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11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/23

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(1)

ESPA ˜NA

A61K 31/20

A61P 3/00

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

k

86 umero de solicitud europea: 99954343.2 k

86 Fecha de presentaci´on: 19.10.1999 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 1 123 093 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 16.08.2001

k

54 T´ıtulo: Composici´on que contiene ubiquinona adecuada para promover el transporte

intramitocon-drial de ubiquinonas y procedimientos de uso de dicha composici´on.

k

30 Prioridad: 21.10.1998 IT BO980596 k

73 Titular/es:

Sigma-Tau Healthscience S.p.A. Via Treviso 4

00040 Pomezia, IT

k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.12.2003

k

72 Inventor/es: Feher, Janos y

Sears, Grazia

k

45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.12.2003

k

74 Agente: Carpintero L´opez, Francisco

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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196

874

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

Composici´on que contiene ubiquinona adecuada para promover el transporte intramitocondrial de ubiquinonas y procedimientos de uso de dicha composici´on.

La presente invenci´on trata de una composici´on farmac´eutica/nutricional para usar en el tratamiento y/o terapia de soporte para individuos con riesgo de, y/o bajo tratamiento por disfunciones del metabo-lismo energ´etico y, espec´ıficamente, para enfermedades de la mitocondria.

M´as espec´ıficamente, la presente invenci´on trata de una composici´on que contiene (a) una cantidad de benzoquinona liposoluble seleccionada del grupo formado por ubiquinona (Coenzima Q10, CoQ10),

su forma reducida, ubiquinol-10 (CoQ10H2) ´o mezclas de ellos, efectiva para desempe˜nar una actividad

terap´eutica y/o preventiva y/o nutricional, y (b) al menos otro componente adecuado para el est´ımulo e incremento del transporte intramitocondrial del componente (a), para la fabricaci´on de un medicamento para la prevenci´on y/o tratamiento de las mitocondriopat´ıas.

De acuerdo con esto, la composici´on puede tener la forma y ejercer la acci´on de un suplemento diet´etico o nutricional o de una medicina real, dependiendo de que la acci´on que se desea obtener de la composici´on en cada individuo particular al cual se aplique, sea de soporte o prevenci´on, o estrictamente terap´eutica. Dependiendo de las circunstancias reales, la composici´on de la presente invenci´on necesitar´a o no ser administrada bajo supervisi´on m´edica.

Las enfermedades mitocondriales y las causas sub-celulares que las desencadenan, pueden ser definidas de la siguiente manera:

“La mitocondria produce adenosin trifosfato (ATP), la fuente de intercambio energ´etico del cuerpo. Cuando se producen mutaciones que afectan la mitocondria, el suministro vital de ATP se altera y se genera cada vez menos energ´ıa dentro de la c´elula. Cuando este proceso se repite a gran escala en todo el cuerpo, todos los sistemas comienzan a fallar, pudiendo comprometer, cambiar o incluso terminar con la vida de la persona en la cual esto ocurre. Las c´elulas con mayor requerimiento energ´etico, como las del cerebro, coraz´on y m´usculo esquel´etico, son las m´as vulnerables”.

A continuaci´on se ofrece una lista detallada y descripci´on de las enfermedades de la mitocondria, que comprende, inter alia, deficiencia de Co-enzima Q10 - deficiencia del Complejo III (deficiencia de

Ubiquinona - citocromo c oxidorreductasa) cuyos s´ıntomas incluye la retinopat´ıa pigmentaria; deficiencia de ComplejoIV/deficiencia de COX (deficiencia de citocromo c oxidasa) cuyos s´ıntomas incluyen atrofia ´

optica y oftalmoplej´ıa; OECP (S´ındrome de Oftalmoplej´ıa Externa Cr´onica Progresiva) cuyos s´ıntomas incluyen miopat´ıa visual y retinitis pigmentosa; DMRE (Degeneraci´on Macular Relacionada con la Edad); NARP (Neuropat´ıa, Ataxia y Retinitis Pigmentosa), y muchas otras.

Dado que la CoQ10 es indispensable para la bioenerg´etica celular, su deficiencia puede conducir a

m´ultiples patolog´ıas.

De hecho, se reconoce que la CoQ10 juega un papel esencial como transportador de electrones (redox)

en la cadena de transporte de electrones mitocondrial de la c´elula. No obstante, tambi´en protege a los fosfol´ıpidos de membrana y de LDL de la peroxidaci´on, as´ı tambi´en como protege y/o regenera la vita-mina E. La CoQ10 es sintetizada en el cuerpo a partir de precursores de las s´ıntesis del colesterol y por

lo tanto no es clasificada como una vitamina. Sin embargo, la capacidad de sintetizar CoQ10 disminuye

con la edad y puede haber una mayor dependencia de la alimentaci´on, para la obtenci´on del nutriente. Las fuentes m´as abundantes son los alimentos frescos no procesados, en especial carnes, pescado, nueces y oleaginosas. La ingesta diaria promedio de CoQ10es de aproximadamente 2 mg.

Ubiquinol-10 ´o CoQ10 H2, la forma reducida de CoQ10, juega un papel secundario como potente

an-tioxidante liposoluble, habi´endose demostrado recientemente su actividad, en concentraciones fisiol´ogicas, sobre los componentes lip´ıdicos de las c´elulas.

Las propiedades de CoQ10 como antioxidante, transportador de electrones y estabilizador de

mem-branas, han sido ampliamente investigadas, apuntando a la prevenci´on y/o tratamiento de diversas en-fermedades cardiovasculares, tales como la prevenci´on de da˜no celular durante la reperfusi´on, angina de pecho, hipertensi´on, isquemia de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva.

En pacientes con encefalomiopat´ıa mitocondrial, el tratamiento con CoQ10 aumenta la funci´on

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hallazgo es consistente con la participaci´on de la CoQ10 en el transporte de electrones y las membranas

mitocondriales, y en la oxidaci´on biol´ogica del combustible celular para la generaci´on de energ´ıa. Tambi´en se ha documentado que la deficiencia de CoQ10 se asocia con infecciones virales, y el

su-plemento con CoQ10 en pacientes con el s´ındrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ha resultado

en un aumento de la actividad macrof´agica y los niveles s´ericos de IgG. Adem´as se ha reportado que el tratamiento con CoQ10 ofrece algunos beneficios en pacientes con c´ancer, e incrementa la actividad

hematopoy´etica en ni˜nos desnutridos. Toda la evidencia sugiere que la CoQ10 puede jugar papeles

im-portantes en el mantenimiento y promoci´on de la salud bajo condiciones normales o anormales.

Ha resultado cada vez m´as evidente que los individuos con riesgo y/o tratamiento por mitocondrio-pat´ıas, necesitan un mayor suplemento de ubiquinonas con especto a la ingesta normal de estas sustancias en la dieta, dado que la deficiencia de CoQ10 puede desencadenar, precipitar o agravar los s´ıntomas de

una mitocondriopat´ıa severa.

Se han realizado muchos esfuerzos durante la ´ultima d´ecada, para encontrar formulaciones que pu-dieran incrementar la biodisponibilidad de CoQ10 ´o aumentar de alg´un modo su eficacia sobre los sitios

de acci´on a nivel de las organelas celulares. Por ejemplo, M. Weis y col. en “Bioavailability of four oral Coenzyme Q10 formulations in healthy volunteers” (Molec. Aspects Med. Vol. 15 (suplemento)

p´ag. 273-s 280, 1994), describe un estudio randomizado de cuatro ramas con entrecruzamiento, donde se compara la biodisponibilidad de cuatro formulaciones diferentes de CoQ10 . Los resultados del estudio

sugieren que la suspensi´on de CoQ10en aceite de soja (Bioquinon R , 100mg CoQ10con 400 mg de aceite

de soja en c´apsulas de gelatina blanda), exhibe la mayor biodisponibilidad.

Sin embargo, a pesar de todos estos esfuerzos, no se ha desarrollado hasta la fecha ninguna formu-laci´on satisfactoria capaz de ofrecer una concentraci´on efectiva terap´eutica o preventiva de ubiquinonas, y particularmente de CoQ10, a nivel de sus sitios de acci´on intracelulares.

Loa ´acidos grasos poli-insaturados (AGPI), se clasifican de acuerdo con la localizaci´on de la primera ligadura doble contando a partir del metilo terminal de la mol´ecula del ´acido graso: los ´acidos grasos ω-3 (o n-3) tienen su primera ligadura doble entre el tercer y cuarto ´atomo de carbono, y los ´acidos grasos ω-6 (o n-6) tienen su primera ligadura doble entre el sexto y s´eptimo ´atomo de carbono. Particularmente importantes son los ´acidos grasos ω-3 y, espec´ıficamente, el ´acido linol´enico (18:3 ω3) (LNA), el ´acido ei-cosapentaenoico (20:5 ω3) (EPA), y el ´acido docosahexaenoico (22:6 ω3) (DHA), donde el primer n´umero (por delante de los dos puntos) indica el n´umero de los ´atomos de carbono en la mol´ecula, y el segundo indica el n´umero de ligaduras dobles.

En las ´ultimas dos d´ecadas, estudios epidemiol´ogicos, investigaciones cl´ınicas y experimentos animales, han expandido nuestro conocimiento acerca de las propiedades de los ´acidos grasos de la dieta en la salud y la enfermedad, el crecimiento y el desarrollo. Como consecuencia de los recientes resultados de estas investigaciones, el foco de inter´es est´a en el ´ındice de ´acidos grasos ω-6/ω-3 en la dieta, lo esencial de los ´

acidos grasos ω-3 y sus efectos metab´olicos en la prevenci´on y tratamiento de las enfermedades cr´onicas. Estos efectos biol´ogicos y funcionales de los ´acidos grasos ω-3, ejercen cambios metab´olicos profundos beneficiosos en la enfermedad cardiocoronaria, hipertensi´on, diabetes mellitus no insulinodependiente, trastornos inflamatorios y autoinmunes y posiblemente el c´ancer. Para una descripci´on detallada de las fuentes, metabolismo, efectos biol´ogicos y funcionales y aspectos dietarios de los ´acidos grasos ω-3, con-sultar por ej. “Alimentaci´on funcional” editado por Israel Goldberg, Chapman & Hall (1994), Cap´ıtulo 16: “Acidos Grasos”, de Artemis P. Simopoulos, p´ag. 355-392, que es incorporado aqu´ı como referencia.

Hemos descubierto que una composici´on que combina en una mezcla:

(a) una benzoquinona liposoluble seleccionada del grupo conformado por la Coenzima Q10 (CoQ10),

su forma reducida, ubiquinol-10 (CoQ10H2) ´o una mezcla de ambas, en una cantidad efectiva para

desarrollar actividad terap´eutica y/o preventiva y/o nutricional en personas con d´eficit de ellos; y (b) al menos un ´acido graso omega-3 poliinsaturado o un ´ester del mismo,es capaz de aumentar los

efectos farmacol´ogico/nutricionales de la CoQ10 y/o CoQ10H2.

Aunque no se ha proyectado ni es necesario realizar ninguna interpretaci´on te´orica para dar raz´on de los efectos positivos mencionados anteriormente, parece ser que, muy posiblemente, ellos se deban a la acci´on del ´acido omega-3 poliinsaturado como veh´ıculo bioactivo para la CoQ10y/o CoQ10H2y promotor

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El ´acido omega-3 poliinsaturado es seleccionado del grupo conformado por el ´acido eicosapentaenoico (EPA), el ´acido docosahexaenoico (DHA), el ´acido linol´enico (LNA) o una mezcla de ellos. Particular-mente, se prefieren el EPA, el DHA o la mezcla de ambos. Los ´esteres preferidos de LNA, EPA o DHA son los triglic´eridos y etil-´esteres.

La composici´on puede tambi´en incluir ´acidos grasos saturados, monoinsaturados, omega-6, omega-9 ´

o mezcla de ellos. Por ejemplo ´acido palm´ıtico (16:0), ´acido oleico (18:1 ω9), ´acido linoleico (18:2 ω6) y ´

acido araquid´onico (20:4 ω6) ´o una mezcla de los mismos. Si uno o m´as de estos ´acidos grasos no omega-3 est´an presentes, el contenido de ´acidos grasos omega-3 antes mencionados, especialmente EPA y/o DHA, es preferentemente superior al 65 % y menor del 95 % en peso de la mezcla total de ´acidos grasos omega-3. El ´ındice de DHA:EPA en peso en la composici´on, var´ıa de 1:1 a 1:20, preferentemente de 1:1 a 1:5. El ´ındice de (b):(a) en peso en la composici´on var´ıa de 1:20 a 1:50.

La composici´on descrito en la presente invenci´on, puede tambi´en incluir α-tocoferol (vitamina E) como componente (c). Preferentemente, el ´ındice (b):(c) en peso en la composici´on var´ıa entre 1:20 y 1:50. Nosotros hemos encontrado que los anteriormente mencionados ´acidos grasos omega-3, tambi´en act´uan como veh´ıculos bioactivos para la Vitamina E, es decir, aumentan el efecto farmacol´ogico de la Vitamina E.

La eficacia de las composiciones de acuerdo con la presente invenci´on en muchas formas de mitocon-driopat´ıas, y la capacidad de las mismas composiciones de aumentar el transporte intramitocondrial de CoQ10se ha demostrado en estudios cl´ınicos. Como ejemplo del tratamiento exitoso de una

mitocondrio-pat´ıa, se describe en adelante un estudio realizado sobre pacientes afectados de fotofobia y ARMD. Se us´o el siguiente modelo retinal para la evaluaci´on de mitocondriopat´ıa.

Como es sabido, especies de ox´ıgeno reactivo (EOR) pueden ser generadas en tres sitios de la retina: - en la c´elula fotorreceptora durante el est´ımulo lum´ınico.

- en el epitelio pigmentado retinal (EPR), el cual fagocita los discos fotoreceptores durante el recambio normal y el est´ımulo lum´ınico.

- en la neurorretina, a nivel de los sinaptosomas.

En cada uno de estos tres sitios, la mitocondria es la fuente habitual y el blanco de las EOR. Hemos encontrado que, en la retina normal, las membranas mitocondriales de las c´elulas fotorrecep-toras, tienen una estructura molecular significativamente diferente de las de los discos de los segmentos exteriores. Las membranas mitocondriales son m´as basof´ılicas y contienen m´as l´ıpidos insaturados que las membranas de los discos de los segmentos exteriores. Adem´as, estudios in vitro de c´elulas fotorreceptoras humanas normales han demostrado que el comportamiento de las membranas de mitocondrias y discos es diferente cuando son expuestas a tensiones de ´oxido-reducci´on. La misma tensi´on oxidativa que en las membranas de los discos causa alteraciones reversibles, causa un da˜no irreversible en las membranas mitocondriales. Sin embargo, la exposici´on a sustancias fuertemente dadoras de electrones (clorpromazi-nas), altera levemente la estructura de las membranas mitocondriales, pero rompe las membranas de los discos de forma dosis dependiente. Estos hallazgos sugieren que las membranas mitocondriales son m´as sensibles a procesos de oxidaci´on, mientras que las membranas discales lo son a los procesos de reducci´on. A trav´es del estudio con microscopio electr´onico de retinas humanas enfermas, hemos demostrado que el da˜no mitocondrial es una alteraci´on t´ıpica en la degeneraci´on macular relacionada con la edad (DMRE), en la distrofia retinal mi´opica (DRM) y en la retinitis pigmentosa (RP). Alteraciones mitocondriales que incluyen: p´erdida de las crestas, acumulaci´on intramitocondrial de gotas de l´ıpidos, fagocitosis de la mitocondria, y su disminuci´on en n´umero, han sido observadas en c´elulas enfermas del EPR y fotorre-ceptoras. Las c´elulas epiteliales pigmentadas se vieron afectadas predominantemente en DMRE y DRM, mientras que en RP tanto las c´elulas epiteliales pigmentadas como las fotorreceptoras fueron severamente alteradas.

Estos hallazgos sugieren que la retina es un modelo conveniente para la valoraci´on de las mitocon-driopat´ıas.

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Realizamos estudios abiertos y controlados de diversas composiciones de CoQ10y alfa tocoferol con o

sin el agregado de ´acidos grasos omega-3. Se aplic´o el tratamiento a cada uno de los grupos de voluntarios sanos y enfermos con fotofobia durante un mes, mientras que en el grupo de pacientes con DMRE se administr´o por el t´ermino de tres meses. Se realizaron pruebas de fototensi´on macular para evaluar la funci´on visual antes y despu´es del tratamiento, as´ı tambi´en como un mes despu´es de su suspensi´on.

Prueba de Fototensi´on Macular: 60 segundos de exposici´on con luz brillante a un ojo (el otro es cubierto) con l´ampara de hendidura habitual (apertura completa e intensidad m´axima de una l´ampara de hendidura Haag-Streit). La sensibilidad al contraste fue probada con la plantilla decimal de Maffei antes y despu´es de la iluminaci´on, y se midi´o el tiempo de recuperaci´on (es decir, se midi´o el tiempo hasta que el ojo fue capaz de leer adecuadamente la misma figura visualizada antes de la prueba). Esta funci´on de la retina depende del soporte metab´olico para el proceso de estimulaci´on lum´ınica-regeneraci´on, por lo cual es un procedimiento muy conveniente para evaluar las funciones mitocondriales (Wu, G., Weiter, J.J., Santos, S., Ginsburg, L., Villalobos, R.: The macular photostress test in diabetic retinopathy and aged-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol., 108, 1556-58 (1990).

Se evaluaron los niveles sangu´ıneos de colesterol total, HDL y LDL colesterol, y de triglic´eridos, antes, luego de tres meses de tratamiento, y despu´es de un mes de suspendido el mismo, en el grupo con DMRE. a) Voluntarios sanos

Se enrolaron 12 voluntarios sanos en este estudio cl´ınico (6 varones, 6 mujeres, entre 24 y 37 a˜nos de edad, peso corporal promedio 66,5 kg).

1er grupo: tratado con un granulado de 50 mg de CoQ

10 + 70 mg de vitamina E por d´ıa

2do grupo: tratado con un granulado de 100 mg de CoQ

10 + 70 mg de vitamina E por d´ıa

3er grupo: tratado con 30 mg de CoQ

10 aceite de soja + 30 mg de vitamina E por d´ıa

4togrupo: tratado con 30 mg de CoQ10 en omega-3 (conc. >65 %) + 30 mg de vitamina E por d´ıa

Resultados

- los voluntarios sanos reaccionaron muy pobremente a estos tratamientos;

- los efectos farmacol´ogicos del granulado de 50 mg de CoQ10 + vitamina E fueron insignificantes;

- el agregado de l´ıpidos mejor´o la relaci´on dosis-eficacia de CoQ10 + vitamina E (granulado de 100

mg de CoQ10 fueron equivalentes a 30 mg de CoQ10 disueltos en aceite de soja);

- el tratamiento m´as efectivo fue con AGPI altamente concentrados. b) Pacientes con Fotofobia

Se incorporaron en este estudio 16 pacientes que padec´ıan fotofobia (11 mujeres, 5 varones, entre 23 y 44 a˜nos de edad, peso corporal promedio 63,4 kg).

1er grupo: tratados con un granulado de 100 mg de CoQ

10+ 70 mg de vitamina E por d´ıa

2do grupo: tratados con 30 mg de CoQ10en aceite de soja + 30 mg de vitamina E por d´ıa

3er grupo: tratados con 30 mg de CoQ

10en aceite de pescado (conc.>30 %) + 30 mg de vitamina E por

d´ıa

4togrupo: tratados con 30 mg de CoQ

10 en omega-3 (conc. >65 %) + 30 mg de vitamina E por d´ıa

Resultados

El efecto farmacol´ogico de CoQ10+ vitamina E, fue aproximadamente el doble en los casos de fotofobia

que en voluntarios sanos.

- omega-3 aumenta la intensidad y duraci´on de los efectos farmacol´ogicos de CoQ10+ vitamina E;

- las altas concentraciones de omega-3 mostraron mejores efectos que las concentraciones m´as bajas: las diferencias fueron del 50 % luego de un mes de tratamiento, y aproximadamente 30 % luego de un mes de suspendido el mismo.

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c) Pacientes con Distrofia de Retina

Se incorporaron en este estudio 43 pacientes (23 mujeres, 20 varones, entre 55 y 66 a˜nos de edad, peso corporal promedio 66,8 kg), afectados de degeneraci´on macular relacionada con la edad (agudeza visual superior a 20/40).

1er grupo: tratado con luteina + zexantina + vitamina E (un producto disponible comercialmente)

2do grupo: tratado con 1000 mg de omega-3 (>65 %) solamente

3er grupo: tratado con aceite de pescado + 30 mg de vitamina E por d´ıa

4to grupo: tratado con omega-3 (>65 %) + 30 mg de CoQ

10 + 30 mg de vitamina E por d´ıa

Resultados

No hubo diferencias significativas entre los grupos tratados con un suplememento diet´etico disponible comercialmente (conteniendo luteina, zeaxantina y vitamina E) y omega-3 (>65 %) s´olo.

- CoQ10 + vitamina E en omega-3 altamente concentrado fue m´as efectivo que aceite de pescado +

CoQ10 + vitamina E, despu´es de 3 meses (50 %) de tratamiento y luego de un mes de suspendido

el mismo (30 %).

- los AGPI altamente concentrados (>65 %) mostraron efectos farmacol´ogicos sin´ergicos con CoQ10

y vitamina E, superiores a aquellos de baja concentraci´on de AGPI o l´ıpidos saturados;

- la administraci´on de AGPI altamente concentrados (>65 %) demostr´o reducir los niveles plasm´aticos de triglic´eridos y mejorar el ´ındice colesterol total/HDL colesterol, lo cual no fue observado en los casos tratados con aceite de pescado (30 % de omega-3). por el contrario, se observ´o un incremento de los niveles de colesterol total y/o triglic´eridos en 3 de los 12 casos.

TABLA I Voluntarios sanos

Tratamiento Suspensi´on 50 mg CoQ10 gran + 70 mg vit E 0,9 % 0,5 %

100 mg CoQ10 gran + 70 mg vit E 4,3 % 0,9 %

30 mg CoQ10 + 30 mg vit E +

aceite de soja 5,7 % 0,6 %

30 mg CoQ10 + 30 mg vit E +

858 mg omega-3 7,2 % 2,4 %

TABLA II Pacientes con fotofobia

Tratamiento Suspensi´on 100 mg CoQ10 gran + 70 mg vit E 6,4 % -2,3 %

30 mg CoQ10 gran + 30 mg vit E

+ aceite de soja 7,3 % -1,2 %

30 mg CoQ10 + 30 mg vit E +

1000 mg de aceite de pescado 9,4 % 3,1 %

30 mg CoQ10 + 30 mg vit E +

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA III

Degeneraci´on Macular Relacionada con la Edad Tratamiento Suspensi´on Luteina - Zeaxantina - mg vit. E 6,2 % -0,8 %

1000 mg de omega-3 7,0 % 1,0 % 30 mg CoQ10 + 30 mg vit E + 1000 mg de aceite de pescado 7,8 % 2,1 % 30 mg CoQ10 + 30 mg vit E + 858 mg omega-3 15,1 % 7,3 % Conclusiones

Estos estudios farmacol´ogicos demuestran que CoQ10 + vitamina E en un veh´ıculo de ´acidos grasos

poliinsturados altamente concentrados, mejora la funci´on retinal, especialmente las c´elulas fotorrecepto-ras en condiciones normales y en estados de enfermedad.

El blanco celular m´as probable de estas sustancias es la mitocondria de las c´elulas fotorreceptoras. La duraci´on prolongada de la mejor´ıa visual, un efecto farmacol´ogico particularmente importante, indica que la composici´on de la presente invenci´on, alcanza mayor concentraci´on intracelular de CoQ10 y/o mayor

afinidad de esta sustancia a las organelas blanco, que aquellos logrados a trav´es de la v´ıa habitual con las formulaciones que contienen CoQ10administradas enteralmente, disponibles al momento comercialmente.

A continuaci´on, se ofrecen los siguientes ejemplos de composiciones, s´olo a manera de ilustraci´on y no a modo de limitaci´on.

Ejemplo 1

C´apsula de gelatina blanda de 700 mg (∗) ´

Acido eicosapentaenoico (EPA) 148,72 mg ´

Acido docosahexaenoico (DHA) 105,82 mg ´

Acido linol´enico (LNA) 31,46 mg

Coenzima Q10 10,00 mg

Prote´ınas 137,00 mg

Carbohidratos 63,00 mg.

Ejemplo 2

C´apsulas de gelatina blanda de 1420 mg (∗) ´

Acido eicosapentaenoico (EPA) 340 mg ´

Acido docosahexaenoico (DHA) 240 mg ´

Acido linol´enico (LNA) 70 mg

Coenzima Q10 20 mg

Vitamina E 20 mg

Proteinas 300 mg

Carbohidratos 150 mg

(∗) El resto hasta 700 mg (o 1420 mg respectivamente), se debe a que los ´acidos grasos omega-3 est´an presentes como triglic´eridos.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES 1. Uso de:

(a) una benzoquinona liposoluble seleccionada del grupo formado por coenzima Q10(CoQ10), su forma

reducida, ubiquinol-10 (CoQ10H2) ´o mezcla de ambos, en cantidad efectiva para desarrollar una

actividad terap´eutica y/o preventiva y/o nutricional en personas con d´eficit de la misma, en com-binaci´on con

(b) al menos un ´acido graso poliinsaturado omega-3 o un ´ester del mismo, para preparar una compo-sici´on farmac´eutica/nutricional para la prevenci´on o tratamiento de mitocondriopat´ıas.

2. El uso de la reivindicaci´on 1, en el que la mitocondriopat´ıa es seleccionada de: deficiencia de co-enzima Q10; deficiencia de complejo III (deficiencia de ubiquinona-citocromo c oxidorreductasa);

de-ficiencia de complejo IV/dede-ficiencia de COX (dede-ficiencia de citocromo c oxidasa); OEPC (s´ındrome de Oftalmoplej´ıa Externa Progresiva Cr´onica); DMRE (Degeneraci´on Macular Relacionada con la Edad) y NARP (Neuropat´ıa, Ataxia y Retinitis Pigmentosa).

3. El uso de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la composici´on nutricional/farmacol´ogica tambi´en comprende Vitamina E.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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