Piperacilina/tazobactam se puede administrar mediante inyección intravenosa lenta (durante al menos 3-5 minutos) o mediante perfusión intravenosa lenta (durante 20-30 minutos).
Para las instrucciones de reconstitución ver la sección 6.6.
El tratamiento de las infecciones mixtas causadas por organismos susceptibles a piperacilina y por organismos que producen beta-lactamasas susceptibles a piperacilina/tazobactam no requiere normalmente la adición de otro antibiótico.
En pacientes con neumonía nosocomial y en pacientes neutropénicos con infecciones se puede utilizar piperacilina/tazobactam con un aminoglucósido. En ese caso tanto piperacilina/tazobactam como el aminoglucósido se deben usar a dosis completamente terapéuticas.
Los pacientes adultos neutropénicos con signos de infección (por ejemplo, fiebre) deben recibir inmediatamente terapia antibiótica provisional mientras llegan los resultados de laboratorio.
Adultos y niños mayores de 12 años, con función renal normal
La dosis habitual para adultos y niños mayores de 12 años de más de 40 kg es piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g cada 8 horas.
La dosis total diaria de piperacilina/tazobactam depende de la gravedad y de la localización de la infección y puede variar entre piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g y piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g administrados cada 6 u 8 horas.
En pacientes con neutropenia la dosis recomendada es piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido.
Personas de edad avanzada con la función renal normal
Se puede utilizar piperacilina/tazobactam en los mismos niveles de dosis que en adultos excepto en caso de insuficiencia renal (ver a continuación):
Insuficiencia renal en adultos, personas de edad avanzada y niños (de más de 40 kg) que reciben la dosis de adultos
En pacientes con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis intravenosa a la gravedad de la insuficiencia renal real. Las dosis diarias recomendadas son las siguientes:
Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam Aclaramiento de
creatinina (ml/min) Total Dosis divididas
20 - 80 12 g/1,5 g /día 4 g/0,5 g cada 8 h < 20 8 g/1 g /día 4 g/0,5 g cada 12 h
Para pacientes en hemodiálisis, la dosis diaria máxima de piperacilina/tazobactam es de 8 g/1 g. Como la hemodiálisis elimina el 30-50% de piperacilina/tazobactam en 4 horas es necesaria la administración de una dosis adicional de 2000/250 mg de piperacilina/tazobactam después de cada periodo de diálisis.
En pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática, la determinación de los niveles séricos de piperacilina/tazobactam aporta información adicional para ajustar la dosis.
Niños de entre 2 y 12 años con función renal normal
Piperacilina/tazobactam solamente está recomendado para el tratamiento de niños con neutropenia.
Neutropenia
En niños que pesen menos de 40 kg se debe ajustar la dosis a 90 mg/kg (piperacilina/tazobactam 80 mg/10 mg) cada 6 horas, en combinación con un aminoglucósido, sin superar 4000 g / 500 mg (4 g/0,5 g) de piperacilina/tazobactam cada 6 horas.
Insuficiencia renal en niños de edades entre 2 y 12 años (o con peso inferior a 40 Kg)
En niños con insuficiencia renal se debe ajustar la dosis intravenosa al grado de insuficiencia renal real, tal y como se indica a continuación:
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam
Frecuencia Dosis diaria máxima ≥40 No se requiere ajuste de dosis
20-39 90 mg (piperacilina/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg cada 8 h 12 g/1,5 g /día < 20 90 mg (piperacilina/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg cada 12 h 8 g/1 g /día
En niños que pesen < 50 kg y reciban hemodiálisis, la dosis recomendada es 45 mg (piperacilina/tazobactam 40 mg/5 mg) /kg cada 8 horas.
Las pautas de dosis anteriores son sólo aproximativas. Se debe monitorizar estrechamente a cada paciente por si hubiera signos de toxicidad farmacológica y de acuerdo con ello se deben ajustar la dosis y el intervalo.
Niños menores de 2 años
No se recomienda el uso de piperacilina/tazobactam en niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de los datos de seguridad.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis. Duración del tratamiento
La duración de la terapia debe ir en relación a la gravedad de la infección y al progreso clínico y bacteriológico del paciente.
En infecciones agudas el tratamiento deberá continuar durante 48 horas más una vez que remitan los síntomas clínicos o la fiebre.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a piperacilina o cualquier otro antibiótico betalactámico y a tazobactam o a cualquier otro inhibidor de betalactamasa.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias
Se han comunicado casos de reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (reacciones anafilácticas/anafilactoides [incluyendo shock]) en pacientes bajo tratamiento con penicilinas incluyendo piperacilina/tazobactam. Estas reacciones son más probables en personas con historial de sensibilidad a múltiples alergenos.
Se han comunicado casos de pacientes con historial de hipersensibilidad a penicilina que han experimentado reacciones graves durante el tratamiento con una cefalosporina.
Si se produce una reacción alérgica durante el tratamiento con piperacilina/tazobactam, se debe interrumpir la administración del antibiótico. Las reacciones de hipersensibilidad graves pueden requerir adrenalina y otras medidas de emergencia.
Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, hay que investigar cuidadosamente si ha habido reacciones previas de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas, y otros alérgenos.
En caso de diarrea grave y persistente, habrá que considerar la posibilidad de una colitis pseudomembranosa que suponga una amenaza para la vida, inducida por el antibiótico. El inicio de síntomas de colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento antibacteriano. Por lo tanto, se debe interrumpir inmediatamente el uso de piperacilina/tazobactam en estos casos, y se deberá iniciar una terapia adecuada.
Precauciones
Pueden aparecer leucopenia y neutropenia, especialmente durante el tratamiento prolongadola terapia prolongada. Por lo tanto, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.
Se recomienda evaluar periódicamente el funcionamiento de los órganos del sistema incluyendo la función renal y hepática durante la terapia prolongada.
Se han producido manifestaciones hemorrágicas en algunos pacientes que reciben antibióticos betalactámicos. Estas reacciones a veces se han asociado con anomalías de las pruebas de coagulación como el tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y es más probable que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si hay hemorragia, se debe interrumpir el uso del antibiótico y debe instaurarse la terapia apropiada.
Se debe tener en cuenta la posibilidad de aparición de microorganismos resistentes que pueden causar sobreinfecciones, particularmente durante el tratamiento prolongado. Puede ser necesario realizar un seguimiento microbiológico para detectar sobrerinfecciones importantes. Si esto ocurre, se deben tomar las medidas apropiadas.
Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran por vía intravenosa dosis superiores a las recomendadas.
Piperacilina/tazobactam 2 g / 0,25 g contiene 4,7 mmol (108 mg) de sodio por vial de polvo para solución inyectable o para perfusión. Piperacilina/tazobactam 4 g / 0,5 g contiene 9,4 mmol (216 mg) de sodio por vial de polvo para solución inyectable o para perfusión. A tener en cuenta por los pacientes con dietas pobres en sodio.
Puede ocurrir hipopotasemia en pacientes con reservas de potasio bajas o que reciban medicación concomitante que pueda bajar los niveles de potasio; se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos en estos pacientes. Se pueden observar elevaciones modestas de los índices de la función hepática.
La terapia con piperacilina se ha asociado con un aumento de la incidencia de fiebre y exantema en pacientes con fibrosis quística (ver también sección 4.8).
Hasta que no se disponga de más experiencia, no se deberá usar piperacilina/ tazobactam en niños que no tengan neutropenia.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones con probenecid:
La administración concomitante de probenecid y piperacilina/tazobactam prolonga la semivida de eliminación y reduce el aclaramiento renal de la piperacilina y del tazobactam. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas de ambos no se ven afectadas.
Interacciones con antibióticos:
No se han observado interacciones farmacocinéticas adversas clínicamente relevantes con tobramicina o vancomicina en adultos sanos con función renal normal. El aclaramiento de la tobramicina y la gentamicina aumentó en pacientes con insuficiencia renal grave que recibían piperacilina/tazobactam. En estos pacientes se evitó mezclar la formulación depiperacilina/tazobactam con tobramicina y gentamicina.
Para mayor información relacionada con la administración de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, ver la sección 6.2.
Interacción con anticoagulantes:
Durante la administración simultánea de heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que pueden afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluida la función trombocítica, se deben evaluar con más frecuencia y monitorizar regularmente los parámetros de coagulación apropiados.
Interacción con vecuronio:
La piperacilina está implicada en la prolongación del bloqueo neuromuscular del vecuronio cuando se utiliza concomitantemente con él. Como ambos medicamentos tienen un mecanismo de acción similar, es previsible que el bloqueo neuromuscular producido por cualquiera de los relajantes musculares no despolarizantes pueda prolongarse en presencia de piperacilina. Esto debe tenerse en cuenta al utilizar piperacilina/tazobactam perioperativamente.
Interacción con metotrexato:
Piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato. Deben vigilarse los niveles séricos de metotrexato en pacientes que reciben terapia con metotrexato.
Interacción con los resultados de las pruebas de laboratorio:
La administración de piperacilina/tazobactam puede producir falsos positivos en las pruebas de glucosa en orina utilizando el método de reducción de cobre. Se recomienda usar pruebas de glucosa basadas en la reacción enzimática de la glucosa oxidasa.
Se han comunicado falsos positivos en el test de detección de Aspergillus (Platelia Aspergillus EIA) de los
laboratorios Bio-Rad en pacientes tratados con piperacilina/tazobactam inyectable que posteriormente se confirmó que no estaban infectados por Aspergillus. Se han comunicado casos de reacciones cruzadas entre
polisacáridos y polifuranosas no provenientes de Aspergillus y el test PlateliaAspergillus EIA de Bio-Rad.
Por lo tanto, los resultados positivos en el test realizado a pacientes tratados con piperacilina/tazobactam se deben interpretar con cautela y ser confirmados con otras pruebas diagnósticas.
4.6 Embarazo y lactancia
No se dispone de estudios adecuados y bien controlados con la combinación piperacilina/tazobactam o de piperacilina o tazobactam solos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Piperacilina y tazobactam atraviesan la placenta. Se deben usar piperacilina/tazobactam durante el embarazo solamente si está claramente indicado.
La piperacilina se excreta en bajas concentraciones en la leche materna. No se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la misma. Se desconoce el efecto en los lactantes. Las mujeres en periodo de lactancia se deben tratar solamente si fuese claramente necesario. En el lactante pueden producirse diarreas e infecciones fúngicas de las mucosas al igual que sensibilización.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo pueden darse efectos adversos (ver también sección 4.8) que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia son diarrea, náuseas, vómitos y exantema, todas ellas con una frecuencia ≥ 1% pero < 10%.
Sistema de Clasificación de Órganos Frecuencia Reacción adversa Infecciones e infestaciones Poco frecuentes Sobreinfección por Candida spp.
Poco frecuentes Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Raras
Anemia, hemorragias (incluyendo: púrpura, epistaxis, hemorragia prolongada), eosinofilia, anemia hemolítica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras
Agranulocitosis, test de Coombs positivo, pancitopenia, aumento del tiempo parcial de tromboplastina, aumento del tiempo de protrombina, trombocitosis
Poco frecuentes Reacción de hipersensibilidad Trastornos del sistema inmunológico
Raras
Reacciones
anafilácticas/anafilactoides (incluyendo shock)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raras Hipoalbuminemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipopotasemia Poco frecuentes Cefalea, insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Raras Debilidad muscular, alucinaciones, convulsiones Poco frecuentes Hipotensión, flebitis, tromboflebitis Trastornos vasculares
Raras Sofocos Frecuentes Diarrea, náuseas, vómitos
Poco frecuentes Estreñimiento, dispepsia, ictericia, estomatitis Trastornos gastrointestinales
Raras
Dolor abdominal, colitis
pseudomembranosa, sequedad de boca Poco frecuentes Aumento de alanina-aminotransferasa, aumento de aspartato-aminotransferasa Trastornos hepatobiliares Raras
Aumento de bilirrubina, aumento de alcalina-fosfatasa en sangre, aumento de gamma- glutamil-transferasa, hepatitis
Frecuentes Exantema, incluyendo exantema maculopapular Poco frecuentes Prurito, urticaria, eritema Raras
Dermatitis bullosa, eritema multiforme, aumento de la sudoración, eccema, exantema Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Raras Artralgia, mialgia
Poco frecuentes Aumento de creatinina en sangre Raras Nefritis intersticial, insuficiencia renal Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
Muy raras Aumento del nitrógeno ureico en sangre
Poco frecuentes Fiebre, reacción en el lugar de la inyección
Trastornos generales y alteraciones en el
La administración de altas dosis de betalactámicos, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede causar encefalopatías (fluctuación del conocimiento, mioclono y convulsiones).
El tratamiento con piperacilina se ha asociado con aumento de la incidencia de fiebre y exantema en pacientes con fibrosis quística.
4.9 Sobredosis Síntomas
Se han notificado casos de sobredosis poscomercialización con piperacilina/tazobactam. La mayoría de estos acontecimientos incluían náuseas, vómitos y diarrea, que se comunicaron también a las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis intravenosas superiores a las recomendadas (especialmente en casos de insuficiencia renal).
Tratamiento de la intoxicación:
En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con piperacilina/tazobactam. No se conoce ningún antídoto.
El tratamiento tiene que ser de apoyo y sintomático acorde con el estado clínico del paciente. En caso de urgencia, están indicadas todas las medidas médicas intensivas requeridas, como en el caso de piperacilina. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam se pueden reducir mediante hemodiálisis (para más detalles ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de penicilinas, incluidos los inhibidores de betalactamasas; código ATC: J01CR05
Mecanismo de acción:
Piperacilina, una penicilina semisintética de amplio espectro activa frente a ciertas bacterias anaerobias y aerobias Gram-positivas y Gram-negativas, ejerce su actividad bactericida mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular y de los septos. Tazobactam, una sulfona del ácido triazolilmetil penicilánico, es un inhibidor de betalactamasas, en particular de los enzimas codificados por plásmidos que frecuentemente causan resistencia a penicilinas y cefalosporinas incluidas las cefalosporinas de tercera generación. La presencia de tazobactam en la formulación piperacilina/tazobactam aumenta y extiende el espectro antibiótico de la piperacilina para incluir bacterias productoras de betalactamasas normalmente resistentes a ella y a otros antibióticos betalactámicos. Por lo tanto, piperacilina/tazobactam combina las propiedades de un antibiótico de amplio espectro y un inhibidor de betalactamasa.
Mecanismos de resistencia:
La presencia de tazobactam extiende el espectro de actividad de piperacilina para incluir microorganismos que de otro modo, debido a la producción de betalactamasa, serían resistentes a piperacilina y a otros antibióticos betalactámicos. La investigación in vitro han demostrado que la capacidad del tazobactam de
inducir betalactamasas de tipo I es insignificante en las bacterias Gram-negativas.
Los estudios in vitro han demostrado un efecto sinérgico de piperacilina/tazobactam y aminoglucósidos
frente a Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias, incluyendo las cepas productoras de beta-lactamasa.
Puntos de corte:
Se han definido los puntos de corte para la concentración inhibitoria mínima (CIM) que permiten distinguir entre microorganismos sensibles, intermedios y resistentes tal y como se indica a continuación:
Clasificación del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI MIC breakpoints) 2006:
Puntos de corte de CIM equivalentes (mg/L) Patógenos
Sensible Intermedio Resistente
Staphylococcus spp. ≤ 8/4 --- ≥ 16/4 Enterobacteriaceae ≤ 16/4 32/4 a 64/4 ≥ 128/4 Pseudomonas aeruginosa ≤ 64/4 --- ≥ 128/4 Acinetorbacter spp. ≤ 16/4 32/4 a 64/4 ≥ 128/4 Haemophilus influenzae y H. parainfluenzae ≤ 1/4 --- ≥ 2/4
La prevalencia de resistencia adquirida puede variar para determinadas especies a lo largo del tiempo y según el área geográfica, por lo que es deseable disponer de información local sobre resistencias, particularmente cuando se trata de infecciones graves. Se debe buscar asesoramiento experto, según sea necesario, cuando la prevalencia de resistencia local sea tal que la utilidad del medicamento en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.
Especies frecuentemente sensibles
Aerobios grampositivos
Brevibacterium spp Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes
Staphylococcus spp.sensible ameticilina Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes Streptococci del grupo B Streptococcus spp* Aerobios gramnegativos Branhamella catarrhalis Citrobacter koseri Haemophilus influenzae* Haemophilus spp. Proteus mirabilis Salmonella spp. Shigella spp. Anaerobios grampositivos Clostridium spp. Eubacterium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Anaerobios gramnegativos Bacteroides fragilis*
Grupo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp*
Especies que pueden presentar resistencia (adquirida) Aerobios grampositivos
Staphylococcus aureus, sensible ameticilina Staphylococcus epidermis, sensible ameticilina Enterococcus avium ($) Enterococcus faecium (+ $) Propionibacterium acnes ($) Viridans streptococci Aerobios gramnegativos Actinobacter spp (+ $) Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli * Klebsiella spp.
Proteus, indole positive Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas spp. * Pseudomonas stutzeri $ Serratia spp. Anaerobios gramnegativos Bacteroides spp. *
Microorganismos inherentemente resistentes (R. intrínseca) Aerobios grampositivos
Corynebacterium jeikeium
Staphylococcus spp. sensible a meticilina
Aerobios gramnegativos
Legionella spp
Stenotrophomonas maltophilia +$
* La eficacia clínica frente a éstos ha sido demostrada en las indicaciones registradas. ($) Especies que muestran sensibilidad intermedia natural
(+) Especies en las que se han observado altas tasas de resistencia (más del 50%) en una o más áreas/países/regiones dentro de la UE.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Distribución
Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se obtienen inmediatamente después de completar la perfusión intravenosa o la inyección. Los niveles plasmáticos de piperacilina cuando se administra con tazobactam son similares a los que se obtienen con dosis equivalentes de piperacilina sola. Se produce un incremento superior al proporcional (aproximadamente un 28%) de los niveles plasmáticos de piperacilina y tazobactam al aumentar la dosis de 2000 mg piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g a piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g.
La unión a las proteínas plasmáticas de la piperacilina y el tazobactam es del 20 al 30%. La unión de la piperacilina o del tazobactam a las proteínas plasmáticas no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a las proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.
Piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos del organismo, incluyendo la mucosa intestinal, la vesícula biliar, el pulmón, la bilis y los huesos.
Biotransformación
La piperacilina se metaboliza en un compuesto desetilado, microbiológicamente poco activo. Tazobactam se metaboliza en un único metabolito, que se ha mostrado microbiológicamente inactivo.
Excreción
Piperacilina y tazobactam se eliminan a través del riñón por filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como medicamento sin alterar, apareciendo en la orina el 68% de la dosis administrada. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por el riñón, recuperándose el 80% de la dosis administrada como medicamento sin alterar y el resto como el único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y la desetil-piperacilina se eliminan también en la bilis.
Tras la administración de una sola dosis o dosis múltiples de piperacilina/tazobactam a sujetos sanos, la semivida plasmática de la piperacilina y del tazobactam fueron de 0,7 y 1,2 horas y no se vio afectada por la dosis ni por la duración de la perfusión. Las semividas de eliminación de la piperacilina y del tazobactam aumentan al disminuir el aclaramiento de creatinina.
No hay cambios significativos en la farmacocinética de piperacilina debido a tazobactam. La piperacilina parece reducir la tasa de eliminación del tazobactam.
Insuficiencia renal
La piperacilina y el tazobactam son hemodializables: se filtran el 31% (piperacilina) y el 39% (tazobactam) de las dosis administradas. Durante la diálisis peritoneal el 5% de la piperacilina administrada y el 12% del tazobactam administrado aparecen en el líquido de diálisis. Los pacientes tratados con diálisis peritoneal crónica ambulatoria deben recibir la misma dosis que los pacientes no dializados con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam se prolongan en pacientes con insuficiencia hepática. Las semividas de piperacilina y de tazobactam aumentan aproximadamente el 25% y el 18%, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, no es necesario efectuar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes pediátricos
Se ha estudiado la farmacocinética de piperacilina/tazobactam en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales y de otros tipos. En cada grupo de edad, la fracción de eliminación renal de piperacilina y tazobactam fue aproximadamente del 70% y del 80%, respectivamente, igual que en adultos.
Parámetros farmacocinéticos medios de piperacilina/tazobactam de los pacientes pediátricos de diferentes grupos de edad.
Grupo de edad Piperacilina Tazobactam
Semivida Aclaramiento (ml/min/kg) Semivida Aclaramiento (ml/min/kg)
2-5 años 0,7 5,5 0,8 5,5
6-12 años 0,7 5,9 0,9 6,2
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con piperacilina/tazobactam.
Un estudio de fertilidad en ratas con piperacilina/tazobactam comunicó una disminución en el tamaño de las crías y aumento de los fetos con retrasos en la osificación y variaciones en las costillas tras la administración I.P. La fertilidad de la generación F1 y el desarrollo embrionario de la generación F2 no se vieron afectados. Un estudio de teratogenicidad en ratas no mostró efectos teratogénicos tras la administración I.V. En la rata, se observaron efectos en el desarrollo embrionario con dosis maternales tóxicas. El desarrollo peri- y postnatal se vio afectado (disminución de los pesos fetales, aumento en la mortalidad de la crías, aumento de la mortinatalidad) concurrentemente con la toxicidad maternal tras la administración I.P. en ratas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes Ninguno.
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Siempre que se utilice piperacilina/tazobactam concomitantemente con otro antibiótico (por ejemplo, aminoglucósidos), los medicamentos se deben administrar por separado. La mezcla de piperacilina/tazobactam con un aminoglucósido in vitro puede producir una inactivación substancial del aminoglucósido.
Piperacilina/tazobactam no debe mezclarse con otros medicamentos en una jeringa o frascos de perfusión ya que no se ha establecido la compatibilidad.
Piperacilina/tazobactam debe administrarse por medio de un equipo de perfusión separado de otros medicamentos a menos que se haya establecido su compatibilidad.
Debido a la inestabilidad química, piperacilina/tazobactam no debe utilizarse en soluciones que contengan bicarbonato de sodio.
La solución de Ringer Lactato no es compatible con piperacilina/tazobactam.
La piperacilina/tazobactam no se debe añadir a los productos sanguíneos o a los hidrolizados de albúmina. 6.3 Periodo de validez
Polvo estéril para inyección envasado para su venta: 24 meses.
Piperacilina/Tazobactam Kabi reconstituido o diluido se debe usar inmediatamente. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente.
La solución se debe desechar.
6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar los viales en el embalaje exterior.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido / diluido, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase
Piperacilina/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g:
Vial de vidrio incoloro (tipo II) de 10 ml cerrado con un tapón de goma de clorobutilo Formatos: 1, 5 y 10 viales.
Vial de vidrio incoloro (tipo II) de 50 ml cerrado con un tapón de goma de clorobutilo Formatos: 1, 5 y 10 viales.
Piperacilina/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g:
Vial de vidrio incoloro (tipo II) de 50 ml cerrado con un tapón de goma de clorobutilo Formatos: 1, 5 y 10 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Reconstitución:
Inyección intravenosa:
Cada vial de piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g debe reconstituirse con 10 ml de los siguientes diluyentes: Cada vial de piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g debe reconstituirse con 20 ml, de los siguientes diluyentes:
− Agua para preparaciones inyectables
− Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable.
Agitar hasta disolver. La inyección intravenosa se debe administrar durante al menos 3-5 minutos. Perfusión intravenosa:
Cada vial de piperacilina/tazobactam 2 g/0,25 g debe reconstituirse con 10 ml de uno de los diluyentes anteriores.
Cada vial de piperacilina/tazobactam 4 g/0,5 g debe reconstituirse con 20 ml de uno de los diluyentes anteriores.
La solución reconstituida se debe diluir hasta al menos 50ml con uno de los disolventes de reconstitución, con dextrosa 5% en agua o en cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución para perfusión, o con dextrano 6% en cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).
Para un único uso. Desechar la solución no utilizada.
La reconstitución/dilución se debe hacer bajo condiciones asépticas.
Antes de la administración la solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y coloración. Se debe usar la solución solamente si es transparente y libre de partículas.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Fresenius Kabi España S.A.
C/ Marina 16-18, planta 17, Torre Mapfre, 08005 - Barcelona
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN <[Para completar a nivel nacional]>
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN <{Día/mes/año}>
<[Para completar a nivel nacional]>
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Junio de 2009
