Principios de diagnóstico y terapéutica Ensayos clínicos

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Bioingeniería - UNER

Cátedra de Fisiopatología

Dr. Roberto Lombardo

Profesor Titular

Dra. Anabel Merlini

Jefe de Trabajos Prácticos

Dr. Juan Pablo Ciardi

Jefe de Trabajos Prácticos

Prof. Dr. Armando Pacher

Prof. Titular 1988 - 2013

2020

Principios de diagnóstico y terapéutica

Ensayos clínicos

(2)

No hay enfermedades

sino

enfermos

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No hay enfermedades, sino

ENFERMOS

Enfoque general: Prevención primaria Diagnóstico Terapéutica Prevención secundaria Prevención terciaria

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Factores de riesgo y prevención primaria

Los 10 primeros factores de riesgo representan la etiología del 40% de los 56 millones de muertes anuales en todo el mundo (y son modificables con medidas gubernamentales y personales).

170.000.000 de niños en países pobres tienen peso insuficiente. 1.000.000.000 de adultos (USA y Europa) están excedidos de peso

1.700.000 personas fallecen cada año por mala calidad del agua, insalubridad e higiene (1/3 Africa, 1/3 Asia

sudoriental, 1/3 Medio Oriente, Caribe y América Latina, el 90% niños).

Modificándolos: + 4-10 años de espectativa de vida.

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Enfoque del enfermo:

Diagnóstico Pronóstico Tratamiento

Control evolutivo *

No hay enfermedades, sino

ENFERMOS

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Diagnóstico

"La Medicina es una ciencia de probabilidades y un arte de manejar la incertidumbre“

William Osler

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Etapas del Diagnóstico

 Interrogatorio (anamnesis)

 Examen físico

 Exámenes complementarios

 Integración de los datos obtenidos (diagnóstico):

diagnóstico etiológico

diagnóstico anatómico

diagnóstico funcional

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Anamnesis: etapas

 Principal molestia

 Antecedentes personales

 Antecedentes familiares

 Antecedentes de la enfermedad actual

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Examen físico

 Inspección

 Palpación

 Percusión

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Examen físico

 Integración de los datos (sumados a los de la anamnesis),

 hipótesis diagnósticas:

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Elaboración de

diagnósticos

diagnóstico etiológico diagnóstico anatómico diagnóstico funcional diagnósticos diferenciales necesidad de exámenes complementarios * normal enfermo normal neumopatía neuropatía angiopatía diabetes etc. 1ra prosibilidad 2da posibilidad 3ra posibilidad

Embudo con filtro

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Exámenes complementarios

 Métodos no invasivos

 Métodos invasivos

Características generales Elección del (de los) método(s)

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Evaluación de test diagnósticos

Test sensible: test potente para detección de anormalidades.

(90% sensible - de 100 pacientes enfermos, en 90 el test da positivo)

Test específico: test que no incluye normales entre los resultados anormales.

(80 % específico - de 100 pacientes sanos, en 80 el test da negativo)

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Evaluación de test diagnósticos

Verdadero positivo (VP): resultado anormal en presencia de anormalidad (90 %)

Falso positivo (FP): resultado anormal en ausencia de anormalidad (10%)

Verdadero negativo (VN): resultado negativo en ausencia de anormalidad (80 %)

Falso negativo (FN): resultado negativo en presencia de anormalidad (20 %)

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Exámenes complementarios

 Exámenes de laboratorio

 Radiología simple, contrastada

 Fondo de ojo

 Electrocardiograma simple, Holter, telemetría

 Endoscopías

 Electroencefalograma simple, con maniobras

 Ecografía y Ecografía Doppler

 TAC  Medicina Nuclear  RNM  Termografía  Hemodinamia  Biología molecular

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Integración de los datos obtenidos

 Diagnósticos

etiológico anatómico funcional

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Pronóstico

 Curso probable que tomará una enfermedad, cuánto tiempo durará, cuáles serán sus consecuencias, las probabilidades de recuperación, etc. www.cdc.gov

 Probabilidades de aparición de stroke si hay fibrilación auricular: CHADS2:

C Insuficiencia cardíaca 1

H Hipertensión arterial (>140/90) 1

A Edad ≥75 años 1

D Diabetes 1

S2 ACV o AIT previo 2

C: Congestive Heart Failure H: Hypertension

A: Age D: Diabetes S: Stroke

CHADS2

Score Stroke Risk %/Year

0 1.9 1 2.8 2 4.0 3 5.9 4 8.5 5 12.5 6 18.2

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Pronóstico

 EuroSCORE: evaluación del riesgo en cirugía cardíaca.

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Terapéutica

Terapéutica Etiológica

Curativa

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Higiénico - dietéticos Instrumentales Quirúrgicos:  cirugía  implantes  Robótica Farmacológicos

Células madre (John B. Gurdon y Shinya Yamanaka: Nobel de Medicina 2012: células adultas pueden reprogramarse para ser pluripotentes)

Genética molecular

Psicológicos *

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Robótica y telecirugía local

 Robots da Vinci:

U.S. Food and Drug Administration

 2005: 285

 2008: 860

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Robótica y telecirugía remota

 Zeus system

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1422462/ New York

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Robótica y telecirugía remota

 En el espacio.

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Robótica e intervención transcatéter

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“La medicina del futuro será inalámbrica” Dr. Eric Topol

Google: “smartphone health” = 101.000.000

(27)

Wireless Medicine

Dr. Eric Topol

Google: “smartphone health” = 101.000.000

http://www.youtube.com/watch?v=w2s9Fv_j1eg

TED Ideas worth spreading - www.ted.com Technology, Entertainment, Design

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Corazón artificial

CARMAT

Prof. Dr. Alain Carpentier et al Pierre & Marie Curie Université Hôpital Georges Pompidou. Paris

www.telegraph.co.uk

AbioCor

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Ablación por radiofrecuencia

Mapeo tridimensional electroanatómico

González SD et al.

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Alerta de complicaciones

Impedancímetro implantable

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Barrera intestinal

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Métodos farmacológicos

Droga: agente físico o químico activo sobre seres vivos.

Placebo: agente físico o químico inactivo sobre seres vivos.

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Terapéutica con drogas

Orígenes: vegetal animal mineral semisintético sintético

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Terapéutica con drogas

Efectos Terapéuticos Colaterales Deseables No deseables Tolerables No tolerables

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Terapéutica con drogas: mecanismos de acción

 agonistas de receptores (Robert Lefkowitz y Brian Kobilka: Nobel de Química 2012: proteína G y receptores de membrana)

 antagonistas competitivos de receptores

 inhibidores enzimáticos

 inhibidores de síntesis proteica

 inhibidores de mitosis

 modificadores de estructura y/o función de canales iónicos

 modificación de secuencias genéticas

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Terapéutica con drogas

 Vías de administración:  oral intramuscular intravenosa sublingual rectal intraarterial intraarticular subcutánea percutánea inhalatoria conjuntival vaginal intratecal, etc.

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Terapéutica con drogas

Farmacocinética: lo que el organismo le hace a la droga.

Farmacodinámica: lo que la droga le hace al organismo

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Terapéutica con drogas: Variación individual

cumplimiento

metabolismo del 1er pasaje

biodisponibilidad

velocidad de absorción y eliminación variables de la patología

relación concentración/efecto efecto placebo

efecto nocebo (eventos adversos producidos por expectativas negativas)

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Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

 Modificaciones de: concentración respuesta  Efectos: favorables desfavorables

(42)

Terapéutica con drogas: interacciones medicamentosas

 aumento de actividad anticoagulante

 depresión miocárdica

 aumento de actividad hipoglucemiante

 hipertensión arterial

 hipotensión ortostática

 arritmias

 disminución de acción antibacteriana

 inhibición de degradadores

 miolisis

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Interacciones medicamentosas

mibefradil:

 bloqueante de canales lentos de calcio, produce relajación de músculo liso

 terapéutica de hipertensión arterial.

estatinas:

 inhibidores de HMO reductasa, disminuyen síntesis de colesterol.

 en dosis altas producen miolisis.

mibefradil:

 inhibe citocromos que degradan a las estatinas: las estatinas aumentan marcadamente su propia biodisponibilidad

 severa miolisis cuando se asocian:

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 toxicidad

 teratogenicidad (talidomida)

 mutagenicidad

 carcinogenicidad

 otras. *

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Terapéutica con drogas

 Automedicación: Uso de medicamentos, sin receta, por iniciativa propia de las personas.

 De quienes se automedican:

 aspirina: 50%

amoxicilina: 42% ibuprofeno: 38%

 Responsabilidad del Farmacéutico:

www.cofa.org.ar/normas2.htm

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Terapéutica: evaluaciones

Evaluación de: terapéuticas procedimientos dispositivos etc. *

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Terapéutica: evaluaciones

Medicina basada en la evidencia - EBM

Investigación clínica

No hay enfermedades

sino

enfermos

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Evolución de la terapéutica

 Milenios de medicina mágica

 Siglos de prácticas empíricas

 Décadas de conductas basadas en la experiencia

 Años de medicina basada en la evidencia

 Broma de François Marie Arouet - Voltaire (1694-1778):

El arte de la medicina consiste en entretener al paciente

mientras la naturaleza cura la enfermedad”.

Why do doctors use treatments that do not work?

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Criterios empíricos: sesgo en el consultorio

 Consulta en períodos agudos, donde la mejoría puede ser espontánea aún con placebo.

 Frecuentemente, los que no responden o no cumplen el tratamiento, no regresan:

 en la sala de espera sólo están los que andan bien o sobreviven.

 Memoria traicionera, recordando más lo reciente y lo positivo.

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Criterios terapéuticos

 Fisiopatológico

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Criterio fisiopatológico

Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

 “Un docente de Cardiología dice a sus alumnos que la

nifedipina reduce la mortalidad del infarto agudo y les pregunta acerca de la interpretación fisiopatológica.

 Los alumnos responden que es lógico:

 la nifedipina baja la presión arterial (disminuye el consumo de oxígeno) y

 es un vasodilatador coronario proximal y distal que puede tener efecto sobre la vasoconstricción aguda

(52)

Criterio fisiopatológico

Doval H.; Tajer C.: Evidencias en Cardiología, GEDIC, Bs. As., 2000

 Los alumnos aún más rápido responden que es totalmente lógico, dado que

 al bajar la presión arterial se genera hipoperfusión anterógrada coronaria y caída del flujo colateral, y,

 por su efecto vasodilatador coronario, si no libera la oclusión puede inducir robo por vasodilatación distal.

 “El docente aclara que ha cometido un error, pidiendo disculpas. En realidad, dice, la nifedipina aumenta la mortalidad del infarto agudo.

En resumen: no existe forma de predecir la respuesta a ninguna intervención en patologías complejas sobre la base de un aspecto

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Investigación clínica

 Protocolos de investigación (ensayos clínicos): identificar adecuadamente el problema

retrospectivos o prospectivos objetivos definidos recaudos éticos material: diseño de la muestra métodos de: medición interpretación prueba piloto *

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Protocolos de investigación clínica

 Diseño de la muestra:

 deben compartir similares características personales y clínicas

 formación de grupos en forma aleatoria

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Errores al diseñar un protocolo de

investigación

En la 2da. Guerra Mundial, en un intento para disminuir los aviones derribados por el enemigo se decide efectuar un estudio en los aviones que regresaban para ver donde eran los mayores impactos y luego del mismo se reforzaron las puntas de la alas, los timones y la parte trasera del fuselaje que eran los sitios con mayores daños.

Abraham Wald, un estadista que trabajaba en defensa, en cambio propuso reforzar la cabina, los motores y la parte trasera del fuselaje. ¿Por qué?.

Adujo que habían incluido en el estudio solamente los aviones que regresaban y no los derribados, en donde los impactos eran en zonas vitales del avión. Extrapoló entonces los impactos que se veían en los aviones que regresaban a las zonas vitales del avión.

Esto es lo que se llama “sesgo de selección”. Mal diseño de la muestra, datos mal interpretados o información errónea conduce a conclusiones

equivocadas. Debemos ser críticos de la información y estrictos al diseñar un protocolo

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Protocolos de investigación clínica

 Tipos de protocolo:

no controlados:

 Sólo un grupo, sin grupo control

controlados:

 grupo estudio

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Protocolos de investigación clínica

 Tipos de protocolos controlados: simple ciego:

los pacientes no saben si ingieren droga o placebo

doble ciego:

ni el paciente ni el que lo evalúa

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Protocolos de investigación clínica

 Métodos de medición e interpretación:

medición cualitativa, cuantitativa o mixta variaciones:

interobservador

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Protocolos de investigación clínica

 Significación estadística biológica: valor de p (probabilidad)

p < 0,05 (5%, 1 en 20)

 Si p > 0,05: ambas muestras pertenecen a la misma población (no se observaron diferencias significativas)

 Si p < 0,05: ambas muestras pertenecen a diferentes poblaciones (se observaron diferencias significativas).

 Cuanto menor sea el valor de p, más significativas son las

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Medicina Basada en la Evidencia

 David Sackett: “La Medicina Basada en la Evidencia es la capacidad para acceder a la evidencia científica creciente, evaluar críticamente su validez y utilidad, e incorporarla dentro de nuestra práctica clínica”.

 Evaluación de ensayos aislados

 Metaanálisis

 Clasificación de la solidez de la evidencia

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Clasificación de la solidez de la evidencia

 A: datos de estudios clínicos randomizados grandes

 B: apoyada por estudios clínicos bien diseñados

 C: apoyada por una síntesis de pequeños reportes observacionales

 D: Apoyada por el consenso y normas de aplicación práctica sin documentación empírica.

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Estudios clínicos: limitaciones

 No representatividad de las muestras (pacientes “ideales”).

 Grandes cantidades de datos de calidad deficiente en lugar de pocos datos de buena calidad.

 Dificultad para extrapolar los datos a la población general.

 Pueden existir conflictos de intereses.

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Escucha y lectura crítica de resultados

 Conflictos de intereses en las comunicaciones y publicaciones científicas :

 Factores que pueden distorsionar a un manuscrito o un

informe con el fin de adaptarlo a una intención preconcebida.

Rev Med Chil 2003; 131: 7-9

 Las sociedades y revistas científicas tienen normas de exposición y de publicación para declarar la existencia o inexistencia de

conflictos de intereses, aplicables tanto a los autores de

documentos como, en las publicaciones, a los revisores de los mismos.

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Escucha y lectura crítica de resultados

 Por ejemplo: en un trabajo cuyo costo de operación fue

financiado por una compañía industrial farmacéutica, organismo estatal, fundación privada u organización no gubernamental, etc.:

 ¿tuvo esa entidad injerencia en el diseño metodológico?,

 ¿proporcionó las referencias bibliográficas?,

 ¿conoció los resultados antes de ser analizados por los autores?,

 ¿se hizo cargo del análisis estadístico?,

 ¿impuso como condición que el trabajo se enviaría a

publicación solo si arrojaba resultados predeterminados?,

 ¿eligió la revista en que se publicaría?

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¿Cómo reconocer hallazgos científicos cuestionables?

“Siete signos de advertencia de la pseudociencia”

Dr. Robert Park http://chronicle.com/article/The-Seven-Warning-Signs-of/13674/

 El descubridor lanza su afirmación directamente a los medios masivos de comunicación.

 Dice que influyentes centros de poder están tratando de suprimir su trabajo.

 El efecto científico involucrado siempre esta en el límite mismo de la detección.

 La evidencia del descubrimiento es anecdótica.

 El descubridor dice que una evidencia es creíble porque perduró por siglos.

 Ha trabajado solo, aislado.

 Debe proponer nuevas leyes de la naturaleza para explicar una observación.

Se aplican bastante bien a las ciencias biológicas…

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Investigación clínica

Estudio de nuevas drogas y procedimientos

 Fase 0:

 en animales.

 Fase 1:

 en voluntarios normales.

 Fase 2:

 en pacientes en número reducido, en períodos cortos.

 Fase 3:

 en pacientes, períodos de ± 1 año.

 Fase 4:

 en grandes series de pacientes durante períodos prolongados. Etapa de comercialización. *

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Interacciones y fases de investigación clínica

mibefradil y estatinas

 Fase III: 1993

 Fase IV: 1997

 Alerta FDA: enero de 1998

 Retirada del mercado: junio de 1998

 Sept 2004: se retiró de la venta rofecoxib, antiinflamatorio sin acción agresora a la mucosa gástrica, en Fase IV desde 1999, con ventas en 2003 de €2.000 millones:

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Síntesis final:

David L. Sackett, 1997

 "Si Ud. quiere practicar la medicina basada en la evidencia, lo logrará combinando dos actitudes:

 transformarse en el mejor recolector de datos de la historia clínica y el examen físico que pueda hacer,

 súmele luego transformarse en el más correcto indicador y aplicador de estudios diagnósticos y terapéuticos que pueda lograr

 y consolídelo en su evolución hacia ser un médico clínico efectivo, eficiente, cuidadoso y compasivo". *

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