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CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES GASTROINTESTINALES
ASOCIADAS A AINE
Los AINE constituyen uno de los grupos farmacológicos de uso más frecuente en la medicina actual. Aunque los mecanismos por los cuales estos fármacos son eficaces como analgésicos, antinflamatorios y antitérmicos son diversos, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG) es uno de los mecanismos clave, responsable tanto de los efectos terapéuticos como de los efectos adversos. Hoy se conoce que existen al menos 2 isoen-zimas de ciclooxigenasa (COX); una de las isoformas denominadas COX-1 es constitutiva y responsable de la síntesis de PG y tromboxanos no sólo en el tubo digestivo, sino también en las plaquetas y los riñones, entre otros sistemas. La misión de estas PG en el tubo digestivo es la de mantener la homeostasis de la mucosa gastrointestinal. La otra isoenzi-ma, la COX-2, es inducible y controla la síntesis de PG en situaciones de inflamación y su activación depende de la presencia de estímulos diversos como citocinas y lipopolisacári-dos, entre otros. Hoy se conoce, no obstante, que en algunos sistemas, como el riñón, el sistema nervioso central y posiblemente el endotelio vascular, esta isoenzima se expresa en forma constitutiva. Los AINE no selectivos inhiben ambas isoformas y, por este motivo, su efecto beneficioso ha ido siempre asociado en uno u otro grado a la inducción de lesio-nes del tracto digestivo, cuando la capacidad de defensa de la mucosa no era compensada por otros mecanismos responsables de la defensa mucosa a la agresión repetida. El desa-rrollo de fármacos que inhiben de manera selectiva la COX-2 abrió una nueva línea en el tratamiento de los procesos reumatológicos y en el tratamiento de los procesos dolorosos e inflamatorios en general, sin descartar la posibilidad futura de tratamiento en la preven-ción del cáncer de colon y tratamiento de síndromes polipósicos. Estas expectativas, sin embargo, se han visto reducidas ante la evidencia de desarrollo de efectos secundarios de tipo cardiovascular (CV) graves con estos fármacos.
Las lesiones más frecuentes originadas por los AINE se dan en la mucosa gastroduodenal, pero todo el tramo digestivo, desde el esófago al recto, puede lesionarse. A nivel gastroduode-nal el tratamiento con AINE origina el desarrollo de petequias, equimosis, erosiones, úlceras y eventualmente complicaciones como hemorragia digestiva (HD), perforación o estenosis. Las petequias, la equimosis y las erosiones aparecen en las primeras horas tras la ingesta del fármaco en la gran mayoría de las personas que toman AINE de manera aguda. Estas lesio-nes pasan desapercibidas, ya que son asintomáticas y desaparecen con el uso continuado de los AINE (posiblemente asociado a un proceso de adaptación mucosa). La aparición de una úlcera supone el fracaso de los mecanismos de adaptación y puede comprometer la vida del paciente por su riesgo adicional, pero diferente, de complicación. Los pacientes que toman
Gastroenteropatía por AINE
M.T. Arroyo Villarino y A. Lanas Arbeloa124
AINE incrementan el riesgo de complicación por un factor de 4 a 6. En términos absolutos, no más de un 1,5% de los pacientes que toman AINE desarrollan una complicación en un plazo de 6-12 meses. Durante ese período de tiempo un 15-30% desarrolla una úlcera gastroduode-nal endoscópica y, al menos un 25%, dispepsia o síntomas abdomigastroduode-nales persistentes. Existe una mala correlación entre la presencia de síntomas y la presencia de lesiones endoscópi-cas. La sensibilidad de los síntomas para predecir la presencia de lesiones gastroduodenales se sitúa alrededor del 25%, y una proporción superior al 50% de los pacientes que acuden a un hospital con HD no han tenido síntomas previos premonitorios.
Las complicaciones, entre los pacientes que son tratados con AINE, se dan tanto en el tracto digestivo superior (TDS) como en el inferior (TDI). Aproximadamente el 50% de los pacientes que acuden al hospital con HD o perforación gastrointestinal han tomado AINE o ácido acetilsalicílico (AAS) durante la semana previa al ingreso hospitalario. Es igualmente notable reseñar que evitar la vía de administración oral no reduce el desarro-llo de complicaciones. De hecho, la administración por vía parenteral parece asociarse a un mayor riesgo de complicaciones y la administración por vía rectal parece inducir proctitis y ulceraciones rectales. En el TDI (intestino delgado y grueso), al margen de com-plicaciones como HD o perforación, se han descrito otras comcom-plicaciones asociadas a AINE, como son el desarrollo de estenosis anulares múltiples, enteropatía con perdida de proteínas, inflamación difusa, ulceración múltiple, diverticulitis, entre otros, que muchas veces se manifiestan en forma de anemia con/sin diarrea acompañante. Con la utiliza-ción de cápsula endoscópica se ha observado que entre el 30 y el 50% de los pacientes que toman AINE desarrollan lesiones con pérdida de sustancia mucosa que no se evitan con la administración simultánea de antiulcerosos.
DIAGNÓSTICO DE LAS LESIONES
Ya se ha señalado que los síntomas no predicen la existencia de lesiones y viceversa. Por ello, la única forma posible de evaluar la presencia/ausencia de lesiones gastroduodenales es mediante la práctica de una endoscopia del TDS. En el caso de aparición de una compli-cación como hemorragia, la endoscopia se debe practicar siguiendo los estándares para el control de la HD (véase el Capítulo 9). La sospecha de perforación obliga a la práctica de exploraciones radiológicas sin contraste, pero no de exploraciones endoscópicas, actuando en consecuencia de los hallazgos (cirugía si se confirma la exploración).
La evaluación del TDI ante la sospecha de lesiones por AINE incluye la práctica de colo-noscopia y la cápsula endoscópica para evaluar el intestino delgado. Existen además otras exploraciones más sensibles para evaluar el daño de la función intestinal como es la deter-minación de permeabilidad intestinal mediante la medición de la excreción urinaria de ácido etilendiaminotetracético (EDTA) marcado tras su administración oral, pero estos tests que evalúan permeabilidad o inflamación intestinal no están generalizados en la práctica clínica y su aplicación queda más bien limitada a la investigación.
FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL DESARROLLO
DE COMPLICACIONES ORIGINADAS POR AINE
No todas las personas que consumen AINE presentan efectos secundarios gastrointesti-nales. Solamente una pequeña proporción de ellos desarrolla úlceras y otra más pequeña todavía presenta complicaciones. Los factores que pueden predisponer a un sujeto a
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cer una complicación asociada a la utilización de AINE están en general bien definidos y son un elemento clave a la hora de planificar estrategias de tratamiento y profilaxis (tabla 11-1). De todos ellos el más importante es la existencia de una “enfermedad ulcerosa” o de “complicación hemorrágica”. La edad es otro factor importante por el número de personas a las que afecta, con un incremento exponencial a partir de los 60 años. El riesgo es depen-diente de la dosis para todos los AINE, y la mayor gastrolesividad de algunos fármacos (p. ej., ketoralaco, piroxicam) podría ser en parte debida a que su formulación hace que las dosis que se tomen sean siempre próximas a la dosis máxima recomendada.
El riesgo es dependiente de la dosis y no todos los AINE tienen el mismo riesgo. Entre los AINE tradicionales, diclofenaco, aceclofenaco e ibuprofeno son los que se asocian a un menor riesgo. Según los datos disponibles, los AINE denominados “coxib”, que inhiben de manera selectiva la COX-2, se asocian a una baja toxicidad gastrointestinal. De hecho, los estudios endoscópicos de úlceras gastroduodenales en poblaciones que padecen artrosis o artritis reumatoide señalan que son similares a placebo. Un reciente metanálisis llevado a cabo por la Colaboración Cochrane señala que el riesgo de compli-caciones gastrointestinales altas asociado al uso de coxib se reduce un 50% cuando se comparan con AINE tradicionales. La limitación en el uso de estos fármacos viene dada por su riesgo CV. Los datos actuales señalan que los inhibidores de la COX-2 duplican el riesgo basal de sufrir eventos CV. Metanálisis de ensayos clínicos y estudios observacio-nales han confirmado que no sólo los inhibidores selectivos de la COX-2, sino la mayor parte de los AINE tradicionales se asocian a un incremento de este riesgo. Algunos AINE tradicionales han sido más estudiados que otros debido a su mayor nivel de prescripción en la práctica clínica, pero se cree que ninguno queda exento. De los AINE tradicionales, diclofenaco parece ser el más cardiotóxico. Mientras que la FDA sitúa a coxib y AINE tradicionales al mismo nivel, la EMEA sólo contraindica el uso de coxib en caso de haber padecido un evento CV previo. La infección por Helicobacter pylori es un factor de riesgo claramente definido para el paciente que inicia la toma de AINE. No parece ser, sin embar-go, un claro factor potenciador del riesgo en pacientes que están tomando AINE de forma crónica. Sí parece claro, no obstante, que ambos son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones y que la eliminación de uno de los dos no elimina el riesgo intrínseco asociado al otro factor.
Tabla 11-1 Factores de riesgo aceptados para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales
1. Historia previa ulcerosa
2. Historia de hemorragia digestiva previa 3. Edad > 60 años
4. Dosis altas de AINE
5. Utilización concomitante de 2 AINE, incluida dosis bajas de AAS 6. Utilización conjunta de corticosteroides
7. Utilización concomitante de anticoagulantes 8. Enfermedad concomitante grave
Muchos de estos factores incrementan el riesgo de manera independiente (1, 2, 3, 8); la asociación de tratamiento con AINE (que incrementa el riesgo por un factor de 4) potencia su efecto de manera adicional. Los factores 4, 5, 6 y 7 son específicos del uso o coadministración con AINE.
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PREVENCIÓN DE LESIONES ASOCIADAS A AINE
Existe acuerdo generalizado en que la profilaxis se debe indicar únicamente en el pacien-te de riesgo, ya que sólo en esta población la prevención es cospacien-te-efectiva. Es importanpacien-te señalar que el riesgo es acumulativo (la coexistencia de factores de riesgo aumenta el riesgo de padecer una complicación). Ante la prescripción de un AINE existen una serie de normas generales que ayudan a reducir los problemas y que se resumen en la tabla 11-2.
¿Qué fármaco utilizar?
La información disponible se basa en estudios diseñados para evaluar la eficacia de dife-rentes agentes antiulcerosos en la prevención de úlceras gastroduodenales. Misoprostol y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han demostrado que son eficaces en la pre-vención de complicaciones del TDS en estudios de hasta 6 meses de duración. Los estu-dios han tenido una aproximación diferente, misoprostol en prevención primaria (pacien-tes en su mayor parte sin historia ulcerosa previa) y omeprazol en prevención secundaria (pacientes que ya habían tenido una úlcera y HD previa). Ambos fármacos han sido igual-mente efectivos en la prevención de úlceras gástrica y duodenal. Las dosis eficaces son de 200 μg/6 u 8 h para misoprostol y de 20 mg/día, en una sola toma, para omeprazol. Dosis menores no son aceptables. Misoprostol a dosis de 400 μg/día no fue efectivo en profilaxis secundaria de HD en pacientes H. pylori negativos que tomaban naproxeno. La tolerancia de ambos fármacos es diferente, ya que, a las dosis máximas efectivas, omeprazol es bien tolerado, pero misoprostol (sobre todo las dosis de 200 μg/6 h) puede asociarse a diarrea hasta en el 20% de los casos. Datos recientes señalan que, además de omeprazol, el resto de los IBP como lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol son efectivos en la prevención de úlceras gástricas y duodenales por AINE (lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) y en la prevención de complicaciones por AAS a dosis bajas o con AINE en pacientes de riesgo (omeprazol, lansoprazol y esomeprazol).
Utilización de inhibidores selectivos de la COX-2
Los AINE que inhiben de forma selectiva la COX-2 inducen menos efectos secundarios del TDS y el TDI que los AINE clásicos y por ello están indicados en pacientes de riesgo sin necesidad de añadir gastroprotección. Los estudios señalan que la opción de administrar un coxib aislado o la combinación de un AINE y un IBP son igual de efectivas. Sólo en situaciones de máximo riesgo
Tabla 11-2 Consejos para reducir la toxicidad de AINE
Revisar indicación
Revisar la existencia de factores de riesgo. En caso positivo, realizar prevención Utilizar dosis mínima eficaz
Emplear fármacos en prevención que hayan demostrado eficacia frente a úlcera gástrica y duodenal
Evitar asociación con anticoagulantes y dosis de corticosteroides > 10 mg de prednisona Utilizar el AINE menos tóxico si es factible, entre los AINE clásicos: ibuprofeno, diclofenaco, etc. Los coxib son una alternativa en seguridad gastrointestinal
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(p. ej., pacientes con historia de hemorragia digestiva alta [HDA] por úlcera) es necesario añadira la prescripción del coxib un IBP, con el objetivo de reducir al máximo el riesgo.
¿Se debe erradicar H. pylori?
En estudios epidemiológicos, los datos señalan que AINE y H. pylori funcionan como fac-tores independientes para el riesgo de HD. Un metanálisis señala que el riesgo de padecer úlcera péptica en consumidores de AINE se incrementa por 1,8 en situaciones de infección por H. pylori. En estudios de intervención la erradicación no ofrece ventajas en cicatrización si ésta se efectúa con omeprazol u otros IBP. Tras la cicatrización, tampoco la erradicación es superior a la no erradicación en cuanto a evitar recurrencia de úlcera péptica o dispep-sia, si se sigue utilizando AINE, por lo que el uso concomitante de IBP o misoprostol es necesario si existen factores de riesgo. La erradicación no evita una alta tasa de recu-rrencia de HD en el paciente con historia previa de HD por úlcera que ha seguido tomando AINE tras la cicatrización. Por todo ello, la erradicación de la infección por H. pylori no está indicada en el momento actual en el paciente que va a tomar AINE. Si ésta se efectúa, debe tenerse presente que esta actuación no es suficiente para reducir los efectos secundarios y se debe efectuar profilaxis efectiva, como ya se ha señalado.
Como resumen, la estrategia de profilaxis se expone en la figura 11-1.
Figura 11-1. Prevención de lesiones gastroduodenales por AINE. IBP: inhibidores de la bomba de protones.
¿Tiene el paciente factores de riesgo?
No precisa
gastroprotección ¿Toma AINE selectivo de COX-2?
Gastroprotección
No precisa gastroprotección Añadir IBP si existe historia de hemorragia digestiva
por úlcera péptica Paciente en tratamiento con AINE
No Sí
No
Sí
IBP a dosis estándar Misoprostol (200 µg/6-8 h)
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Pacientes tratados con ácido acetilsalicílico a dosis bajas o antiagregantes
Es bien conocido que el AAS a dosis bajas aumenta el riesgo de desarrollar com-plicaciones hemorrágicas, sobre todo a nivel gastrointestinal, y hoy es el agente indi-vidual más frecuentemente involucrado en los ingresos hospitalarios por HDA. Los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos señalan que existen factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar complicaciones gastrointestinales. Entre los factores que aumentan este riesgo se encuentra la edad (sobre todo a partir de los 70 años), la historia previa ulcerosa y la coterapia con AINE u otros antigregantes como clopidogrel. A pesar de ello, los beneficios del tratamiento con AAS exceden los riesgos y allá donde el riesgo puede reducir los beneficios CV, la coadministración de IBP en el paciente de riesgo, vuelve a inclinar la balanza a favor del beneficio CV. De hecho aun en situaciones de HD aguda se recomienda la reintroducción de AAS tan pronto como pase el evento agudo, en general antes del alta y, de manera más con-creta, entre los 3-7 días tras la endoscopia terapéutica en pacientes con estigmas endoscópicos de alto riesgo. Este aspecto se expone con más detalle en el apartado del manejo de la HDA.La coterapia de AAS con IBP se debe indicar en todo paciente que presente factores de riesgo gastrointestinal. Se recomienda igualmente la erradicación de H. pylori en pacientes con historia previa ulcerosa, debiendo luego seguir tratamiento con IBP, pues no está claro de momento que la erradicación sea suficiente.
Los problemas a la hora de seguir estas recomendaciones en la coprescripción de IBP se han visto alterados recientemente ante la sospecha de que la coprescripción de un IBP en pacientes CV con indicación de doble antiagregación (AAS y clopidogrel) aumenta el riesgo de recurrencia de nuevos episodios CV. La alarma se ha basado en estudios mecanísticos y estudios observacionales que indican que el clopidogrel y los IBP com-parten algunas de las vías de metabolización hepática, lo que puede traducirse en una menor biodisponibilidad del metabolito activo del clopidogrel, lo que a su vez se podría asociar a una menor actividad plaquetaria. La confirmación de un incremento del riesgo de episodios CV en los primeros estudios observacionales ha desencadenado una fuerte corriente de opinión en contra del uso combinado de IBP con clopidogrel, hasta tal punto que la FDA y la EMEA emitieron sendos comunicados y llamaron a la precaución e inclu-so, en el caso de la FDA, a desaconsejar seriamente, el uso de IBP en estos pacientes. Si bien no existen todavía ensayos clínicos específicamente diseñados al respecto, los análisis posthoc de los ensayos disponibles señalan ausencia de incremento de acciden-tes vasculares (muerte CV, infarto de miocardio o ictus) entre los pacienacciden-tes tratados con doble antiagregación e IBP y los que no tomaban IBP (concretamente omeprazol, el IBP que presenta aparentemente mayor interacción). Bien podríamos estar asistiendo a un cambio en la práctica clínica con repercusiones todavía desconocidas en cuanto al riesgo gastrointestinal, ya que uno de esos estudios confirma un mayor número de eventos gas-trointestinales en el grupo que no se trató con IBP.
La otra cuestión de relevancia clínica es si hay diferencias entre los IBP, ya que los estu-dios mecanísticos indicaban que la interacción podría no ser un problema de clase, sino de IBP específicos, con omeprazol entre aquellos que causan una mayor interacción y con pantoprazol entre los que presentan menor o ausencia de interacción. Lo cierto es que dado que todos los IBP, en mayor o en menor grado, siguen rutas de metabolización hepá-tica similares, no parece probable que estas “diferencias” sean suficientes para tener una repercusión clínica tan notoria. De hecho, el peor IBP señalado en la interacción metabólica con clopidogrel, omeprazol, no ha mostrado ninguna diferencia en los 2 estudios clínicos más recientemente publicados (fig. 11-2).
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TRATAMIENTO DE LAS LESIONES ASOCIADAS A AINE
Ante la presencia de úlcera gástrica o duodenal activa no existe contraindicación absolu-ta para el traabsolu-tamiento con AINE o AAS, si éstos realmente se precisan. En esabsolu-ta situación la mejor terapia es el tratamiento con IBP a dosis estándar con el que se obtienen los mejores porcentajes de cicatrización. Esta afirmación es especialmente importante en el caso de úlcera gástrica. En situaciones de úlcera refractaria la mejor terapia es la eliminación del AINE, aunque se pueden intentar dosis más altas de omeprazol o la combinación de ome-prazol y misoprostol sin garantía de éxito.
PREVENCIÓN DE LESIONES EN EL TRACTO DIGESTIVO INFERIOR
Las evidencias sobre el riesgo de lesiones en el TDI son más escasas y todavía se des-conoce la magnitud clínica del problema. No obstante, no hay dudas de que el consumo de AINE y AAS se asocia a lesiones y complicaciones de intestino delgado y colon. Las
estra-Paciente que precisa terapia antiagregante con AAS ¿El paciente tiene factores de riesgo (A)? Administrar IBP (B) Administrar IBP (B) Test H. pylori Tratar si (+)
(A) Evaluar factores de riesgo: edad > 60 años, historia de dispepsia por AAS y tratamientos simultáneos antiagregación con clopidogrel, dicumarínicos/warfarina y AINE.
(B) Si toma clopidogrel evaluar administrarlo en horario diferente al IBP. Y en el caso de AAS, evaluar dar primero el AAS y en horario diferente si el AINE elegido es ibuprofeno.
Vigilancia clínica Sí ¿Presenta historia de úlcera péptica (complicada/no complicada)? No No Sí
Figura 11-2. Algoritmo de tratamiento del paciente que precisa antiagregación con ácido acetilsalicílco (AAS) sobre la base del riesgo gastrointestinal. IBP: inhibidores de la bomba de protones.
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tegias de prevención no están bien definidas, pero el uso de coxib parece ser la estrategia de elección en este contexto. Los estudios preclínicos y con cápsula endoscópica han señalado que celecoxib se asocia a un daño menor que la combinación de AINE tradicional más IBP. El estudio CONDOR ha demostrado menos efectos adversos, incluidos el descenso de Hb > 2 g/dl de probable origen intestinal en pacientes tratados con celecoxib frente a diclofenaco más IBP. Se han sugerido otras alternativas, como el uso de antibióticos, miso-prostol o ácido 5-aminosalicílico, pero existe poca evidencia para su recomendación.
La administración de coxib a dosis bajas y por tiempo limitado a 15 días también parece asociarse a menor riesgo de recurrencia de brotes en pacientes con enfermedad inflama-toria intestinal.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR)
Recomendaciones terapéuticas EC GR
No realizar medidas de prevención en pacientes sin factores de riesgo 2a B Indicación de profilaxis en pacientes con factores de riesgo 1a A Indicación de IBP en prevención de úlcera por AINE 1a A Indicación de IBP en prevención de complicaciones por AINE 1b A Indicación de misoprostol (200 μg/6-8 h) en prevención de úlcera 1a A y complicaciones
Indicación de coxib en pacientes con factores de riesgo 1a A Evitar uso de coxib en pacientes con riesgo CV 1a A Evitar uso de AINE en pacientes con patología cardíaca/renal 2a B Tratamiento con IBP pacientes con úlcera/dispepsia que toman AINE 1a A Erradicar H. pylori si historia previa ulcerosa y toma ácido acetilsalicílico 1b A a dosis CV
Necesidad de IBP si historia previa ulcerosa y toma ácido acetilsalicílico 1a A a dosis CV
Erradicar H. pylori si factores de riesgo y toma ácido acetilsalicílico 2a B a dosis CV
Necesidad de IBP si factores de riesgo y toma ácido acetilsalicílico 2a B a dosis CV
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PUNTOS DE INCERTIDUMBRE
– Es necesario delimitar la magnitud del riesgo de lesiones por AINE y coxib en el tracto digestivo inferior.
– No está clara cuál es la interacción existente del riesgo gastrointestinal y cardiovascu-lar a la hora de indicar los tratamientos.
– Deberían estudiarse las estrategias para implementar adecuadamente las medidas pro- filácticas en la práctica habitual.
