Aspectos emocionales y cognitivos relacionados con el consumo de cocaína: Correlatos neurobiológicos y papel de la plasticidad hipocampal

EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga

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Aspectos emocionales y cognitivos

relacionados con el consumo de cocaína:

Correlatos neurobiológicos y papel de la

plasticidad hipocampal

Cognitive and emotional aspects related to cocaine use: Neurobiological correlates and role of

hippocampal plasticity

Memoria presentada por D. David Ladrón de Guevara Miranda para optar al grado de Doctor por la Universidad de Málaga, bajo la dirección de los

Dres. Luis Javier Santín Núñez y M.ª Estela Castilla Ortega

D. LUIS JAVIER SANTÍN NÚÑEZ, Doctor en Psicología y Catedrático del Departamento de Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Málaga, y Dña. M.ª ESTELA CASTILLA ORTEGA, Doctora en Psicología e Investigadora de la Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental del Hospital Regional Universitario de Málaga, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), como directores,

CERTIFICAN:

Que D. David Ladrón de Guevara Miranda ha realizado en el Departamento de Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Málaga, bajo nuestra dirección, el presente trabajo de investigación titulado: “Aspectos emocionales y cognitivos relacionados con el consumo cocaína: Correlatos neurobiológicos y papel de la plasticidad hipocampal”, y que ha sido objeto de su Tesis Doctoral, considerando que reúne el rigor científico y las condiciones necesarias para optar al grado de Doctor.

Y para que así conste, firmamos el presente certificado en Málaga, a 23 de enero de 2019.

Yo, David Ladrón de Guevara Miranda, DECLARO que soy autor del presente trabajo y que lo he realizado en el Laboratorio de Psicobiología de la Facultad de Psicología bajo la dirección de los Dres. Luis Javier Santín Núñez y M.ª Estela Castilla Ortega.

Y para que así conste, firmo la presente declaración en Málaga, a 23 de enero de 2019.

Enfermedades Neurológicas y Neuropsiquiátricas, dirigido por el Dr. Guillermo Estivill Torrús, y establecido en el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA) con la participación conjunta del Hospital Universitario Regional de Málaga y la Universidad de Málaga.

El trabajo se ha llevado a cabo en las siguientes instalaciones de la Universidad de Málaga:Laboratorio de Psicobiología, Departamento de Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comportamiento, IBIMA, Universidad de Málaga; ECAI Centro de Experimentación Animal, IBIMA, Universidad de Málaga; ECAI de Microscopía, IBIMA, Hospital Regional Universitario de Málaga, Universidad de Málaga.

Entidades financiadoras

Programa de Formación de Profesorado Universitario (FPU13/04819). Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (MECD), Gobierno de España.

Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), Gobierno de España.  Título del proyecto: Neurogénesis hipocampal adulta en la extinción

de la preferencia de lugar inducida por cocaína: Papel del ácido lisofosfatídico y su receptor LPA1 (PSI2013-44901-P). Investigadores principales: Luis Javier Santín Núñez; Carmen Pedraza Benítez. Fecha de inicio y fin: 01/01/2014 – 31/12/2017. Cuantía: 78.650 €.  Título del proyecto: Mejora neurogénica mediante entrenamiento

neurocognitivo como estrategia para favorecer la extinción y reducir la reinstauración de las asociaciones contexto-cocaína (PSI2017-82604-R). Investigador principal: Luis Javier Santín Núñez. Fecha de inicio y fin: 01/01/2018 – 31/12/2020. Cuantía: 125.840 €.

Ami madre

“Aunque los hombres sabios, al final, saben que la tiniebla es justa, dado que a su verbo ningún rayo ha confiado vigor, no entran dócilmente en esa buena noche.”

Son muchas las personas que han hecho posible que esta Tesis Doctoral haya salido adelante. En primer lugar, quiero dar las gracias a mis directores, Luis y Estela. Para mí, estos han sido años de sosiego y de crecimiento personal y profesional, y estoy convencido de que no habría sido así de no ser por vuestra figura, por lo que me con-sidero muy afortunado. Gracias por haberme hecho sentir parte importante del equipo, por darme siempre espacio para encontrar mis tiempos y mi manera de hacer las cosas, por vuestra paciencia y, sobre todo, por haber estado siempre que os he necesitado. También quiero dar las gracias, muy especialmente, a mis compañeros y compañeras del Laboratorio de Psicobiología, con quienes he trabajado, viajado y, en definitiva, compartido esta bonita etapa. Soy consciente de que sabéis que no me prodigo en estos menesteres y de que no haré justicia a todo lo que os debo, que es mucho. Dicho esto, gracias Emma y Cris por haberme guiado en mis torpes primeros pasos y porque es un placer teneros como compañeras; gracias a Román, por ser una referencia para mí y porque ha sido un lujo trabajar contigo codo con codo cuando hemos tenido la oca-sión; gracias a Patri, por ser para mí un ejemplo desde que llegaste y una compañera de diez; gracias a Sara Tabbai y Andrea, porque sois unas excelentes compañeras y aunque no hemos coincidido “en la arena”, vuestro esfuerzo es también ejemplar para mí; gracias a Fabiola, Mari Carmen y Sara Gil, por vuestra ayuda y vuestra contagiosa actitud positiva. También gracias a Carmen, a Edu (de quien también aprendí cuando empecé), a Pablo (uno di noi) y a Juani por la ayuda que me brindó estos años. Por otro lado, quiero agradecer a Carlos y a Araceli su apoyo, sus sabios consejos y su enorme contribución a que la experiencia docente haya sido tan enriquecedora. Gracias tam-bién a Juan Manzaneque y a Enrique por haber despertado en mí, hace ya algún tiempo, el interés por la Ciencia y la Psicobiología que, sin duda, me ha traído hasta aquí hoy.

Quiero agradecer asimismo a los compañeros del área de Fisiología Humana, en especial a María y Zaida y con gran afecto a Antonio y Carmelo, porque os admiro y aprecio, y por las risas tan valiosas que siempre sois capaces de sacarme. Igualmente, quiero dar gracias a Fernando, Guillermo, Javi, Toñi, Laura, María Pedraz, Nuria, Pedro... y, en definitiva, a todas las personas del IBIMA que he tenido el privilegio de conocer a lo largo de estos años. Mis más sinceras gracias también a todo el personal del Centro de Experimentación Animal; a Ricardo, Ana y todo el personal técnico, por su inestimable labor para que este trabajo haya sido posible. No podría olvidarme tam-poco de todas las personas a las que conocí en Magendie durante mi estancia en Bur-deos. Gracias de corazón a Sophie, por la que siento una gran admiración y de la que tanto aprendí, por acogerme y hacerme sentir “de la casa” desde el primer día; a todo el equipo de la Dra. Nora Abrous, del que fue un honor formar parte, aunque fuese por tan breve lapso, y muy especialmente, a todas las amistades que hice allí, porque fueron la base de todo: Thomas, Marie, Nuria, Román, Geoffrey... Merci beaucoup.

CONTENIDOS

TABLE OF CONTENTS

RESUMEN

ÍNDICE DE ABREVIATURAS

MARCO TEÓRICO

1. Adicción a la cocaína ... 25

1.1.Consumo de cocaína y su impacto sociosanitario ... 25

1.2. Uso, abuso y adicción a la cocaína ... 26

2. Aspectos emocionales, cognitivos y de aprendizaje implicados en la adicción a la cocaína ... 27

2.1.Antecedentes individuales de vulnerabilidad a la cocaína ... 27

2.2. Aprendizaje asociativo cocaína-contexto ... 30

2.3. Impacto de la cocaína sobre la función emocional y cognitiva ... 32

3. Neurobiología de la adicción a la cocaína ... 33

3.1.El circuito cerebral de la adicción ... 34

3.2.Papel del hipocampo en la adicción a la cocaína ... 37

3.2.1.Neurogénesis hipocampal adulta y función dependiente del hipocampo ... 39

3.2.2.Papel de la neurogénesis hipocampal adulta en la adicción a la cocaína ... 45

OBJETIVOS

PRIMER BLOQUE EXPERIMENTAL:

Resumen de resultados y discusión ... 71

SEGUNDO BLOQUE EXPERIMENTAL:

Resumen de resultados y discusión ... 103

TERCER BLOQUE EXPERIMENTAL:

Resumen de resultados y discusión ... 137

CONTENIDOS

TABLE OF CONTENTS

ENGLISH SUMMARY AND CONCLUSIONS

Summary ... 153

Conclusions ... 173

RESUMEN

El consumo de sustancias de abuso constituye un problema mundial para el que aún no existen soluciones plenamente satisfactorias. En con-creto, la cocaína es una de las drogas ilegales con mayor repercusión, de-bido a sus notables consecuencias negativas en el ámbito social, económico y sanitario, así como por sus potentes propiedades adictivas. Según la evi-dencia disponible, el desarrollo y mantenimiento de un patrón de consumo patológico de cocaína se ven influidos por múltiples factores no solo de na-turaleza premórbida sino también consecuencia de la exposición a la droga. Entre ellos, la literatura sugiere un papel relevante de diversos procesos cognitivos y emocionales, los cuales conllevan a su vez un funcionamiento desadaptativo de las regiones cerebrales que conforman el denominado “circuito cerebral de la adicción”, tales como el sistema mesolímbico, el es-triado, la corteza prefrontal, la amígdala y, aunque menos investigado, el hi-pocampo y los mecanismos de plasticidad hipocampal. Así, la presente Tesis Doctoral se compone de tres estudios independientes empleando animales de experimentación, encaminados a determinar el rol de estos factores cog-nitivos y emocionales, así como de sus correlatos neurobiológicos, en la vul-nerabilidad a los efectos adictivos de la cocaína (primer bloque experimen-tal), la adquisición de conductas desadaptativas durante los contactos ini-ciales con la droga y la persistencia de las mismas a largo plazo (segundo bloque experimental) y la aparición de alteraciones cognitivo-emocionales como resultado de la exposición prolongada a esta sustancia, las cuales pueden influir drásticamente sobre el mantenimiento de la abstinencia y la recaída (tercer bloque experimental).

Por un lado, los resultados del primer bloque experimental desta-can la importancia de la ansiedad incondicionada y las características es-tructurales de la amígdala basolateral como factores que contribuyen a la vulnerabilidad a los efectos adictivos de la cocaína. Por su parte, los hallaz-gos del segundo bloque experimental resaltan el interés de incrementar la neurogénesis hipocampal adulta durante la abstinencia a la cocaína como estrategia para reducir la expresión a largo plazo de conductas de tipo adic-tivo previamente aprendidas. Finalmente, los resultados del tercer bloque experimental indican que la exposición crónica a la cocaína provoca déficits en tareas cognitivas que requieren de procesamiento hipocampal, así como alteraciones persistentes en la actividad y la neuroplasticidad del hipo-campo. En conjunto, estos hallazgos preclínicos podrían ser útiles en el fu-turo de cara a mejorar la prevención y la eficacia del tratamiento de la adic-ción a la cocaína.

Palabras clave:

ABSTRACT

Substance abuse constitutes a global problem for which there are still no completely satisfactory solutions. Particularly, cocaine is one of the illicit drugs with the greatest impact on society, due to its negative socioeco-nomic and health consequences, as well as its powerful addictive proper-ties. According to the available evidence, both the development and maintenance of a pathological pattern of cocaine use are influenced by mul-tiple factors not only premorbid but also a consequence of drug exposure. Among them, the research suggests a relevant role of several cognitive and emotional processes, which in turn involve abnormal functioning in brain regions that make up the so-called ‘addiction brain circuit’, such as the mesolimbic system, the striatum, the prefrontal cortex, the amygdala and, although less studied, the hippocampus and the mechanisms of hippocam-pal plasticity. Thus, this Doctoral Thesis is composed of three independent studies employing animal models, aimed at determining the role of these cognitive and emotional factors, as well as their neurobiological correlates, in the vulnerability to the addictive effects of cocaine (first experimental block), the acquisition of maladaptive cocaine-related behaviors at the ini-tial experiences with the drug and their long-term persistence (second ex-perimental block) and the appearance of cognitive-emotional alterations as a result of the prolonged exposition to this substance, which can drasti-cally influence the maintenance of abstinence and relapse (third experi-mental block).

On the one hand, the results of the first experimental block highlight the importance of unconditioned anxiety and the structural features of the basolateral amygdala as factors that contribute to the vulnerability to the addictive effects of cocaine. On the other hand, the findings of the second experimental block highlight the interest of increasing adult hippocampal neurogenesis during cocaine abstinence as a strategy to weak the long-term expression of previously learned cocaine-related behaviors. Finally, the results of the third experimental block indicate that chronic exposure to cocaine causes deficits in cognitive tasks that require hippocampal pro-cessing, as well as persistent alterations in the activity and neuroplasticity of the hippocampus. Taken together, these preclinical findings could be useful in the future in order to improve the prevention and efficacy of the treatment of cocaine addiction.

Keywords:

ÍNDICE DE

ABREVIATURAS

INDEX OF ABBREVIATIONS

5-HT: 5-hidroxitriptamina ABL: Amígdala basolateral

ACP: Análisis de componentes principales ADN: Ácido desoxirribonucleico

AHN: Adult hippocampal neurogenesis ASB: Albúmina de suero bovino

ATV: Área tegmental ventral

BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro (del inglés, Brain Derived Neurotrophic Factor)

BLA: Basolateral amygdala

BrdU: 5’-bromo-2’-desoxiuridina/5’-bromo-2’-desoxiuridine CA1: Cornu Ammonis 1 CA3: Cornu Ammonis 3

CE50: Concentración efectiva media CNS: Central nervous system CPF: Corteza prefrontal

CPFm: Corteza prefrontal medial CPP: Conditioned place preference DCX: Proteína de migración neuronal

do-blecortina/neuronal migration pro-tein doublecortin

DG: Dentate gyrus ED: Estriado dorsal

fMRI: Functional magnetic resonance im-aging

GABA: Ácido γ-aminobutírico/γ

-aminobutyric acid GD: Giro dentado Hip: Hipocampo

i.c.v.: Intracerebroventricular i.p.: Intraperitoneal

IL-1β: Interleucina-1 beta IL-6: Interleucina-6

IRMf: Imagen por resonancia magnética funcional

Ki: Constante de inhibición

LPA: Ácido lisofosfatídico (del inglés, Lysophosphatidic Acid)

MAPK: Proteínas quinasas activadas por mitógenos (del inglés, Mitogen-Ac-tivated Protein Kinases)

mPFC: Medial prefrontal cortex NAc: Núcleo accumbens

NaCl: Cloruro sódico/sodium chloride NeuN: Proteína nuclear específica

neuro-nal (del inglés, Neuroneuro-nal Nuclei) NHA: Neurogénesis hipocampal adulta nM: Nanomolar

NPY: Neuropéptido Y/neuropeptide Y OEDT: Observatorio Europeo de las

Dro-gas y las Toxicomanías PCA: Principal component analysis PCNA: Antígeno nuclear de célula en

pro-liferación (del inglés, Proliferating Cell Nuclear Antigen)

PFC: Prefrontal cortex

PI3K: Fosfatidilinositol 3-quinasa (del in-glés, Phosphatidylinositol 3-Kinase) PLC: Preferencia de lugar condicionada PV: Parvalbúmina/parvalbumin

Rho-ROCK: Proteína quinasa asociada a Rho (del inglés, Rho-associated Pro-tein Kinase)

SNC: Sistema nervioso central

TH: Tirosina hidroxilasa/thyroxine hy-droxylase

TK: Timidina quinasa (del inglés, Thymi-dine Kinase)

TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa (del inglés, Tumor Necrosis Factor Alpha)

UNODC: Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Crimen (del in-glés, United Nations Office on Drugs and Crime)

VTA: Ventral tegmental area

MARCO

1.1.

Consumo de cocaína y su impacto sociosanitario

El abuso de sustancias constituye un problema mundial de gran impacto social, econó-mico y sanitario, tal y como reflejan anualmente los principales informes internacio-nales (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías −OEDT−, 2017; Uni-ted Nations Office on Drugs and Crime −UNODC−, 2016). Sin embargo, aún no se dispone de soluciones plenamente satisfactorias, por lo que el desarrollo de estrategias eficaces de prevención y tratamiento continúa siendo uno de los principales objetivos de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization, 2016). Una de las drogas ilícitas más perjudiciales debido a su elevada frecuencia de uso y a las con-secuencias derivadas de su distribución y consumo es la cocaína, un psicoestimulante con poderosos efectos reforzantes y adictivos (Kuhar, Ritz, y Boja, 1991; UNODC, 2016). Este alcaloide, obtenido de las hojas de la planta Erythroxylum Coca, suele en-contrarse en el mercado ilegal en forma de clorhidrato de cocaína (i.e. cocaína en polvo) o, menos comúnmente, como cocaína base (i.e. crack), dos modalidades que difieren en cuanto a farmacocinética y vías de administración. En este sentido, el clor-hidrato de cocaína se consume habitualmente por vía intranasal (esnifada) o, en con-textos marginales, por vía intravenosa, si bien en población en exclusión social es más frecuente el consumo de crack por vía inhalada (fumada; Dinis-Oliveira, 2015; OEDT, 2017; UNODC, 2016). Precisamente, estas dos últimas modalidades son de mayor riesgo para el usuario debido a la mayor rapidez e intensidad de sus efectos (Panlilio et al., 2005; revisado en Caballero, 2005; Camí y Farré, 2003).

La cocaína, en sus formatos más comunes, suele consumirse en “atracones” (del término inglés binge), un patrón de consumo que consiste en la administración de dosis repetidas durante un periodo limitado de tiempo seguidas de una fase de abstinencia, de manera que la cantidad de droga empleada y el deseo por consumir crecen gradual-mente (Crespo-Fernández y Armida, 2007; Koob y Volkow, 2010). Aunque la cocaína induce una gran variedad de efectos agudos en el organismo, su consumo está moti-vado principalmente por sus potentes acciones psicoestimulantes, que incluyen sensa-ciones de euforia y bienestar e incremento de la atención, la actividad y la autocon-fianza, si bien el empleo de dosis elevadas puede provocar efectos indeseados como aumento de la agresividad, irritabilidad, desorientación o síntomas psicóticos (Akerele y Olupona, 2017; Caballero, 2005; Camí y Farré, 2003). A medida que el uso de cocaína se vuelve más frecuente, el riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con la droga aumenta, de modo que la persona puede progresar hacia pautas de consumo más peli-grosas y experimentar síntomas desagradables durante la abstinencia que generalmente implican malestar emocional, anhedonia y un aumento gradual del deseo por consumir (al que se suele hacer referencia empleando el término inglés craving; Akerele y Olu-pona, 2017; Caballero, 2005; Crespo-Fernández y Armida, 2007; Koob y Volkow, 2010).

Según las últimas encuestas internacionales, la cocaína es el psicoestimulante ilegal más consumido en el mundo y la segunda droga ilícita con mayor prevalencia de uso solo superada por el cannabis (OEDT, 2017; UNODC, 2016). A pesar de la exis-tencia de fluctuaciones regionales, la prevalencia global de consumo de esta sustancia

oscila entre el 0,3-0,4% de la población adulta de entre 15-64 años desde hace más de una década, alcanzando los 18,3 millones de consumidores en el año 2014 (UNODC, 2016). En Europa, se estima que alrededor de 3,5 millones de adultos de entre 15 y 64 años consumieron cocaína en 2015, de los cuales aproximadamente un 66% eran adul-tos jóvenes de entre 15 y 34 años, y la cifra asciende hasta los 17,5 millones de aduladul-tos si se toma en consideración el consumo a lo largo de la vida (OEDT, 2017). En parti-cular, España hace frente a una de las tasas de prevalencia de uso de cocaína más im-portantes de todo el continente. Según la última Encuesta sobre Alcohol y otras Drogas en España, un 2% de la población adulta de entre 15 y 64 años consumió cocaína du-rante el año 2015, y un 9,1% admite haberlo hecho en algún momento de su vida (De-legación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, 2017).

La alarma suscitada por estas preocupantes cifras es aún mayor si se tienen en cuenta las graves consecuencias individuales e interpersonales que se derivan del con-sumo recurrente de cocaína. En este sentido, los problemas relacionados con esta droga de abuso están estrechamente relacionados con el deterioro de las relaciones sociales y familiares, así como con el desempleo y la actividad delictiva (OEDT, 2017; UNODC, 2016). En el plano sanitario, las solicitudes de tratamiento por trastornos relacionados con drogas derivan principalmente de problemas con el consumo de cocaína, el cual propicia casi la mitad de los accesos a urgencias motivados por el uso de sustancias de abuso, así como numerosos casos de hospitalización por intoxicación aguda y sobre-dosis (Akerele y Olupona, 2017; Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas, 2017; OEDT, 2017). Además, el consumo regular de cocaína genera múltiples complicaciones médicas (Akerele y Olupona, 2017; Mena et al., 2013) e incrementa el riesgo de suicidio y muerte prematura, así como de padecer enfermedades infecciosas (p.ej. venéreas), discapacidad (OEDT, 2017; revisado en Degenhardt y Hall, 2012), al-teraciones emocionales (revisado en Koob y Zorrilla, 2010), déficits cognitivos (Von-moos et al., 2014) y comorbilidad psicopatológica (Araos et al., 2014). Sin embargo, la extensa problemática relacionada con el consumo de cocaína contrasta con la falta de soluciones terapéuticas permanentes y programas de prevención eficaz.

1.2.

Uso, abuso y adicción a la cocaína

y recidivante, caracterizado por un patrón compulsivo de búsqueda y consumo de la droga que persiste a pesar de sus graves consecuencias personales, así como por la apa-rición de un síndrome de abstinencia durante la retirada de la droga que precipita cons-tantemente la recaída, con síntomas como anhedonia, malestar emocional (disforia, ansiedad, irritabilidad) e intenso craving (Koob y Volkow, 2010).

No obstante, solo un subconjunto de los individuos que abusan de las drogas completa esta transición desde el uso intermitente a la dependencia, mientras que otros son capaces de mantener el consumo bajo control a lo largo del tiempo. Cabe mencio-nar que, en comparación con otras sustancias, el abuso de cocaína se asocia con un mayor riesgo de adicción, así como con una progresión más rápida hacia este estado patológico. De hecho, un porcentaje considerable de individuos, especialmente cuando aún son jóvenes, se vuelven adictos a la cocaína incluso en cortos intervalos de tiempo (Wagner y Anthony, 2002), de forma que aproximadamente el 20% de los consumido-res ocasionales desarrollan dependencia en algún momento de su vida (López-Quintero et al., 2011). Tal y como sugiere la literatura disponible, estas diferencias individuales podrían tener su origen en los profundos cambios neurobiológicos que induce la co-caína en el cerebro de individuos biológicamente vulnerables, y que en combinación con diversos factores ambientales (p.ej. estresores psicosociales, consumo de otras sus-tancias adictivas, etc.) provocan una progresión desde el uso intermitente y voluntario hasta una fase compulsiva en la que se pierde el control sobre un consumo cada vez más perjudicial para el usuario (Everitt, 2014; Nestler, 2013).

2.1.

Antecedentes individuales de vulnerabilidad a la cocaína

Como se ha mencionado, el riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con sustan-cias de abuso varía notablemente entre los individuos que consumen drogas. Esto ha situado el foco de interés en el estudio de las características individuales que confieren vulnerabilidad a la adicción, con el objetivo de mejorar nuestra comprensión del tras-torno y diseñar programas de prevención y tratamiento más eficaces (Homberg, Karel, y Verheij, 2014). En concreto, la probabilidad de desarrollar conductas adictivas de-pende en buena medida de una serie de antecedentes individuales capaces de influir sobre la percepción acerca de las propiedades reforzantes de las drogas, las experien-cias asociadas con el consumo y el control de la propia conducta. Una parte importante de estos factores de vulnerabilidad implica componentes de predisposición biológica, si bien los aspectos relacionados con las propiedades perjudiciales de las drogas y las circunstancias socioeconómicas de cada individuo también desempeñan un papel rele-vante en el inicio y el mantenimiento de la adicción (revisado en Bardo, Neisewander, y Kelly, 2013; Belin y Deroche-Gamonet, 2012).

Entre los múltiples antecedentes individuales descritos, se han identificado di-versos atributos conductuales o rasgos de personalidad cuya presencia incrementa el

riesgo de desarrollar un trastorno adictivo. Estas características psicológicas cuentan probablemente con una elevada carga hereditaria y se vuelven estables en fases muy tempranas del desarrollo, por lo que suelen preceder a los contactos iniciales con la droga. En este sentido, los estudios sobre vulnerabilidad a drogas como la cocaína des-tacan la relevancia de dos dimensiones de comportamiento relacionadas, por un lado, con la impulsividad y la tendencia a asumir riesgos, y por otro, con la búsqueda activa de sensaciones y nuevas experiencias (también denominada “búsqueda de novedad”; revisado en Bardo et al., 2013; Belin y Deroche-Gamonet, 2012), las cuales se manifies-tan poderosamente en población adicta a la cocaína en comparación con individuos controles sanos, siendo su expresión más intensa cuanto más severo es el perfil de con-sumo (Ballon, Brunault, y Cortese, 2015; García-Marchena et al., 2018; Murray et al., 2003). Junto a esto, otras posibles características individuales de riesgo podrían rela-cionarse con factores emocionales, ya que los individuos adictos a la cocaína a menudo tienden a manifestar niveles elevados de ansiedad y/o sintomatología depresiva (revi-sado en Homberg et al., 2014; Koob y Zorrilla, 2010) y, de hecho, la prevalencia de trastornos comórbidos de ansiedad y del estado de ánimo en esta población es consi-derable (superior al 30% en ambos casos; Araos et al., 2014). Asimismo, es frecuente que los usuarios con historial de consumo crónico de cocaína muestren déficits cogni-tivos, tales como problemas de atención, disfunción ejecutiva y alteraciones de memo-ria, que también podrían actuar como antecedentes de vulnerabilidad a la droga (revi-sado en Vonmoos y Quednow, 2017).

Sin embargo, la propia naturaleza de la investigación en humanos implica limi-taciones para concretar en qué medida estos rasgos psicológicos y sus posibles correla-tos neurobiológicos actúan como predisponentes o son en realidad consecuencia del consumo prolongado de sustancias de abuso. Aunque algunos estudios familiares (Ers-che et al., 2012; 2013a) y prospectivos (Sinha, 2011) sugieren que ciertos factores pre-mórbidos cognitivos y de personalidad (p.ej. temperamento ansioso o impulsivo), así como sus correlatos neurobiológicos, pueden influir en el desarrollo de dependencia a psicoestimulantes como la cocaína, la mayor parte de la evidencia disponible se basa en estudios que aportan información retrospectiva, llevados a cabo en individuos que ya habían consumido la droga de forma prolongada y que, o bien se habían expuesto recientemente, o bien se encontraban en condiciones de abstinencia (Belin y Deroche-Gamonet, 2012; Mackey y Paulus, 2013), por lo que resulta difícil esclarecer elementos de causalidad. Además, estos posibles marcadores de vulnerabilidad individual pueden verse a su vez modulados por el consumo de cocaína. Por ejemplo, se ha sugerido que el uso de esta sustancia promueve comportamientos impulsivos (Bartzokis et al., 2000; Kirby y Petry, 2004) y ansiosos (Gawin y Kleber, 1986; Weddington et al., 1990) y afecta negativamente al rendimiento cognitivo (Vonmoos et al., 2013, 2014), por lo que el papel de este tipo de atributos como antecedentes de riesgo a la adicción a la cocaína es aún inconcluyente.

de búsqueda de sustancias (revisado en Bardo y Bevins, 2000). En el modelo de auto-administración, el animal puede obtener la droga por medio de acciones instrumentales (p.ej. pulsar una palanca) que pueden asociarse con el refuerzo y con determinados estímulos contextuales (Figura 1A). Por su parte, el modelo de PLC implica el desarro-llo de preferencia entre compartimentos (i.e. contextos) similares, uno de los cuales puede emparejarse con los efectos reforzantes derivados de la exposición pasiva a la droga, de modo que una mayor permanencia en este último es tomada como medida de recuerdo y/o deseo por la droga (Bardo y Bevins, 2000; Cleva y Gass, 2010; Figura 1B). A pesar de sus diferencias, ambos paradigmas resultan útiles en estudios sobre vulnerabilidad, dado que permiten un control riguroso del momento de acceso o expo-sición a la cocaína (Bardo et al., 2013). Además, la investigación en animales permite modelar otros aspectos de la conducta humana, como por ejemplo aquellos relaciona-dos con la emoción (p.ej. ansiedad en entornos desprotegirelaciona-dos, conductas de indefen-sión, etc.) y la cognición (p.ej. tareas de memoria de referencia), así como alterar el nivel de expresión de ciertos atributos conductuales por medio de técnicas farmacoló-gicas o genéticas, entre otras (revisado en Bardo et al., 2013). De este modo, la investi-gación en roedores ha revelado que la presencia de ciertos fenotipos se relaciona con una mayor predisposición para el desarrollo de conductas de búsqueda de cocaína, siendo los más destacados aquellos que implican niveles elevados de búsqueda de no-vedad (Arenas et al., 2014; Belin, Berson, Balado, Piazza, y Deroche-Gamonet, 2011; Brabant, Quertemont, y Tirelli, 2005; Cummings et al., 2011; Schramm-Sapyta et al., 2011; Shimosato y Watanabe, 2003), conducta impulsiva (Anker, Perry, Gliddon, y Ca-rroll, 2009; Dalley et al., 2007) o comportamiento de tipo ansioso (Dilleen et al., 2012; Homberg et al., 2002; Pelloux, Costentin, y Duterte-Boucher, 2009; Prast et al., 2014; Shimosato y Watanabe, 2003). No obstante, esta relación parece ser bidireccional, puesto que la exposición a la cocaína también puede potenciar este tipo de conductas, tal y como se ha observado por ejemplo en estudios animales sobre ansiedad (Alves et al., 2014; Santucci y Rosario, 2010; Yang, Gorman, Dunn, y Goeders, 1992; Zhu et al., 2016) e impulsividad (Hernandez et al., 2014; Mitchell et al., 2014).

2.2.

Aprendizaje asociativo cocaína-contexto

Durante las primeras experiencias de consumo de cocaína, el individuo establece de manera inconsciente multitud de asociaciones entre los efectos placenteros de la droga (i.e. estímulos incondicionados) y una amplia variedad de elementos contextuales, ori-ginalmente estímulos neutros, que concurren o están presentes cuando se experimentan dichas sensaciones reforzantes. Estos estímulos contextuales pueden ser de naturaleza muy diversa y de complejidad variable, incluyendo estados interoceptivos (p.ej. emo-ciones que normalmente preceden al consumo), parafernalia relacionada con el uso de la droga (p.ej. recipientes, jeringas, etc.), olores, canciones, personas o ubicaciones par-ticulares, etc. Los estímulos contextuales proporcionan un marco para el aprendizaje, y pueden convertirse en potentes claves o señales predictoras de la disponibilidad de la cocaína y la obtención de sus efectos gratificantes (i.e. estímulos condicionados) por medio de procesos normales de condicionamiento. Así, el individuo adquiere informa-ción acerca de los elementos del contexto que se asocian sistemáticamente con el re-fuerzo de la droga, y en la medida en que estos emparejamientos se repiten, las señales contextuales se vuelven hiper-salientes con respecto a otros reforzadores del entorno, y su mera presencia puede evocar recuerdos sobre los efectos de la cocaína y suscitar un intenso deseo por consumirla. Cuando las asociaciones droga-contexto se consoli-dan, las claves contextuales desencadenan automáticamente respuestas condicionadas de búsqueda de cocaína que se llevan a cabo con poca o nula consciencia por parte de la persona y que difícilmente pueden ser sometidas a su control (revisado en Everitt, 2014; Everitt et al., 2008; Robbins, Ersche, y Everitt, 2008). Al actuar como potentes inductores de este tipo de actos involuntarios, los recuerdos asociativos cocaína-con-texto se consideran fundamentales para el desarrollo y posterior mantenimiento del

trastorno adictivo, puesto que reducen drásticamente la capacidad del individuo para permanecer abstinente, precipitando constantemente la recidiva aun cuando la persona expresa un deseo firme de evitar sus graves consecuencias. De hecho, el papel crítico de estas asociaciones ha llevado a interpretar la adicción como resultado de procesos desadaptativos de aprendizaje y memoria que terminan por regir el comportamiento del individuo dependiente (Everitt, 2014; Milton y Everitt, 2012; Torregrossa et al., 2011).

En buena medida, el carácter patológico de las asociaciones cocaína-contexto radica en su elevada persistencia incluso después de largos periodos de abstinencia, debido a que son extremadamente resistentes a la extinción y el olvido, lo cual contri-buye poderosamente a la cronificación de la adicción (revisado en Cleva y Gass, 2010; Kutlu y Gould, 2016; Milton y Everitt, 2012). El concepto de extinción hace referencia a un fenómeno de aprendizaje activo, consistente en la eliminación progresiva de una respuesta aprendida que ocurre cuando esta deja de ser reforzada. La memoria de ex-tinción implica la formación de nuevas asociaciones que pueden competir con el apren-dizaje inicial de la relación entre los efectos interoceptivos de la droga y las claves del entorno, modulando e inhibiendo su expresión. El resultado de este proceso es una disminución de la magnitud y/o la frecuencia de la respuesta condicionada (Cleva y Gass, 2010; Myers y Carlezon, 2010). Es importante matizar que la extinción implica el aprendizaje de nueva información, a partir de la cual la respuesta condicionada queda suprimida en un contexto y un momento particulares (Myers y Carlezon, 2010). Por tanto, extinción no es sinónimo de “olvido”, entendido como el debilitamiento de un trazo de memoria previamente codificado y consolidado y que impide su recupera-ción efectiva (Bouton, 2004; Cleva y Gass, 2010). Precisamente, los recuerdos cocaína-contexto son también muy resistentes al olvido, por lo que pueden ser evocados incluso después de periodos de abstinencia prolongados (revisado en Castilla-Ortega et al., 2016b). En cualquier caso, ambos fenómenos podrían estar interrelacionados, puesto que la información almacenada interfiere con la consolidación de nuevos aprendizajes, y a su vez la adquisición de nueva información puede afectar a la capacidad de recupe-rar recuerdos previamente consolidados (revisado en Frankland, Köhler, y Josselyn, 2013). Las intervenciones terapéuticas disponibles han mostrado tasas de éxito muy reducidas a la hora de limitar el impacto de estos recuerdos desadaptativos y reducir a largo plazo el riesgo de recaída (Milton y Everitt, 2012). Por tanto, la búsqueda de estrategias para debilitar la retención y favorecer la extinción permanente de la memo-ria asociativa cocaína-contexto se postula como objetivo prioritario para el diseño de programas más eficaces de tratamiento contra la adicción.

o la reexposición a la droga o a sus claves contextuales (Bardo y Bevins, 2000; Sanchis-Segura y Spanagel, 2006).

2.3.

Impacto de la cocaína sobre la función emocional y cognitiva

La naturaleza crónica y recidivante del trastorno adictivo no solo es consecuencia de la presencia de componentes de vulnerabilidad biológica/ambiental o la formación de asociaciones condicionadas desadaptativas. En combinación con estos factores, la ex-posición continuada a la acción de la cocaína induce neuroadaptaciones persistentes en regiones cerebrales que resultan claves para el procesamiento cognitivo y emocional (ver apartado 3). Si bien ya se han mencionado las limitaciones que presenta la inves-tigación en humanos para determinar elementos de causalidad en estudios sobre adic-ción, existe evidencia previa que sugiere que las alteraciones neurobiológicas y las ma-nifestaciones clínicas comúnmente descritas en población dependiente de la cocaína son, al menos en parte, inducidas por el uso repetido de la droga. En este sentido, al-gunos estudios han demostrado que la magnitud de estas alteraciones correlaciona di-rectamente con los años dedicados al consumo y/o la cantidad de cocaína consumida, e indican que estas pueden revertir tras una abstinencia suficientemente prolongada (Vonmoos et al., 2013, 2014). Estos cambios provocados por la droga parecen tener un impacto notable sobre funciones que participan en la regulación de la propia conducta y son requeridas para afrontar con éxito las demandas del entorno. Así, diversas inves-tigaciones revelan que el consumo crónico de cocaína y la abstinencia prolongada se asocian frecuentemente con la aparición de alteraciones cognitivas y emocionales va-riables que pueden complicar el pronóstico, contribuyendo poderosamente a la natu-raleza crónica y recidivante del trastorno adictivo (Aharonovich et al., 2006; Lejuez et al., 2008; Teichner, Horner, Roitzsch, Herron, y Thevos, 2002; revisado en Koob y Zorrilla, 2010; Perry y Lawrence, 2017).

Estas alteraciones cognitivas reducen la capacidad del individuo para responder a las demandas del entorno, como por ejemplo los esfuerzos requeridos para seguir con éxito una determinada terapia o para adquirir nueva información adaptativa que com-pita con la memoria original de la droga y sus estímulos asociados. Por consiguiente, estas manifestaciones han cobrado cada vez más relevancia desde el ámbito terapéu-tico, en tanto que limitan la adherencia a los tratamientos y reducen la eficacia de las intervenciones, siendo considerados potentes predictores de la recaída (Aharonovich et al., 2006; Fox, Jackson, y Sinha, 2009; Teichner et al., 2002).

Como ya se mencionó anteriormente, el hecho de que la mayoría de los estudios en humanos sean de carácter retrospectivo impide determinar con claridad cuándo un determinado factor es causa o consecuencia del consumo prolongado de la droga. De nuevo, el mayor control experimental que ofrecen los modelos animales puede arrojar luz sobre esta cuestión. A este respecto, y en línea con los resultados obtenidos en es-tudios humanos, la investigación en roedores sugiere que la exposición crónica a la cocaína provoca alteraciones emocionales y cognitivas que pueden aparecer poco des-pués de la retirada de la droga y persistir a largo plazo durante la abstinencia prolon-gada. En el plano afectivo, se ha comprobado que la cocaína posee efectos ansiogénicos agudos (Paine, Jackman, y Olmstead, 2002; Yang et al., 1992), y los animales abstinen-tes tras recibir administraciones repetidas de la droga tienden a mostrar comporta-mientos de tipo ansioso y también de indefensión (El Hage et al., 2012; Perrine, Sheikh, Nwaneshiudu, Schroeder, y Unterwald, 2008; Sarnyai et al., 1995). Asimismo, la abs-tinencia tras protocolos de exposición prolongada a esta sustancia se relaciona con al-teraciones cognitivas que emulan a las descritas en población humana adicta, inclu-yendo fallos en memoria de referencia, déficits de memoria de trabajo e inflexibilidad cognitiva, y que pueden persistir durante la abstinencia prolongada (Briand, Gross, y Robinson, 2008; Burke et al., 2006; Krueger et al., 2009; Mendez et al., 2008).

El abuso de sustancias se relaciona con profundas alteraciones en el sistema nervioso, lo cual ha llevado a considerar el trastorno adictivo como un desorden de naturaleza biológica (Everitt, 2014; Everitt et al., 2008; Nestler, 2013). Por este motivo, se han hecho esfuerzos considerables para esclarecer los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la vulnerabilidad a los efectos de la droga y dan soporte a las diversas ma-nifestaciones clínicas que caracterizan a la adicción, incluyendo la formación y mante-nimiento de recuerdos desadaptativos y la sintomatología cognitiva y emocional que puede emerger tras un consumo prolongado, con el objetivo de mejorar nuestra com-prensión del trastorno y diseñar estrategias más eficaces de prevención y tratamiento. Hasta el momento, se han descrito de forma consistente diversos sustratos cerebrales relacionados con el trastorno adictivo, si bien en humanos existen limitaciones para determinar en qué medida estos predisponen a la adicción o son causa del consumo repetido de la droga. Por un lado, existen características psicobiológicas consideradas de riesgo para el desarrollo de dependencia a la cocaína. Por ejemplo, se sabe que cier-tos atribucier-tos individuales con gran carga genética como la impulsividad o la ansiedad rasgo (revisado en Bardo et al., 2013; Kreek, Nielsen, Butelman, y LaForge, 2005), así como condiciones concretas relacionadas con el neurodesarrollo (p.ej. trastorno por

déficit de atención e hiperactividad; revisado en Crunelle y Matthys, 2017), implican correlatos neurobiológicos que tienden a solaparse con aquellos involucrados en la adicción, pudiendo predisponer al desarrollo de dependencia a drogas como la cocaína. Por otro lado, la literatura refleja que la cocaína, al igual que el resto de las sustancias de abuso, actúa induciendo neuroadaptaciones que corrompen progresivamente el cionamiento de centros cerebrales interconectados que normalmente desempeñan fun-ciones adaptativas relacionadas con la motivación, la emoción, la cognición, el apren-dizaje y la memoria (Everitt, 2014; Miela, Cubała, Mazurkiewicz, y Jakuszkowiak-Wojten, 2018; Torregrossa et al., 2011). Así pues, es probable que la adicción emerja como resultado de la confluencia entre un organismo vulnerable y las neuroadaptacio-nes inducidas por el consumo repetido de la droga, generando cambios estructurales y funcionales en las regiones que integran el “circuito cerebral de la adicción” y cuya alteración sería potencialmente responsable de la instauración de un círculo vicioso de abuso de la droga, síndrome de abstinencia y recaída (Nestler, 2013).

3.1.

Circuito cerebral de la adicción

Elliott, y Feltenstein, 2007; Vanderschuren, Di Ciano, y Everitt, 2005; revisado en Eve-ritt, 2014; Volkow et al., 2006; Figura 2).

Junto con la participación de los centros estriatales dopaminérgicos, el con-cepto actual del circuito cerebral de la adicción es más amplio e incorpora estructuras como la corteza prefrontal (CPF), la amígdala y el hipocampo. Estas regiones están ampliamente interrelacionadas entre sí y participan conjuntamente en la regulación emocional, el control del estrés y también en procesos cognitivos claves. Además, man-tienen conexiones bidireccionales con el sistema mesolímbico y el estriado dorsal, in-terviniendo en el aprendizaje y la conducta motivada. Por todo ello, se postulan como sustrato relevante de las diferentes manifestaciones clínicas que caracterizan a la adic-ción (Figura 2). En este sentido, una actividad anormal de la CPF, la amígdala y el hipocampo podría ser responsable de que los recuerdos cocaína-contexto y los hábitos adquieran una relevancia crítica en el control de la conducta del individuo, haciéndolos altamente persistentes y promoviendo constantemente la recaída (revisado en Castilla-Ortega et al., 2016b; Everitt, 2014; Miela et al., 2018). De hecho, se ha demostrado que estas estructuras se activan en presencia de estímulos emparejados con la droga de forma proporcional al craving y al riesgo de recaída (Fotros et al., 2013; Tomasi et al., 2015). Asimismo, la disfunción de estas regiones podría relacionarse con el malestar emocional propio de las fases de abstinencia a la cocaína, debido a su papel esencial en la regulación del estrés, la ansiedad y el estado de ánimo, y contribuir al deterioro cog-nitivo global que emerge tras el consumo repetido de la droga (revisado en Castilla-Ortega et al., 2016b).

En cuanto a la amígdala, la actividad de esta estructura, y en especial del com-plejo basolateral (ABL), es fundamental en la regulación del estrés y en la expresión de emociones desagradables como el miedo y la ansiedad (Sharp, 2017). Además, la ABL integra información afectiva y motivacional y, en colaboración con otras estructuras límbicas, participa en la adquisición y el procesamiento de asociaciones condicionadas, dado su destacado papel en la evaluación de la naturaleza apetitiva o aversiva de los estímulos (Goodman y Packard, 2016; Robbins et al., 2008; Sharp, 2017). La investiga-ción en adicciones ha puesto de manifiesto la conexión que existe entre las caracterís-ticas estructurales y funcionales de la ABL y el desarrollo de trastornos relacionados con el consumo de cocaína. A este respecto, diversos estudios revelan un menor volu-men de la amígdala en pacientes con trastornos por consumo de cocaína (Barrós-Los-certales et al., 2011; Makris et al., 2004) que podría ser inducido por la droga, tal y como sugieren estudios en humanos (Korponay et al., 2017) y animales (Cannella et al., 2018; Wheeler et al., 2013), si bien existe cierta controversia y otros trabajos han observado un mayor volumen amigdalino en población con historial de consumo cró-nico de esta sustancia (revisado en Ersche et al., 2013b; Mackey y Paulus, 2013). Sí hay descripciones consistentes que vinculan la actividad de la ABL con el malestar emocio-nal experimentado por los adictos (revisado en Koob y Zorrilla, 2010), así como de-mostraciones de que esta región participa en la adquisición, mantenimiento, extinción y reinstauración de conductas de búsqueda de cocaína en modelos de autoadministra-ción y PLC (Bernardi, Ryabinin, Berger, y Lattal, 2009; Fuchs et al., 2005; Fuchs, We-ber, Rice, y Neisewander, 2002; Figura 2). El papel de la ABL en la respuesta de estrés parece ser clave para comprender la implicación de esta estructura en la regulación emocional y la memoria, también en el ámbito de la adicción. En este sentido, la co-caína es un potente estresor, y los adictos a esta sustancia son muy sensibles a las ex-periencias estresantes, las cuales se sabe facilitan el aprendizaje basado en incentivos (revisado en Goodman y Packard, 2016; Sharp, 2017) así como la expresión de conduc-tas adictivas y la recaída (Stringfield, Higginbotham, y Fuchs, 2016).

3.2.

Papel del hipocampo en la adicción a la cocaína

el principal soporte neurobiológico de la memoria declarativa, la cual comprende el conocimiento general de hechos y conceptos (i.e. memoria semántica), los recuerdos de experiencias vitales (i.e. memoria episódica) y la memoria para estímulos espaciales y contextos (Squire, 1992). En concreto, está región es clave en el procesamiento en la memoria asociativa contextual, incluyendo el establecimiento de relaciones entre ele-mentos contextuales y la integración entre los aspectos espacio-temporales (qué, cuándo, dónde) de un evento (Mayes, Montaldi, y Migo, 2007). Además, el hipocampo está integrado anatómica y funcionalmente en el circuito cerebral de la adicción, man-teniendo conexiones recíprocas con la CPF, la ABL y el sistema mesolímbico dopami-nérgico, a través de las cuales influye sobre la conducta motivada, la emoción y la cog-nición (revisado en Castilla-Ortega et al., 2016b).

El reciente interés por estudiar el papel del hipocampo dentro del ámbito de la adicción a la cocaína se debe en buena medida a su implicación en la formación y pos-terior procesamiento de recuerdos asociativos droga-contexto que, como se mencionó en la sección previa, contribuyen poderosamente al inicio y el mantenimiento a largo plazo del trastorno adictivo (Figura 2). En este sentido, los experimentos basados en el uso de técnicas de imagen por resonancia magnética funcional (IRMf) en individuos dependientes a la cocaína demuestran que, cuando estos son expuestos a claves am-bientales emparejadas con la droga, su actividad hipocampal se incrementa de manera proporcional a las sensaciones subjetivas de craving (Fotros et al., 2013; Tomasi et al., 2015). En roedores, la cocaína y sus claves asociadas incrementan la actividad del hi-pocampo (Febo et al., 2005) y aumentan la expresión de genes de respuesta inmediata en esta estructura (Schöpf et al., 2015; Zhou et al., 2014). Por otro lado, el empleo de modelos animales revela que la integridad del hipocampo y/o de sus principales outputs es esencial para la adquisición de las asociaciones cocaína-contexto que desencadenan conductas condicionadas inducidas por la droga (autoadministración: Caine, Humby, Robbins, y Everitt, 2001; PLC: Hernández-Rabaza et al., 2008). A su vez, cuando estos recuerdos son consolidados, el hipocampo continúa siendo clave para su retención y evocación a largo plazo (autoadministración: Black, Green-Jordan, Eichembaum, y Kantak, 2004; PLC: Otis, Fitzgerald, y Mueller, 2014; Raybuck y Lattal, 2014), así como para permitir su extinción cuando los estímulos condicionados dejan de presen-tarse emparejados con los efectos reforzantes de la droga (autoadministración: Szalay, Morin, y Kantak, 2011; PLC: Burgdorf et al., 2017). Más aún, estos estudios demues-tran que la actividad del hipocampo es requerida para la reinstauración de conductas extinguidas de búsqueda de cocaína bajo determinadas circunstancias (autoadminis-tración: Black et al., 2004; Fuchs et al., 2005; Rogers y See, 2007; PLC: Otis et al., 2014).

con alteraciones en estos dominios afectivos y cognitivos (concomitantes con otro tipo de déficits), los cuales dependen en cierto grado del hipocampo. En este sentido, varios trabajos en animales corroboran la información obtenida en humanos, demostrando que los roedores en abstinencia tras recibir tratamientos crónicos con cocaína muestran dificultades persistentes en tareas emocionales (El Hage et al., 2012; Perrine et al., 2008) y de memoria (Briand et al., 2008; Burke et al., 2006; Krueger et al., 2009; Mendez et al., 2008) que dependen en mayor o menor medida de esta estructura. Se asume que el uso repetido de cocaína modula la actividad y la función del hipocampo promoviendo estos cambios de larga duración, si bien por el momento se desconocen los sustratos neurobiológicos de estos efectos.

Ciertamente, las consecuencias del abuso de cocaína sobre el hipocampo pare-cen no ser evidentes a nivel macroestructural, a diferencia de lo que ocurre con otras estructuras límbicas (revisado en Mackey y Paulus, 2013). No obstante, varios estudios basados en el uso de IRMf constatan que los individuos adictos a la cocaína manifies-tan una reducción global de la actividad y la conectividad cerebral que afecta especial-mente al hipocampo, tanto en condiciones de reposo como en situaciones de demanda cognitiva (p.ej. tareas de memoria; Ding y Lee, 2013; revisado en Castilla-Ortega et al., 2016b), mientras que el estrés y la exposición a claves contextuales asociadas con la droga provocan un aumento drástico de la actividad en esta región directamente corre-lacionado con el craving y el riesgo de recaída (Adinoff et al., 2015). Por otro lado, datos post mortem indican que el hipocampo de los individuos adictos a la cocaína muestra una profunda desregulación en la expresión de genes implicados en la neuro-transmisión GABAérgica y glutamatérgica (Enoch et al., 2012, 2014) y en la remodela-ción y la plasticidad neuronal (Mash et al., 2007; Zhou, Yuan, Mash, y Goldman, 2011), obteniéndose resultados similares en estudios con roedores (Blanco et al., 2012, 2016; Li, Olinger, Dassow, y Abel, 2003). Además, la infusión de cocaína promueve fenómenos de plasticidad sináptica hipocampal (p.ej. potenciación a largo plazo) que decaen a medida que la exposición se repite (Keralapurath, Briggs, y Wagner, 2017; Keralapurath, Clark, Hammond, y Wagner, 2014), lo cual podría explicar la potente consolidación inicial de los recuerdos relacionados con la droga (Iñiguez et al., 2012) y la dificultad para adquirir nuevos aprendizajes posteriormente.

Por último, el GD es una región particular en la que tiene lugar un fenómeno único de plasticidad neuronal, relacionado con la incorporación continua de nuevas neuronas durante la adultez, y que puede verse afectado directa e indirectamente como consecuencia del abuso de cocaína (revisado en Castilla-Ortega et al., 2017). El papel de este mecanismo en los procesos cognitivos y emocionales dependientes del hipo-campo ha sido ampliamente contrastado, motivo por el cual está recibiendo cada vez más atención como potencial sustrato de algunos de los procesos desadaptativos que caracterizan a los trastornos psiquiátricos (Balu y Lucki, 2009), entre los que podría incluirse la adicción a drogas de abuso.

3.2.1. Neurogénesis hipocampal adulta y función dependiente de hipocampo

mientras que algunos estudios defienden su presencia a lo largo de la vida (Boldrini et al., 2018), otros sostienen que la neurogénesis deja de ser detectable en la infancia (So-rrells et al., 2018). Es preciso mencionar que la investigación sobre neurogénesis en humanos es muy escasa y afronta importantes dificultades y limitaciones metodológi-cas (p.ej. adecuación de las muestras seleccionadas, marcadores analizados, etc.) que contribuyen a que este mecanismo continúe siendo cuestionado hoy día. Por tanto, se requiere mayor investigación para extraer conclusiones sólidas, no existiendo por el momento motivos para rechazar la idea de que la neurogénesis adulta pueda tener un impacto funcional relevante sobre el comportamiento humano (Kempermann et al., 2018) y una potencial utilidad clínica derivada de su modulación suprafisiológica. Así pues, considerando las dificultades para analizar experimentalmente este mecanismo en humanos, los siguientes apartados tomarán como referencia los resultados obteni-dos en investigación con roedores, los cuales suponen hasta la fecha la principal fuente de evidencia sobre neurogénesis adulta.

En este sentido, los avances en nuestra comprensión de este fenómeno se deben en gran medida al desarrollo de metodologías que han permitido estudiar en profundi-dad las características y mecanismos que subyacen al proceso neurogénico durante la etapa adulta. Destaca la introducción de nucleótidos sintéticos como la 5’-bromo-2’-desoxiuridina (BrdU), los cuales se incorporan al ADN de las células en división y per-manecen en la progenie, permitiendo la monitorización de las nuevas células por medio de inmunohistoquímica (Taupin, 2007; Figura 3). Adicionalmente, las neuronas gene-radas de novo expresan marcadores endógenos que permiten analizar tipos celulares concretos en diferentes estadios del proceso neurogénico, incluyendo precursores neu-rales (p.ej. nestina), células en proliferación (p.ej. antígeno nuclear de célula en proli-feración, PCNA) o neuronas inmaduras (p.ej. proteína de migración neuronal doble-cortina, DCX) y maduras (p.ej. proteína nuclear específica neuronal, NeuN; Figura 3). Aunque estos marcadores no permiten el seguimiento de la célula post-mitótica, su uso combinado con técnicas como la BrdU u otras más recientes como los marcajes retro-virales o los modelos transgénicos es útil para complementar la información que apor-tan estas metodologías (p.ej. determinar el fenotipo o el grado de maduración de las neuronas BrdU+_{; Ming y Song, 2011; von Bohlen und Halbach, 2011; Zhang y Jiao,} 2015).

molecular del GD, al tiempo que son inervadas por las interneuronas GABAérgicas locales. En torno a las 3 semanas de vida, las dendritas alcanzan la capa molecular y las nuevas neuronas reciben inputs excitatorios glutamatérgicos procedentes principal-mente de la corteza entorrinal, comenzando a formar espinas dendríticas y a integrarse sinápticamente en la circuitería hipocampal (Deshpande et al., 2013; Ge, Yang, Hsu, Ming, y Song, 2007; Restivo, Niibori, Mercaldo, Josselyn, y Frankland, 2015; Figura 3).

preexistentes. Poseen un fenotipo glutamatérgico y responden de forma inhibitoria al GABA, expresan marcadores de neurona madura, son más resistentes a la muerte ce-lular con respecto a su etapa inmadura y están plenamente integradas en los circuitos neuronales del hipocampo (revisado en Castilla-Ortega, Pedraza, Estivill-Torrús, y Santín, 2011; Deng, Aimone, y Gage, 2010). Sin embargo, a lo largo del proceso madu-rativo, estas neuronas presentan cualidades diferenciales con respecto a sus homólogas maduras (Figura 3). Durante su segunda semana de desarrollo son despolarizadas por el GABA liberado por las interneuronas locales, lo cual resulta clave de cara a su su-pervivencia y maduración. A partir de la tercera semana comienzan a responder de manera inhibitoria al GABA, pero continúan presentando excitabilidad aumentada ya que poseen un menor umbral de activación en respuesta al glutamato, y además mues-tran mayor facilidad para experimentar fenómenos de plasticidad sináptica como la potenciación a largo plazo, cualidad que conservan hasta 4-6 semanas después de su nacimiento. En conjunto, estas propiedades excepcionales confieren a las jóvenes neu-ronas del GD adulto un mayor dinamismo para afrontar determinadas demandas am-bientales por medio de rápidas adaptaciones estructurales y funcionales que no expe-rimentan las neuronas maduras, lo que las hace especialmente propensas a ser recluta-das para su integración en la red del hipocampo en respuesta a estimulación relevante (Ge et al., 2007; Tashiro, Makino, y Gage, 2007; revisado en Castilla-Ortega et al., 2011; Deng et al., 2010).

entre otras funciones biológicas, actúa como factor mitogénico durante el neurodesa-rrollo (Estivill-Torrús et al., 2008; García-Díaz et al., 2015) y presumiblemente también durante la etapa adulta, con un papel destacado de su receptor LPA1 (Matas-Rico et al., 2008; Walker et al., 2016).

Durante los últimos años, se han dedicado grandes esfuerzos a desentrañar el papel de las neuronas hipocampales generadasdurante la adultez. Aunque existe cierta controversia, los resultados de estas investigaciones revelan que las nuevas neuronas del hipocampo adulto intervienen en algunas de las funciones emocionales y cognitivas que dependen del hipocampo. Varios estudios sugieren que las condiciones que redu-cen la NHA pueden tener un impacto negativo sobre la regulación emocional, poten-ciando las conductas de tipo ansioso y de indefensión y también la respuesta neuroen-docrina de estrés (Revest et al., 2009; Snyder, Soumier, Brewer, Pickel, y Cameron, 2011), mientras que la estimulación de este fenómeno plástico se asocia con una menor expresión de este tipo de comportamientos (Hill, Sahay, y Hen, 2015; Mateus-Pinheiro et al., 2013) y además previene las consecuencias del estrés sobre la función hipocampal (Castilla-Ortega et al., 2014b). La mayor parte de la evidencia disponible, no obstante, tiene que ver con la participación de la NHA en la cognición dependiente del hipo-campo. Las demandas cognitivas que requieren específicamente de procesamiento hi-pocampal regulan críticamente la proliferación, supervivencia, maduración e integra-ción funcional de las nuevas neuronas (Gould et al., 1999; Tashiro et al., 2007; revisado en Leuner et al., 2006). A su vez, la tasa de NHA correlaciona positivamente con el rendimiento en tareas de navegación espacial, miedo condicionado contextual o reco-nocimiento de objetos/lugares, de forma que una mayor capacidad neurogénica favo-rece el aprendizaje en este tipo de modelos, mientras que condiciones como el enveje-cimiento y el estrés se asocian con una peor ejecución (revisado en Castilla-Ortega et al., 2011; Leuner et al., 2006). Más específicamente, se ha demostrado que la ablación de la NHA por medio de procedimientos farmacológicos o genéticos afecta a la adqui-sición, consolidación y retención a largo plazo de la memoria hipocampal, especial-mente cuando esta implica componentes contextuales (Deng, Saxe, Gallina, y Gage, 2009; Goodman et al., 2010; Hernández-Rabaza et al., 2009; Jessberger et al., 2009), mientras que, en contrapartida, el aumento específico de la NHA antes de la adquisi-ción aprendizajes espaciales parece favorecer la retenadquisi-ción de los mismos en el tiempo (Wang et al., 2014).

en Guzowski et al., 2005), técnicas optogenéticas y retrovirales o modelos animales transgénicos de inducción o depleción neurogénica. Mediante este tipo de procedi-mientos, se ha constatado que las neuronas jóvenes del GD participan en el aprendizaje de tareas espaciales que requieren procesamiento hipocampal, como por ejemplo los modelos de miedo condicionado contextual o de navegación en laberinto acuático, y también son necesarias para recuperar o actualizar los recuerdos que promovieron su reclutamiento (Agis-Balboa et al., 2011; Deng et al., 2009; Goodman et al., 2010; Gu et al., 2012; Tashiro et al., 2007; Trouche, Bontempi, Roullet, y Rampon, 2009; Vukovic et al., 2013; Wang et al., 2014).

En este punto, cabe destacar que el papel funcional de las nuevas neuronas del GD en la memoria dependiente de hipocampo parece depender del momento en que son generadas con respecto al aprendizaje y la consolidación de recuerdos. Por una parte, los estudios descritos hasta el momento sugieren que estas nuevas neuronas in-tervienen favoreciendo la formación y el posterior procesamiento de nuevos aprendi-zajes hipocampales bajo condiciones fisiológicas y ambientales concretas. Por otra parte, propuestas experimentales recientes sostienen que la generación de nuevas neu-ronas en el GD también puede contribuir al olvido de recuerdos establecidos con ante-rioridad. En concreto, se ha constatado mediante modelos animales transgénicos que la manipulación experimental de la NHA después el aprendizaje de tareas que implican componentes de memoria espacial/contextual puede alterar el recuerdo a largo plazo de la información previamente adquirida, de forma que la generación de nuevas neu-ronas hipocampales se asocia con una menor retención del trazo original de memoria (Akers et al., 2014; Epp, Silva-Mera, Köhler, Josselyn, y Frankland, 2016; Figura 4). Esta participación de la NHA en el olvido podría estar relacionada con la capacidad que poseen las nuevas neuronas durante su etapa inmadura para integrarse en la cir-cuitería del hipocampo en respuesta a la experiencia, provocando cambios estructura-les y funcionaestructura-les en la red sináptica hipocampal que podrían desplazar o debilitar los circuitos que dan soporte a la memoria previamente consolidada (revisado en Fran-kland et al., 2013). No obstante, esta hipótesis aún requiere de mayor confirmación experimental.

3.2.2. Papel de la neurogénesis hipocampal adulta en la adicción a la cocaína

La mayoría de los estudios sobre cocaína y NHA se han centrado en describir los efec-tos de la droga sobre la regulación de este fenómeno en modelos experimentales ani-males. En líneas generales, estos trabajos revelan que la exposición a dosis altas de cocaína en condiciones de reposo (p.ej. en jaula) tiende a reducir la proliferación celu-lar hipocampal a corto plazo (~24 horas), normalmente cuando se administran dosis repetidas (~7 o más días) de la droga (Andersen et al., 2007; Domínguez-Escribà et al., 2006; García-Fuster, Perez, Clinton, Watson, y Akil, 2010; Yamaguchi et al., 2004, 2005). Estos hallazgos han sido reproducidos en diferentes condiciones de exposición a la cocaína, incluyendo la evaluación en campo abierto (Blanco-Calvo et al., 2014) y modelos de autoadministración en los que el efecto anti-proliferativo se produce cuando el animal es expuesto a una cantidad suficiente de droga en términos de número de sesiones o dosis empleadas (García-Fuster et al., 2011; Noonan, Choi, Self, y Eisch, 2008; Sudai et al., 2011). No obstante, la supresión de la proliferación inducida por cocaína parece ser transitoria, puesto que tiende a recuperarse (o incluso invertirse) tras periodos de abstinencia de entre 1-4 semanas (García-Fuster et al., 2011; MaćKo-wiak, Markowicz-Kula, Fijał, y Wȩdzony, 2005; Noonan et al., 2008; Xie et al., 2009; Yamaguchi et al., 2004, 2005). Por ello, también sería de interés conocer el impacto de la cocaína sobre los procesos de supervivencia y maduración neuronal que afectarían a las neuronas jóvenes del GD, generadas antes, durante o después de la exposición de la droga e implicadas en el procesamiento de la memoria hipocampal. Los estudios al respecto son escasos y parecen indicar que estos fenómenos podrían permanecer inal-terados tras la exposición a la cocaína en situaciones de reposo (Domínguez-Escribà et al., 2006; García-Cabrerizo, Keller, y García-Fuster, 2015; Hernández-Rabaza et al., 2010), excepto en condiciones de vulnerabilidad a los efectos de la droga (García-Fus-ter, Parsegian, Watson, Akil, y Flagel, 2017; García-Fuster et al., 2010). Por tanto, no disponemos de evidencia sólida que demuestre que la cocaína reduce permanente la NHA, por lo que es poco probable que la droga module a largo plazo la función hipo-campal por medio de este mecanismo.

abstinencia, considerando la importancia de la NHA en la regulación del estado emo-cional y la memoria (revisado en Castilla-Ortega et al., 2017). No obstante, esta hipó-tesis carece por el momento de evidencia experimental, si bien varios estudios sugieren que la mejora de la capacidad neurogénica alivia estados de desregulación emocional (Hill et al., 2015; Mateus-Pinheiro et al., 2013) y revierte ciertos déficits cognitivos (Ri-chetin et al., 2015; Sahay et al., 2011), mientras que la reducción de la NHA parece tener el efecto opuesto (Jessberger et al., 2009).

Por otra parte, la investigación sobre cocaína y NHA también incluye un nú-mero reducido de propuestas centradas en determinar si la modulación experimental de este fenómeno neuroplástico (bien un aumento o una reducción) influye en la ad-quisición y procesamiento de asociaciones droga-estímulo en modelos de autoadminis-tración y PLC. En su mayoría, estos estudios animales han sido diseñados para analizar los correlatos conductuales asociados con la supresión o la estimulación de la pobla-ción de neuronas generadas de novo antes de producirse el establecimiento de asocia-ciones cocaína-contexto. En términos generales, la literatura sugiere que la supresión de la NHA constituye un factor de vulnerabilidad para la conducta de búsqueda de cocaína. Empleando el modelo de PLC inducida por cocaína, hemos descrito reciente-mente que la inhibición inespecífica de la NHA promueve la formación de asociaciones cocaína-contexto más resistentes a la extinción y favorece la reinstauración de la con-ducta de PLC inducida por dosis moderadas de la droga. En concreto, esta condición neurogénica deficitaria parece poner en marcha mecanismos compensatorios, de modo que se reclutan circuitos funcionales alternativos (Castilla-Ortega et al., 2016a) que podrían ser menos plásticos y, por tanto, menos susceptibles de ser modificados en respuesta a la experiencia (revisado en Castilla-Ortega et al., 2017). En términos simi-lares, otros estudios han demostrado que la supresión de la NHA promueve el desa-rrollo de conductas de autoadministración de cocaína más intensas, más resistentes a la extinción y más proclives a ser reinstauradas posteriormente, empleando procedi-mientos de depleción de la NHA inespecíficos (Noonan, Bulin, Fuller, y Eisch, 2010) y también selectivos (Deroche-Gamonet et al., 2018). Por otro lado, la implementación de protocolos conductuales de incremento neurogénico (p.ej. ejercicio voluntario) an-tes del aprendizaje de una tarea de PLC inducida por cocaína también puede favorecer la adquisición y/o la persistencia a largo plazo de las asociaciones droga-contexto y la conducta condicionada de búsqueda de cocaína (Mustroph et al., 2011; Smith et al., 2009). En este caso, es posible que una NHA incrementada implique mayor disponibi-lidad de neuronas para codificar y representar la memoria de PLC en la circuitería del GD, confiriéndole mayor resistencia a la actualización, extinción u olvido (revisado en Castilla-Ortega et al., 2017).

droga (Castilla-Ortega et al., 2016a). En la misma línea, la inhibición de este fenómeno después de la adquisición de conductas de autoadministración de cocaína dificulta pos-teriormente la extinción de las mismas (Noonan et al., 2010) y facilita su reinstauración inducida por cocaína, estrés o reexposición contextual (Deschaux et al., 2014; Noonan et al., 2010). Por el contrario, la estimulación de la NHA después del aprendizaje de asociaciones cocaína-contexto podría inducir beneficios conductuales, puesto que la implementación de protocolos de enriquecimiento ambiental y/o ejercicio durante la abstinencia subsecuente a la adquisición de una PLC se asocia con una menor retención de la preferencia a largo plazo y previene la reinstauración de la misma (Mustroph, Pinardo, Merritt, y Rhodes, 2016; Mustroph et al., 2011; Solinas, Chauvet, Thiriet, El Rawas, y Jaber, 2008). No obstante, es posible que los cambios observados sobre estos comportamientos de tipo adictivo no dependan de la generación de nuevas neuronas hipocampales, sino que respondan a efectos inespecíficos derivados de los protocolos de manipulación de la NHA empleados (Mustroph et al., 2015). Por tanto, se requieren más estudios para determinar la contribución funcional de las nuevas neuronas del GD en la expresión y el mantenimiento a largo plazo del comportamiento de tipo adictivo.