TREBALL DE FI DE GRAU

(1)

TREBALL DE FI DE GRAU

ESTUDI ESTRUCTURAL D'ADENINES N(6)

SUBSTITUÏDES AMB ANÀLEGS D'AMINOÀCIDS.

SÍNTESI DE DERIVATS D'ADENINA AMB L'ÀCID

5-AMINOVALÈRIC, L'ÀCID 6-AMINOHEXANOIC I

LA GABAPENTINA

Bartomeu Balle Sitges

Grau de Química

Facultat de Ciències

(2)

(3)

ESTUDI ESTRUCTURAL D'ADENINES N(6)

SUBSTITUÏDES AMB ANÀLEGS

D'AMINOÀCIDS. SÍNTESI DE DERIVATS

D'ADENINA AMB L'ÀCID 5-AMINOVALÈRIC,

L'ÀCID 6-AMINOHEXANOIC I LA

GABAPENTINA

Bartomeu Balle Sitges

Treball de Fi de Grau

Facultat de Ciències

Universitat de les Illes Balears

Any Acadèmic 2019-2020

Paraules clau del treball:

Adenines modificades, Àcid 5-aminovalèric, Àcid 6-aminohexanoic, GABApentina

Dr. Joan Jesús Fiol Arbòs

S'autoritza la Universitat a incloure aquest treball en el Repositori Institucional per a la seva consulta en accés obert i difusió en línia, amb finalitats exclusivament acadèmiques i d'investigació

Autor Tutor Sí No Sí No

(4)

(5)

Abreviatures ... 6

Resum ... 7

1. Introducció ... 8

1.1. La química bioinorgànica ... 8

1.2. Bases nitrogenades i la seva importància als àcids nucleics. ... 8

1.3. Modificació de bases nitrogenades ... 11

1.4. Modificació d'adenines ... 11 1.5. Ús de metalls en farmacologia ... 16 1.6. Interaccions dèbils ... 18 2. Objectius generals ... 21 2.1. Objectius específics ... 21 3. Experimental ... 22

3.1. Instruments i tècniques d'estudi ... 22

3.2. N-(7H-purin-6-il)5-aminovalèric, N6_{-5AValAde ... 23}

3.3. N-(7H-purin-6-il)6-aminohexanoic, N6_{-6AHexAde ... 24}

3.4. N-(7H-purin-6-il)GABApentina·H2O, N6-GABApenAde·H2O ... 26

3.5. Síntesi dels complexos d'Ir ... 27

4. Resultats i discussió ... 29

4.1. Preparació dels productes ... 29

4.2. Estructures cristal·logràfiques ... 29

4.3. Espectroscopia de resonància magnètica nuclear (1_{H-RMN) ... 32}

4.4. Espectroscopia d'infrarroig (IR) ... 33

(6)

Abreviatures

Abreviatura Forma no abreviada Estructura

DMSO Dimetilsulfòxid MeOH Metanol EtOH Etanol N6_-5AValAde N-(7H-purin-6-il)5-aminovalèric N6_-6AHexAde N-(7H-purin-6-il)6-aminohexanoic N6_{-GABApenAde·H}₂_O N-(7H-purin-6-il)GABApentina·H2O

ADN Àcid desoxiribonucleic

ARN Àcid ribonucleic

AMPc Adenosín monofosfat cíclic

ATP Adenosin trifosfat

N 1 2 N 3 4 5 6 N9 8 H N7 NH 1a 2a 3a 4a HO O N 1 2 N 3 4 5 6 N9 8 H N7 NH 1a 2a 3a 4a 5a HO O N 1 2 N 3 4 5 6 N9 8 H N7 HN 1a 2a 3a OH 8a 7a 6a 5a 4a O · H2O N N N N NH2 O OH O O P O HO N N N N NH2 O OH OH O P O OH O P O OH O P OH HO O H3C CH2OH H3C OH S O H₃C CH₃

(7)

Resum

S'han sintetitzat i caracteritzat tres nous composts d'adenina en els quals la posició N(6) es troba modificada per l'addició d'un anàleg d'aminoàcid (àcid 5-aminovalèric, àcid 6-aminohexanoic i GABApentina): N6_{-5AValAde (1), N}6_{-6AHexAde (3) i N}6_{-GABApenAde·H}₂_{O (5),} respectivament; juntament amb les formes protonades dels derivats (1) i (3), que enumerarem com (2) i (4), respectivament. Aquests composts han estat caracteritzats per anàlisi elemental, espectroscòpia d'infraroig (IR), ressonància magnètica nuclear de protó (1 H-RMN), termogravimetria (TGA), espectroscòpia de masses (ESI-HRMS) i difracció de raigs X [(1), (3), (4), (5)]1_.

1_{Per altra banda, es tenia intenció d'obtenir i caracteritzar d'igual manera la forma protonada de (5), a més de tres complexos}

d'Ir(III), un per cada un dels lligands sintetitzats prèviament, però a causa de la situació desencadenada pel brot de COVID-19 la seva realització va ser impossible dins del termini establert. Una vegada s'hagi superat aquesta difícil tessitura i les condicions sanitàries i les autoritats ho permetin, es continuarà amb la investigació des del punt on es va deixar.

(8)

1. Introducció

1.1. La química bioinorgànica

La química bioinorgànica és, com el seu propi nom indica, la branca que es troba entre la química inorgànica i la biològica. Encara que pugui semblar una contradicció, ja que "bio" significa vida i "inorgànic" es refereix, en general, a tot allò que no té vida, s'ha comprovat que un gran nombre d'elements inorgànics són imprescindibles per als organismes vius. Així doncs, la química bioinorgànica s'encarrega de l'estudi de la funció dels metalls i altres espècies inorgàniques als sistemes biològics i del seu mecanisme d'actuació.

La química bioinorgànica és un camp relativament nou, ja que la majoria dels elements inorgànics amb importància biològica es troben en quantitats molt petites en els éssers vius (segons la quantitat parlem d'elements traça, microtraça o ultramicrotraça) i no va ser fins als anys vuitanta quan es van desenvolupar tècniques i instruments adequats per al seu estudi2_.

Stephen J. Lippard, considerat uns dels pares de la química bioinorgànica, va definir les principals directrius d'aquesta3_:

1. Estudi de la funció dels biometalls i dels seus mecanismes d'actuació.

2. Síntesi de models senzills que puguin reproduir el comportament de sistemes més complexos per tal d'entendre el funcionament d'aquests darrers.

3. Addició d'ions metàl·lics o complexos de coordinació a sistemes biològics per dur a terme proves d'estructura i funció.

1.2. Bases nitrogenades i la seva importància als àcids nucleics.

Les bases nitrogenades són composts orgànics cíclics que presenten, com a mínim, 2 àtoms de nitrogen. L'adenina, guanina, citosina i timina (ADN), i l'uracil (ARN) són una part imprescindible d'aquests àcids nucleics. Presenten un gran nombre de possibilitats d'enllaç, tant amb molècules orgàniques com amb ions metàl·lics.

Segons la seva estructura bàsica es classifiquen en dos grups diferents (Figura 1):

1. Bases púriques, derivades de l'estructura de la purina (adenina i guanina). Per aquestes, existeixen dues formes tautomèriques: la N(9)-H i la N(7)-H, encara que a la Figura 1 només es representa la forma N(9)-H.

2. Bases pirimidíniques, derivades de l'estructura de la pirimidina (citosina, timina i uracil).

2_{Fuertes Villadangos, M. Á.; i Pérez Martín, J. M. (2000). Química bioinorgánica. Una ciencia interdisciplinar en desarrollo.}

Encuentros Multidisciplinares, 1(5)

(9)

Figura 1. Classificació de les bases nitrogenades.

La unió covalent d'aquestes amb una pentosa (2'-desoxiribosa a l'ADN, i ribosa a l'ARN) dona lloc als nucleòsids, i l'addició d'un grup fosfat enllaçat covalentment a la pentosa d'un nucleòsid forma el que es coneix com a nucleòtids. La base nitrogenada es troba enllaçada al carboni 1 de la pentosa a través d'un àtom de nitrogen (N(9) en bases púriques i N(1) en bases pirimidíniques), mentre que el grup fosfat s'enllaça al carboni 5 de la pentosa.

Cal remarcar que els nucleòtids poden ser monofosfat, difosfat o trifosfat segons si compten amb un, dos o tres grups fosfat, respectivament, però com a constituents dels àcids nucleics tan sols trobem nucleòtids monofosfat.

A la Figura 2 es presenta un exemple d'un nucleòsid i d'un nucleòtid, tant amb una base púrica (adenina) com amb una base pirimidínica (citosina).

Figura 2. a) Nucleòsid i nucleòtid monofosfat d'adenina. b) Nucleòsid i nucleòtid monofosfat de citosina.

H N7 N₉ N 3 N1 Purina Bases púriques N 1 N 3 6_NH 2 N H 7 N 9 Adenina (A) N H9 N7 N 3 2 H2N HN 1 O Guanina (G) Bases pirimidíniques 2 N 1 6 5 4 N3 Pirimidina N O N H NH2 NH 1 2 O 3 N H 4 6 5 4 NH 1 2 O 3 N H 4 5 6 O O

Citosina (C) Timina (T) Uracil (U)

1 3 2 5 6 2 4 4 5 5 8 8 6 2 4 5 6 8 N N N N NH2 O X OH HO N N N N NH2 O X OH O P -_O O -O X = OH; Adenosina

X = H; Desoxiadenosina X = OH; Adenosina monofosfatX = H; Desoxiadenosina monofosfat

O X OH HO N N NH2 O N NH2 O N O X OH O P -_O O -O X = OH; Citidina X = H; Desoxicitidina

X = OH; Citidina monofosfat X = H; Desoxicitidina monofosfat a)

(10)

Com es pot apreciar a la Figura 3 4_{, els nucleòtids s'uneixen entre ells formant cadenes} mitjançant un enllaç fosfodièster que involucra el grup fosfat d'un nucleòtid amb el grup hidroxil present al carboni 3 de la pentosa del següent.

Figura 3. Cadena de nucleòtids.

Les cadenes d'ADN estan formades per dues cadenes de nucleòtids que s'uneixen mitjançant enllaços d'hidrogen entre dues bases nitrogenades complementàries (interaccions Watson-Crick), és a dir, entre adenina i timina, i entre citosina i guanina. A més, l'estructura de doble hèlix que presenta l'ADN es veu estabilitzada per interaccions de stacking entre bases nitrogenades consecutives dins una mateixa cadena (Figura 4).

Figura 4. Interaccions intracatenàries i intercatenàries entre bases nitrogenades.

4_{Casas Fernández, J. S.; Moreno, V.; Sánchez, Á.; Sánchez, J. L.; i Sordo, J. (2002). Química Bioinorgánica. Madrid, España:}

(11)

1.3. Modificació de bases nitrogenades

Donada la importància biològica de les bases nitrogenades, la seva modificació és d'un gran interès en diversos àmbits, com la química de coordinació o la farmacologia, entre d'altres. Aquests canvis, entre els quals destaquen la introducció de cadenes alifàtiques, grups funcionals o anàlegs d'altres molècules, o fins i tot la coordinació metàl·lica5_{, provoquen} variacions en el comportament, la reactivitat, les possibles interaccions intermoleculars6_{i les} característiques estructurals de la base nitrogenada en qüestió. Els complexos metàl·lics formats amb bases nitrogenades modificades mereixen menció especial, ja que les seves aplicacions són importants. S'han emprat com a model per a estudiar la interacció del catió metàl·lic en qüestió amb l'ADN, disseny de fàrmacs i també com a bases estructurals per a la formació de noves arquitectures moleculars7_{, MOFs}8_{, polímers porosos de coordinació i} nanomaterials funcionals9_{. Un bon exemple són els materials porosos basats en pèptids, els} quals s'han analitzat com a sistemes d'administració de fàrmacs hidròfobs10,11_.

1.4. Modificació d'adenines

La recerca sobre els derivats d'adenina començà fa molts anys i ha obtingut una repercussió cada vegada major gràcies a la gran quantitat d'usos que s'han anat descobrint. Per exemple, n'hi ha que són fàrmacs prometedors pel tractament de malalties com l'osteoporosi12,13_{(mitjançant la inhibició de la cisteïno-proteasa catepsina K) o el càncer de} mama14_{. D'altres són inhibidors de la fosfodiesterasa 4} 15,16_{(útils en el tractament}

5_{Sigel, H. (1993). Chem. Soc. Rev., 22(4), 255-267. https://doi.org/10.1039/cs9932200255}

6_{Oyelere, A. K.; Kardon, J. R.; i Strobel, S. A. (2002). Biochemistry, 41(11), 3667–3675. https://doi.org/10.1021/bi011816v} 7_{Galindo, M. A.; i Houlton, A. (2009). Inorg. Chim. Acta, 362(3), 625-633. https://doi.org/10.1016/j.ica.2008.04.049} 8_{Imaz, I.; Rubio-Martínez, M.; An, J.; Solé-Font, I.; Rosi, N. L.; i Maspoch, D. (2011). Chem. Commun., 47(26), 7287-7302.}

https://doi.org/10.1039/c1cc11202c

9_{Pu, F., Ren, J., & Qu, X. (2018). Chem. Soc. Rev., 47(4), 1285–1306. https://doi.org/10.1039/c7cs00673j}

10_{Bracco, S.; Asnaghi, D.; Negroni, M.; Sozzani, P.; i Comotti, A. (2018). Chem. Commun., 54(2), 148–151.}

https://doi.org/10.1039/c7cc06534e

11_{Martí-Gastaldo, C.; Warren, J. E.; Stylianou, K. C.; Flack, N. L. O.; i Rosseinsky, M. J. (2012). Angew. Chem. Int. Ed., 51(44),}

11044–11048. https://doi.org/10.1002/anie.201203929

12_{Robichaud, J.; Oballa, R.; Prasit, P.; Falgueyret, J.; Percival, M. D.; Wesolowski, G.; Rodan, S.B.; Kimmel, D.; Johnson, C.;}

Bryant, C.; Venkatraman, S.; Setti, E.; Mendonca, R.; i Palmer, J. T. (2003). J. Med. Chem., 46(17), 3709–3727. https://doi.org/10.1021/jm0301078

13_{Altmann, E.; Cowan-Jacob, S. W.; i Missbach, M. (2004). J. Med. Chem., 47(24), 5833–5836.}

https://doi.org/10.1021/jm0493111

14_{Figueiredo, P.; Costa, M.; Pontes, O.; Baltazar, F.; i Proença, F. (2018). Eur. J. Org. Chem., 2018(29), 3943–3956.}

https://doi.org/10.1002/ejoc.201800629

15_{Whitehead, J. W. F.; Lee, G. P.; Gharagozloo, P.; Hofer, P.; Gehrig, A.; Wintergerst, P.; Smyth, D.; McCoull, W.; Hachicha,}

M.; Patel, A.; i Kyle, D. J. (2005). J. Med. Chem., 48(4), 1237-1243. https://doi.org/10.1021/jm030603w

16 _{Raboisson, P.; Lugnier, C.; Muller, C.; Reimund, J.-M.; Schultz, D.; Pinna, G., Le Bec, A.; Basaran, H.; Desaubry, L.; Gaudiot,}

F.; Seloum, M.; i Bourguignon, J.-J. (2003). Eur. J. Med. Chem., 38(2), 199-214. https://doi.org/10.1016/s0223-5234(02)01446-0

(12)

d'inflamacions, asma o malalties autoimmunes on l'AMPc està involucrat) o de proteïnes quinasa17_{(on inhibeixen competitivament l'ATP).}

A més, s'ha demostrat que els receptors d'adenosina tenen interés en una gran quantitat de processos fisiopatològics18_(inflamació19_{, càncer}20_{, malalties autoimmunes com l'esclerosi} múltiple21_{o la diabetis}22_).

El derivat d'adenina natural més comú present a l'ADN és la N(6)-metiladenina (Figura 5), la qual es pot trobar al genoma d'organismes tant eucariotes23_{com procariotes}24_{i que s'ha} comprovat que regula l'expressió dels gens i modula la replicació i reparació de l'ADN25_{. Altres} derivats N(6) substituïts, com la isopenteniladenina, la trans-zeatina i la benzilaminopurina (Figura 5), conformen les citoquinines naturals26_{, un grup d'hormones vegetals que regulen el} cicle cel·lular de la planta promovent la divisió cel·lular i inhibint l'acció de proteïnes quinasa dependents de ciclina (CDK), és a dir, són responsables del creixement i diferenciació cel·lular27_{. El nostre grup d'investigació va estudiar l'activitat citoquinina d'adenines mono i di} N(6)-alquilsubstituïdes28_{depenent de la capacitat d'unió als receptors AHK3 i CRE1/AHK4 de} la planta model Arabidopsis. Es va concluir que la N(6)-butiladenina i la N(6)-pentiladenina eren les més actives.

Figura 5. Derivats de l'adenina N(6)-substituïts

17_{Laufer, S. A.; Domeyer, D. M.; Scior, T. R. F.; Albrecht, W.; i Hauser, D. R. J. (2005). J. Med. Chem., 48(3), 710-722.}

https://doi.org/10.1021/jm0408767

18_{Jacobson, K. A.; i Gao, Z.-G. (2006). Nat. Rev. Drug Discov., 5(3), 247-264. https://doi.org/10.1038/nrd1983}

19_{Haskó, G.; Linden, J.; Cronstein, B.; i Pacher, P. (2008). Nat. Rev. Drug Discov., 7(9), 759-770.}

https://doi.org/10.1038/nrd2638

20_{Muller-Haegele, S.; Muller, L.; i Whiteside, T. L. (2014). Expert Rev. Clin. Immunol., 10(7), 897-914.}

https://doi.org/10.1586/1744666x.2014.915739

21_{Safarzadeh, E.; Jadidi-Niaragh, F.; Motallebnezhad, M.; i Yousefi, M. (2016). Inflamm. Res., 65(7), 511-520.}

https://doi.org/10.1007/s00011-016-0936-z

22_{Antonioli, L.; Blandizzi, C.; Csóka, B.; Pacher, P.; i Haskó, G. (2015). Nat. Rev. Endocrinol., 11(4), 228-241.}

https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.10

23_{Zhu, S.; Beaulaurier, J.; Deikus, G.; Wu, T. P.; Strahl, M.; Hao, Z.; Luo, G.; Gregory, J. A.; Chess, A.; He, C.; Xiao, A.; Sebra, R.;}

Schadt, E. E.; i Fang, G. (2018). Genome Res., 28(7), 1067-1078. https://doi.org/10.1101/gr.231068.117

24_{Wion, D.; i Casadesús, J. (2006). Nat. Rev. Microbiol., 4(3), 183-192. https://doi.org/10.1038/nrmicro1350} 25_{Pfeifer, G. P. (2016). Nature, 532, 319-320. https://doi.org/10.1038/nature17315}

26_{Sakakibara, H. (2006). Annu. Rev. Plant Biol., 57(1), 431-449. https://doi.org/10.1146/annurev.arplant.57.032905.105231} 27_{Strnad, M. (1997). Physiol. Plant., 101(4), 674-688. https://doi.org/10.1111/j.1399-3054.1997.tb01052.x}

28_{García-Raso, A.; Cabot, C.; Fiol, J. J.; Spíchal, L.; Nisler, J.; Tasada, A.; Luna, J. M.; Albertí, F. M.; i Sibole, J. V. (2009). J. Plant}

Physiol., 166(14), 1529-1536. https://doi.org/10.1016/j.jplph.2009.03.012 N N N H N NH N N N H N NH N N N H N NH HO N N N H N HN

(13)

Derivats del BAP substituïts al carboni 2, com són l'olomoucina i la roscovitina (Figura 6), són capaços d'aturar el cicle cel·lular, ja que actuen com a inhibidors antagonistes de CDK competint pel lloc d'unió de l'ATP i en conseqüència, s'han estudiat com a agents antitumorals29_.

Un altre grup important de derivats de l'adenina són els N(9)-substituïts, encara que no han estat tan estudiats com els substituïts en el nitrogen 6, ja que la seva síntesi és més complicada. Un exemple d'aquest conjunt és la eritadenina o lentinacina (Figura 6), la qual s'obté de la shiitake30_{(nom comú de la Lentinula edodes, un bolet comestible originari de l'est} d'Àsia) i que actua com a hipocolestèric31_.

Figura 6. Altres derivats de l'adenina.

Per altra banda, un camp amb molta importància és l'estudi de la química de coordinació amb metalls de transició d'adenines modificades. Per exemple, s'han sintetitzat i caracteritzat complexos de Ru(III)32_{i Ir(III)}33_{amb adenines N(6)-substituïdes. En tots els casos, l'ió metàl·lic} presenta una geometria octaèdrica, coordinat a quatre ions clorur al pla equatorial, i a una molècula de DMSO i al derivat d'adenina a l'eix axial.

En el cas de l'ió ruteni(III), es coordina amb l'adenina a través del N(9), quedant el N(3) protonat (Figura 7). Per altra banda, en el cas de l'ió iridi(III) s'obtenen dos complexos diferents, cinètic o termodinàmic, segons el mètode d'obtenció utilitzat. El complex termodinàmic és igual que el complex de ruteni, el N(3) es troba protonat i el N(9) coordina amb el metall, mentre que en el complex cinètic l'iridi es coordina amb l'adenina a través del N(7) i és el N(1) el que es troba protonat (Figura 8).

29_{Jorda, R.; Havlíček, L.; McNae, I. W.; Walkinshaw, M. D.; Voller, J.; Šturc, A.; Navrátilová, J.; Kuzma, M.; Mistrík, K.; Bártek,}

J.; Strnad, M.; i Kryštof, V. (2011). J. Med. Chem., 54(8), 2980-2993. https://doi.org/10.1021/jm200064p

30_{Enman, J.; Rova, U.; i Berglund, K. A. (2007). J. Agric. Food Chem., 55(4), 1177-1180. https://doi.org/10.1021/jf062559+} 31_{Chibata, I.; Okumura, K.; Takeyama, S.; i Kotera, K. (1969). Experientia, 25(12), 1237–1238.}

https://doi.org/10.1007/bf01897467

32_{Fiol, J. J.; García-Raso, A.; Albertí, F. M.; Tasada, A.; Barceló-Oliver, M.; Terrón, A.; Prieto, M. J.; Moreno, V.; i Molins, E.}

(2008). Polyhedron, 27(13), 2851-2858. https://doi.org/10.1016/j.poly.2008.06.013

33_{García-Raso, A.; Fiol, J. J.; Albertí, F. M.; Lagos, Y.; Torres, M.; Barceló-Oliver, M.; Prieto, M.J.; Moreno, V.; Mata, I.; Molins,}

E.; Estarellas, C.; Frontera, A.; Quiñonero, D.; i Deyà, P. M. (2010). Eur. J. Inorg. Chem., 2010(36), 5617-5628. https://doi.org/10.1002/ejic.201000821 N N N N HN N H OH N N N N HN NH H HO Olomoucina Roscovitina N N N N NH₂ HO OH OH O Eritadenina

(14)

Figura 7. Exemple d'un complex de Ru(III) amb un derivat d'adenina N(6)-substituït. [RuIII_Cl₄_{(DMSO)[H-(N6-pentiladenina)]].}

Figura 8. Exemple d'un complex de Ir(III) amb un derivat d'adenina. a) Producte cinètic, [IrIII_Cl₄

((DMSO)-κS)[H-(N7-butiladenina)]]; b) Producte termodinàmic, [IrIII_Cl₄_{((DMSO)-κS)[H-(N9-butyladenine)]].}

1.4.1. Modificació d'adenines amb aminoàcids o pèptids

Un tipus de modificació d'adenines d'especial interés és la introducció d'aminoàcids (o anàlegs d'aquests) o pèptids al N(6) de la purina. El nostre grup d'investigació ha treballat recentment amb aquest tipus de composts seguint el mètode de síntesi descrit per Ward, Wade, Walborg i Osdene (1961)34_{: es col·loca a reflux, durant 3 hores, en proporció 1:2 i en} medi bàsic, 6-cloropurina i l'aminoàcid o pèptid en qüestió.

Dins d'aquest marc, el grup de bioInorgànica i bioOrgànica ha descrit la síntesi i caracterització per difracció de raigs X de la N-(7H-purin-6-il)glicina35_{i del seu clorhidrat, de la} N-(7H-purin-6-il)glicilglicina32_{, de la N-(7H-purin-6-il)-ß-alanina}36_{i del seu clorhidrat, i de la} N-(7H-purin-6-il)-γ-aminobutíric33_{i del seu clorhidrat (Figura 9).}

Figura 9. Adenines N(6)-substituïdes sintetitzades pel nostre grup.

34_{Ward, D. N.; Wade, J.; Walborg, E. F.; i Osdene, T. S. (1961). J. Org. Chem. 26(12), 5000–5005.}

35_{García-Raso, A.; Terrón, A.; Bauzá, A.; Frontera, A.; Molina, J. J.; Vázquez-López, E. M.; Fiol, J. J. (2018). New J. Chem., 42}

(18), 14742–14750.

36_{García-Raso, A.; Terrón, A.; López-Zafra, A.; García-Viada, A.; Barta, A.; Frontera, A.; Lorenzo, J.; Rodríguez-Calado, S.;}

Vázquez-López, E. M.; i Fiol, J. J. (2019). New J. Chem., 43(24), 9680-9688. https://doi.org/10.1039/c9nj02279a

NH H N N N N NH H N N N N NH H N N N N NH H N N N N H N HO O O HO O HO O HO O

N-(7H-purin-6-il)glicina N-(7H-purin-6-il)glicilglicina N-(7H-purin-6-il)-ß-alanina N-(7H-purin-6-il)-γ-aminobutíric

(15)

A més, s'han sintetitzat i caracteritzat per difracció de raigs X tres complexos d'Ir(III)37 anàlegs del NAMI-A38_{, amb tres de les quatre adenines N(6)-substituïdes mencionades a la} Figura 9. Els tres complexos mencionats són [trans-IrIII_Cl₄_(DMSO-κS)(N3 -H)-(7H-purin-6-il)glicina-κN9_], _[trans-IrIII_Cl₄_(DMSO-κS)(N3_{-H)-(7H-purin-6-il)-β-alanina-κN}9_] _i [trans-IrIII_Cl₄_(DMSO-κS)(N3_{-H)-(7H-purin-6-il)-γ-aminobutiril-κN}9_{]. En aquests complexos, el N(3) de} l'adenina es troba protonat i el N(9) és el que es coordina al metall.

En aquesta memòria es planteja una continuació d'aquesta línia d'investigació amb la síntesi i caracterització d'adenines N(6)-substituïdes amb molècules anàlogues a aminoàcids com l'àcid 5-aminovalèric, l'àcid 6-aminohexanoic i la GABApentina (Figura 10). Els dos primers són derivats39_{i a la vegada anàlegs de la L-Lisina (Figura 10), pel que poden actuar} com inhibidors d'alguns enzims on enllaça aquest aminoàcid.

Figura 10. Molècules emprades per la síntesi d'adenines N(6) substituïdes presents en aquest treball i el seu precursor

(L-Lisina).

L'àcid 5-aminovalèric és un agonista dèbil del GABA40_{, ja que és homòleg d'aquest. A més,} té propietats antifibrinolítiques, és a dir, afavoreix la formació de coàguls sanguinis41_.

L'àcid 6-aminohexanoic, igual que l'àcid 5-aminovalèric, també és un antifibrinolític, comercialitzat sota el nom comercial d'Amicar. Actua inhibint competitivament l'activació de plasminogen reduint així la conversió d'aquest a plasmina, que és la proteïna encarregada de degradar, entre altres proteïnes del plasma sanguini, els coàguls de fibrina. Clínicament, s'empra off-label (prescrit en condicions diferents de les autoritzades i de les que figuren en el prospecte) per controlar el sagnat de pacients amb trombocitopènia42_{(disminució de la} quantitat de plaquetes en el torrent sanguini per davall dels nivells habituals), controlar el sagnat en operacions cardíaques43,44_{i reduir el risc de sofrir una hemorràgia important en} pacients amb leucèmia promielocítica aguda45_{(subtipus de leucèmia mieloide aguda on es} produeixen un excés de glòbuls blancs immadurs, anomenats promielòcits, que s'acumulen

37_{García-Raso, A.; Terrón, A.; Ortega-Castro, J.; Barceló-Oliver, M.; Lorenzo, J.; Rodríguez-Calado, S.; Franconetti, A.; Frontera,}

A.; Vázquez-López, E. M.; i Fiol, J. J. (2020). J. Inorg. Biochem. https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2020.111000

38_{El NAMI-A és un complex de Ru(III) amb fórmula [imidazolH][trans-Ru}III_Cl₄_{(DMSO-κS)(imidazol)] amb propietats}

antimetastàtiques que va passar la fase clínica 1 i després d'uns anys es va aturar a la 2 per problemes amb la dosi.

39_{Fothergrill, J. C.; i Guest, J. R. (1977). J. Gen. Microbiol., 99(1), 139-155. https://doi.org/10.1099/00221287-99-1-139} 40_{Callery, P. S.; i Geelhaar, L. A. (1985). J. Neurochem., 45(3), 946-948. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1985.tb04085.x} 41_{Cole, K. R., & Castellino, F. J. (1984). Arch. Biochem. Biophys., 229(2), 568-575.}

https://doi.org/10.1016/0003-9861(84)90189-9

42_{Bartholomew, J. R.; Salgia, R.; i Bell, W. R. (1989). Arch. Intern. Med., 149(9), 1959-1961.}

https://doi.org/10.1001/archinte.1989.00390090039008

43_{Lu, J.; Meng, H.; Meng, Z.; Sun, Y.; Pribis, J. P.; Zhu, C.; i Li, Q. (2015). Int. J. Clin. Exp. Pathol., 8(7), 7978–7987.} 44_{Chen, R. H.; Frazier, O. H.; i Cooley, D. A. (1995). Tex. Heart Inst. J., 22(3), 211–215.}

45_{Wassenaar, T.; Black, J.; Kahl, B.; Schwartz, B.; Longo, W.; Mosher, D.; i Williams, E. (2008). Hematol. Oncol., 26(4), 241–}

246. https://doi.org/10.1002/hon.867 HO NH₂ O HO NH2 O HO NH2 O

Àcid 5-aminovalèric Àcid 6-aminohexanoic GABApentina

NH₂ H₂N

O OH L-Lisina

(16)

en la medul·la òssia i provoquen que les cèl·lules sanguínies no es desenvolupin ni funcionin de manera normal).

Per la seva banda, la GABApentina és un medicament antiepilèptic comercialitzat amb el nom de Neurontin. En un principi, es va sintetitzar per mimetitzar l'estructura química de l'àcid γ-aminobutíric i es creu que actua en els mateixos receptors cerebrals. Pel que fa a la seva utilització, està aprovada per crisis parcials d'epilèpsia i pel dolor neuropàtic perifèric46_(dolor crònic causat per danys en els nervis). També s'ha documentat l'efectivitat de la GABApentina en el tractament de la síndrome de les cames inquietes47_{i en la prevenció de migranyes} freqüents48_{i del nistagme}49_{, encara que no està aprovada per aquests usos.}

1.5. Ús de metalls en farmacologia

La utilització de complexos metàl·lics va començar, segons Baran (2014)50_{, l'any 1890} quan Robert Koch va demostrar que el dicianoaurat (I) de potassi, K[Au(CN)2], era letal in vitro pel bacil de la tuberculosi, fet que va suposar el primer pas en l'ús de complexos d'or en medicina. Paul Elrich va ser un altre pilar fonamental en la utilització de drogues inorgàniques amb propietats farmacològiques, ja que va aconseguir desenvolupar l'arsfenamina, un compost d'arseni, comercialitzat sota el nom de Salvarsan, que es va convertir en un dels primers tractaments efectius contra la sífilis, i va plantejar els fonaments de la relació estructura/activitat i del concepte d'índex quimioterapèutic51_.

Tot i això, la fita més important i que va acabar d'impulsar definitivament aquest camp d'estudi va ser el descobriment fortuït de l'activitat com a inhibidor del creixement bacterià del cis-diaminodicloroplatí (II) fet per Rosenberg, Van Camp i Krigas (1965)52_{. Més tard, aquest} complex, anomenat també cisplatí, va començar a utilitzar-se com a antitumoral, sent el primer metal·lofàrmac capaç d'inhibir la replicació de l'ADN de les cèl·lules tumorals, i ara encara és un dels principals53_.

A partir d'aquest descobriment es va impulsar l'estudi de nous complexos metàl·lics per tractat de disminuir els efectes secundaris54_{, ja que aquests composts poden interaccionar} també amb cèl·lules sanes. Així, s'han estudiat complexos amb diversos ions metàl·lics de

46_{Agencia española de medicamentos y productos sanitarios - CIMA. (2019). FICHA TÉCNICA NEURONTIN 300 mg CÁPSULAS}

DURAS; recuperat de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/60621/FichaTecnica_60621.html (Consultat el 25/04/2020).

47_{Wijemanne, S.; i Jankovic, J. (2015). Sleep Med., 16(6), 678-690. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2015.03.002}

48_{Mathew, N. T.; Rapoport, A.; Saper, J.; Magnus, L.; Klapper, J.; Ramadan, N.; Stacey, B.; i Tepper, S. (2001). Headache, 41(2),}

119-128. https://doi.org/10.1046/j.1526-4610.2001.111006119.x

49_{Choudhuri, I., Sarvananthan, N., & Gottlob, I. (2006). Eye, 21(9), 1194-1197. https://doi.org/10.1038/sj.eye.6702434} 50_{Baran, E. J. (2014). Anales de la Academia Nacional de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, 66, 5-21.}

51_{L'índex quimioterapèutic o índex terapèutic (IT) és una mesura de la seguretat d'un medicament. 𝐼𝑇 =}!"!"

!#!", on DL50 és la

dosi letal del medicament en el 50 % de la població estudiada, i DE50 és la dosi efectiva en la mateixa proporció de la població.

A major IT, més inocu és el medicament.

52_{Rosenberg, B.; Van Camp, L.; i Krigas, T. (1965). Nature, 205, 698-699. https://doi.org/10.1038/205698a0} 53_{Sadler, P. J.; i Liu, Z. (2014). Acc. Chem. Res., 47(4), 1174-1185.}

54_{Terenzi, A.; Pirker, C.; Keppler, B. K.; i Berger, W. (2016). J. Inorg. Biochem., 165, 71-79.}

(17)

transició com Ti(IV), Au(III), Pd(II), Cu(II), Ru(II), Ru(III), Rh(III) o Ir(III). Un dels més destacats ha estat el ruteni, tant el Ru(II) com el Ru(III), ja que s'han sintetitzat diversos complexos que han mostrat una elevada activitat citotòxica in vitro, com són el ja mencionat NAMI-A55,56_{, el} NKP-133957_{o el KP1019}58,59_{. Sembla que la molècula diana d'aquests són les proteïnes} circumdants a l'ADN60_{, mentre que el cisplatí actua directament damunt l'ADN.}

1.5.1. Iridi

L'iridi (Ir) és un metall de transició que està situat en el cinquè període i el novè grup de la taula periòdica. Va ser descobert l'any 1803 entre les impureses insolubles del platí. És un metall poc abundant a la natura, el més resistent a la corrosió i el segon element més dens61 (després de l'osmi).

Presenta una gran varietat d'estats d'oxidació, des de (-III) fins a (IX)62_{, però els més} habituals són el (III) i el (IV). A més, el catió Ir(III) és el més estable per formar complexos de coordinació52_{. Aquests complexos són tant catiònics, aniònics o neutres, i amb diferents tipus} de lligands, encara que especialment amb els considerats blans (segons el criteri dur-bla de Pearson63_{. L'índex de coordinació del catió Ir(III) és sis, fet que determina la inèrcia química i} el diamagnetisme propi dels seus complexos de coordinació. Una característica destacable d'alguns composts d'Ir(III) és que presenten luminescència i poden ser emprats com a detectors de l'apoptosi64_.

Molts complexos d'Ir(III) presenten una elevada activitat farmacològica, però els anàlegs del NAMI-A són menys efectius que l'original a causa de l'elevada dificultat de l'intercanvi de lligands i a la falta d'activitat redox. Tot i això, lluny de descartar-se el seu ús, aquests complexos s'empren per estudiar la ruta del NAMI-A i altres complexos de Ru(III), ja que es mantenen inalterats al ser introduïts dins el cos. A més, s'han sintetitzat composts d'Ir(III) amb derivats de benzimidazol que semblen ser capaços d'inhibir l'agregació plaquetària in vitro del pèptid ß-amiloide, causant de la malaltia d'Alzheimer65_.

55_{Sava, G.; Gagliardi, R.; Bergamo, A.; Alessio, E.; i Mestroni, G. (1999). Anticancer Res., 19(2A), 969–972.}

56_{Rademaker-Lakhai, J. M.; Van Den Bongard, D.; Pluim, D.; Beijnen, J. H.; i Schellens, J. H. M. (2004). Clin. Cancer Res., 10(11),}

3717–3727. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-03-0746

57_{Trondl, R.; Heffeter, P.; Kowol, C. R.; Jakupec, M. A.; Berger, W.; i Keppler, B. K. (2014). Chem. Sci., 5(8), 2925–2932.}

https://doi.org/10.1039/C3SC53243G

58_{Hartinger, C. G.; Jakupec, M. A.; Zorbas-Seifried, S.; Groessl, M.; Egger, A.; Berger, W.; Zorbas, H.; Dyson, P. J.; i Keppler, B.}

K. (2008). Chem. Biodivers., 5, 2140-2155. https://doi.org/10.1002/cbdv.200890195

59_{Bergamo, A.; Masi, A.; Jakupec, M. A.; Keppler, B. K.; i Sava, G. (2009). Metal-based drugs, 2009, 1-9.}

https://doi.org/10.1155/2009/681270

60_{Riccardi, C.; Musumeci, D.; Trifuoggi, M.; Irace, C.; Paduano, L.; i Montesarchio, D. (2019). Pharmaceuticals (Basel,}

Switzerland), 12(4), 146-192. https://doi.org/10.3390/ph12040146

61_{Arblaster, J. W. (1989). Platin. Met. Rev., 33(1), 14-16.}

62_{Wang, G.; Zhou, M.; Goettel, J. T.; Schrobilgen, G. J.; Su, J.; Li, J.; Schlöder, T; i Riedel, S. (2014). Nature, 514, 475-477} 63_{Pearson, R. G. (1963). J. Am. Chem. Soc., 85(22), 3533-3539. https://doi.org/10.1021/ja00905a001}

64_{Hisamatsu, Y.; Shibuya, A.; Suzuki, N.; Suzuki, T.; Abe, R.; i Aoki, S. (2015). Bioconj. Chem., 26(5), 857-879.}

https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.5b00095

65_{Yellol, G. S.; Yellol, J. G.; Kenche, V. B.; Liu, X. M.; Barnham, K. J.; Donaire, A.; Janiak, C.; i Ruiz, J. (2015). Inorg. Chem., 54(2),}

(18)

1.6. Interaccions dèbils

Les interaccions no covalents que es donen entre les adenines modificades així com als seus complexos de coordinació són responsables de l'empaquetament i l'estructura tridimensional del cristall. Aquestes interaccions es consideren dèbils, ja que la seva energia d'enllaç és de l'ordre d'1-5 kcal/mol i és uns dos ordres de magnitud menor que l'energia d'enllaç de les interaccions covalents (Figura 11)66_{. L'enllaç d'hidrogen i les interaccions π-π i} π-anió són les interaccions no covalents més importants.

Figura 11. Energies d'enllaç de les interaccions covalents i no covalents. 1.6.1. Enllaç d'hidrogen

Segons la IUPAC67_{, l'enllaç d'hidrogen es defineix com a una interacció atractiva entre un} àtom d'hidrogen unit covalentment a un àtom donador (D), i un àtom acceptor (A), que pot ser de la mateixa molècula o d'una diferent i al qual s'uneix de manera més feble.

Figura 12. Representació esquemàtica d'un enllaç d'hidrogen.

A la Figura 12 es pot apreciar com D i A tenen cert caràcter electronegatiu, fet que provoca la polarització dels enllaços D-H i H--A. Per una altra banda, la longitud de D-H és major del que seria sense la presència de H--A, ja que A atreu l'àtom d'hidrogen. Aquest tipus d'interaccions presenten direccionalitat, el que significa que l'energia d'enllaç és màxima quan α = 180º, tot i que α pot disminuir en funció de l'entorn i de les característiques estructurals de la molècula.

66_{Lodish, H.; Berk, A.; Kaiser, C. A.; Krieger, M.; Scott, M. P.; Bretscher, A.; Ploegh, H.; i Matsudaira, P. (2003). Molecular Cell}

Biology (5th ed.). New York, Estats Units: W. H. Freeman, p. 32.

67_{Arunan, E.; Desiraju, G. R.; Klein, R. A.; Sadlej, J.; Scheiner, S.; Alkorta, I.; Clary, D. C.; Crabtree, R. H.; Dannenber, J. J.; Hobza,}

P.; Kjaergaard, H. G.; Legon, A. C.; Mennucci, B.; i Nesbitt, D. J. (2011). Pure Appl. Chem., 83(8), 1637–1641. http://dx.doi.org/10.1351/PAC-REC-10-01-02

(19)

A la Taula 1 es presenten els diferents tipus d'enllaç d'hidrogen, segons la naturalesa dels àtoms presents i la seva electronegativitat, i l'energia de cada tipus segons la distància i l'angle d'enllaç68_.

Taula 1. Classificació dels tipus d'enllaç d'hidrogen.

Forts Moderats Dèbils

Tipus d'interacció Principalment covalent Majoritàriament electrostàtica Electrostàtica/ Dispersió Longitud H--A (Å) 1,2-1,5 1,5-2,2 >2,2 Increment de longitud D-H (Å) 0,08-0,25 0,02-0,08 <0,02 Distància entre D i A 2,2-2,5 2,5-3,2 >3,2 Angle d'enllaç (º) 170-180 >130 >90

Direccionalitat Forta Moderada Dèbil

Energia d'enllaç

H--A (kcal/mol) 15-40 4-15 <4

1.6.2. Interacció π-π (stacking)

És un tipus d'interacció dèbil no covalent que té lloc entre els niguls π de dos anells aromàtics adjacents69,70_{. Tot i la seva baixa fortalesa, aporten una gran estabilitat a} determinats sistemes biològics, per exemple a l'ADN, ja que les bases nitrogenades tenen predisposició a adoptar aquest tipus d'interaccions perquè són hidrocarburs aromàtics deficients electrònicament.

Es coneixen diferents tipus d'apilaments (Figura 13): els grups heteroaromàtics com les purines interaccionen de forma paral·lela (face to face stacked), mentre que si hi ha heteroàtoms o grups acceptors d'electrons que disminueixin la densitat electrònica del sistema π, aquests tendeixen a repel·lir-se, fet que provoca que la interacció sigui entre el sistema π d'un anell i un dels hidrògens de l'anell adjacent i viceversa, conduint a una disposició paral·lela desplaçada (parallel-displaced stacked). Una altra disposició important és la coneguda com a forma de T (edge to face stacked), on l'hidrogen d'un anell interacciona amb el sistema π d'un altre anell col·locat perpendicularment al primer.

68_{Steiner, T. (2002). Angew. Chem. Int. Ed., 41(1), 48–76.}

http://doi.org/10.1002/1521-3773(20020104)41:1<48::aid-anie48>3.0.co;2-u

69_{Blanchard, M. D.; Hughes, R. P.; Concolino, T. E.; i Rheingold, A. L. (2000). Chem. Mater., 12(6), 1604–1610.}

https://doi.org/10.1021/cm000093j

70_{Sokolov, A. N.; Friščić, T.; i MacGillivray, L. R. (2006). J. Am. Chem. Soc., 128(9), 2806–2807.}

(20)

Figura 13. Tipus d'interaccions π-π.

1.6.3. Interacció π-anió

És un tipus d'interacció de caràcter electroestàtic entre un anió i un sistema aromàtic desactivat electrònicament71,72_{, descrita tant sistemes biològics com estructures cristal·lines.} Presenta una energia d'enllaç de l'ordre de 5-10 kcal/mol, valors comparables als de l'enllaç d'hidrogen. L'anió normalment no es col·loca en el centre de l'anell (Figura 14), ja que els sistemes aromàtics desactivats electrònicament no són simètrics respecte a la distribució de la densitat electrònica, encara que en determinades ocasions sí que pot ocórrer. La localització de l'anió no provoca un canvi remarcable pel que fa a l'energia d'enllaç de la interacció.

Figura 14. Interacció anió-π.

A més, s'han descrit interaccions semblants a aquestes on no hi ha present un anió, sinó que és un parell d'electrons d'una molècula que actua com a tal i interacciona amb un sistema aromàtic desactivat. Aquestes interaccions es coneixen com a lone pair-π (lp-π)73_{(Figura 15).}

Figura 15. Interacció lone pair-π.

71_{Frontera, A.; Gamez, P.; Mascal, M.; Mooibroek, T. J.; i Reedijk, J. (2011). Angew. Chem. Int. Ed., 50(41), 9564–9583.}

https://doi.org/10.1002/anie.201100208

72_{Quiñonero, D.; Garau, C.; Rotger, C.; Frontera, A.; Ballester, P.; Costa, A.; i Deyà, P. M. (2002). Angew. Chem. Int. Ed., 41(18),}

3389–3392. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20020916)41:18<3389::AID-ANIE3389>3.0.CO;2-S

(21)

2. Objectius generals

En aquest projecte es pretén preparar i caracteritzar tres adenines amb cadenes tipus aminoàcid (àcid 6-aminohexanoic, àcid 5-aminovalèric i GABApentina). Els compostos sintetitzats es caracteritzaran per les tècniques espectroscòpiques habituals.

2.1. Objectius específics

• Preparació de l’adenina N(6) substituïda: N-(7H-purin-6-il)5-aminovalèric (N6

-5AValAde).

• Preparació de l’adenina N(6) substituïda: N-(7H-purin-6-il)6-aminohexanoic (N6

-6AHexAde).

• Preparació de l’adenina N(6) substituïda: N-(7H-purin-6-il)GABApentina (N6

-GABApenAde).

• Obtenció dels corresponents clorhidrats de les adenines substituïdes: N6

-5AValAde·HCl, N6_{-6AHexAde·HCl)}

• Caracterització dels compostos mitjançant les tècniques habituals: anàlisi elemental,

espectroscòpia d'infraroig (IR), ressonància magnètica nuclear de protó (1_H-RMN), termogravimetria (TGA), espectroscòpia de masses (ESI-HRMS) i difracció de raigs X.

• En cas d’obtenir cristalls idonis, analitzar mitjançant difracció de raigs X de monocristall

(22)

3. Experimental

3.1. Instruments i tècniques d'estudi

Els espectres d'infraroig (IR) s'han dut a terme en fase sòlida en forma de pastilles de KBr, amb un espectrofotòmetre Bruker Tensor 27, registrant l'interval de longitud d'ona 4000-400 cm-1_.

Els espectres de ressonància magnètica nuclear de 1_{H (}1_{H-RMN) s'han obtingut amb un} espectròmetre Bruker AMX 300 MHz a temperatura ambient. Els desplaçaments químics de protó es van referenciar a DMSO-d6₍1_{H-RMN δ = 2,50 ppm).}

Les anàlisis elementals realitzats pels distints composts s'han realitzat en un dispositiu Carlo-Erba 1108 i en un Microanalitzador Thermo Finnigan Flash 1112, al Servei de

Microanàlisi del CSIC de Barcelona.

Les anàlisis de termogravimetria (TGA) s'han obtingut en una termobalança DSC-TGA amb un TA Instruments 2690 SDT, amb un corrent de N2 i un increment de temperatura de 2 °C/min fins a arribar a una temperatura de 800 °C.

L'espectrometria de masses d'alta resolució amb ionització per electrospray (ESI-HRMS,

ElectroSpray Ionitation-High Resolution Mass Spectra) s'ha dut a terme en un AUTOSPECT

3000, emprant DMSO o DMSO/metanol com a dissolvent i patrons Pierce LTQ Velos ESI

Positive i Pierce ESI Negative Ion per a la calibració i determinació de les masses exactes.

Les anàlisis de TGA, 1_{H-RMN i ESI-HRMS s'han realitzat als Serveis Científico-Tècnics de la} UIB; mentre que els espectres d'IR s'han dut a terme al laboratori instrumental de pràctiques (Q26) de la UIB.

Les dades cristal·logràfiques de (3) es van obtenir en un difractòmetre BRUKER-NONIUS X8 APEX-II KAPPA CCD, a 300 K; mentre que les de (1), (4) i (5) es van obtenir en un difractòmetre D8 Venture amb un detector Photon III 14, a 100 K.

Per (3), les dades es van corregir per efecte de Lorentz i polarització, i els efectes d'absorció amb el programa SADABS74_{, el procediment de resolució estructural es va fer} emprant el paquet WinGX75_{, la resolució de les fases del factor d'estructura es va dur a terme} amb el programa SHELXT-2014/576_{, i el refinament de la matriu total es va realitzar amb el} SHELXL-2017/176,77_.

Per (1), (4) i (5), la reducció de dades i els refinamens de cel·la es van dur a terme mitjançant el programa Bruker APEX378_{, en les correccions d'escala i absorció es va emprar el} programa SADABS78_{. Les estructures es van resoldre emprant el programa de resolució} d'estructures XT76_{i refinades amb el paquet de refinament XL}79_{, ambdós pertanyents al}

74_{SADABS, Versió 1; Bruker-AXS Inc., Madison, WI, 2004} 75_{L.J. Farrugia, (1999). J. Appl. Crystallogr., 32, 837−838.}

76_{G.M. Sheldrick. (2015). Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv., A71, 3−8.}

77_{G.M. Sheldrick, SHELXL-2017/1, Program for the Solution of Crystal Structures; University of Göttingen, Germany, 2017} 78_{Bruker ASX Inc., APEX3, SAINT and SADABS. Madison, Wisconsin, USA (2014).}

(23)

programa Olex280_{. Posteriorment, per a un estudi de major simetria de les estructures} cristal·logràfiques es va utilitzar el programa PLATON81_{, mentre que el material gràfic es va} preparar mitjançant el Mercury82_.

Els càlculs de les interaccions no covalents es van obtenir emprant el conjunt de programes del Gaussian-1683_{i el nivell de teoria PBE1PBE-D3/def2-TZVP}84,85,86_{. Per evaluar les} interaccions en estat sòlid, es van emprar les coordenades cristal·logràfiques obtingudes87_. Les energies d'interacció s'obtenen a partir del càlcul de la diferència entre les energies dels monòmers aïllats i el seu acoblament.

3.2. N-(7H-purin-6-il)5-aminovalèric, N

6

_-5AValAde

3.2.1. Síntesi del N6_{-5AValAde (1)}

Es prepara una suspensió de 2,02 mmol de 6-cloropurina (312,4 mg), 4,04 mmol d'àcid 5-aminovalèric (472,8 mg) i 2,6 mmol de carbonat de sodi (275,6 mg), en 12 mL d’aigua destil·lada, i es manté a reflux durant 3 hores. S’obté una dissolució de color groguenc, que es refreda i acidifica, amb àcid fòrmic al 85%, fins a pH 3-4. A aquest pH, precipita un residu de color blanc groguenc que es filtra i es deixa assecar a l’aire. El rendiment és aproximadament del 51 %.

Per estudiar l'estructura mitjançant difracció de raigs X, es recristal·litza en H2O:EtOH (1:2) i s'obtenen monocristalls de color groc pàl·lid.

80_{Dolomanov, O. V.; Bourhis, L. J.; Gildea, R. J.; Howard, J. A. K.; i Puschmann, H. (2009). J. Appl. Crystallogr., 42, 339-341.} 81_{Spek, A. L. (2003). J. Appl. Crystallogr., 36, 7-13.}

82_{Macrae, C. F.; Sovago, I.; Cottrell, S. J.; Galek, P. T. A.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Platings, M.; Shields, G. P.; Stevens, J. S.;}

Towler, M.; i Wood, P. A. (2020). J. Appl. Crystallogr., 53, 226-235.

83_{Gaussian 16, Revision A.01, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani,}

V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, Ö. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, i D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.

84_{Weigend, F.; i Ahlrichs, R. (2005). Phys. Chem. Chem. Phys., 7, 3297-3305.} 85_{Weigend, F. (2006). Phys. Chem. Chem. Phys., 8, 1057-1065.}

86_{Adamo, C.; i Barone, V. (1999). J. Chem. Phys., 110, 6158-6169.}

87_{Els càlculs teòrics varen ser realitzats pel Dr. Antonio Frontera (Departament de Química, UIB). No han estat inclosos en}

aquesta memòria, ja que no entraven dins l'abast de la memòria.. No obstant això, s'ha enviat una publicació al New Journal of Chemistry (la qual es troba acceptada i pendent de publicació a dia de l'entrega del present treball) on sí que es troben els càlculs. N N N_H N H2N OH N 1 2 N 3 4 5 6 N H9 8 N7 NH 1a 2a 3a 4a HO + Na2CO3 H2O/Δ, 3h O Cl O

(24)

Anàlisi elemental. Teòric: C, 51.06; H, 5.57; N, 29.77. Experimental: C, 51.27; H, 5.49; N, 29.73. FT-IR (cm-1_{): 3231w, 3065w, 2926w, 2869w, 1799w, 1681m, 1605s, 1539m, 1504w, 1459m,} 1413m, 1363w, 1332s, 1299s, 1256s, 1215m, 1185m, 1163m, 1140m, 1087m, 1071m, 1002w (br), 966m, 948s, 929m, 910m, 849w, 838w, 816w, 794w, 774w, 741w, 696w, 668m, 639s, 558w, 536m, 469m, 452w (br), 440w. 1_{H RMN, δ (300 MHz); DMSO-d}6_{: 12.72br s [1H, OH], 12.02br s [1H, N9-H], 8.16s [1H, C8-H],} 8.07s [1H, C2-H], 7.62br s [1H, N6-H], 3.48br m [2H, N-CH2], 2.25t [2H, J = 6.9 Hz, H2C-COOH], 1.59br m [4H, C2a-H i C3a-H]

ESI-HRMS: C10H12O2N5. Massa exacta experimental, 234.0991; teòrica, 234.0990.

TGA: El compost no presenta una pèrdua de massa significativa entre 25-100 °C que es pugui associar a la presència d’H2O.

3.2.2. Síntesi del N6_{-5AValAde·HCl (2)}

Per preparar el clorhidrat, es parteix del producte (1), del qual es dissolen 0,42 mmol (99,6 mg) en 3 mL d’HCl/EtOH 2M. Es duu a reflux durant 2 hores, i s’obté una dissolució de color groc ataronjat que es deixa evaporar fins que es formen uns cristalls de color taronja-marró molt pàl·lid. El rendiment de la reacció és d'aproximadament el 52 %.

Anàlisi elemental. Teòric: C, 44.21; H, 5.19; N, 25.78. Experimental: C, 43.75; H, 5.15; N, 25.23. FT-IR (cm-1_{): 3117m, 2948m, 2552m (br), 1808w, 1766w, 1700s, 1654s, 1596s, 1500w, 1448m,} 1435m, 1387m, 1348m, 1304w, 1284w, 1252m, 1203s, 1172w, 1149w, 1090w, 1070w, 1031w, 957m, 908m, 887w, 842w (br), 782w, 754w, 737w, 639m, 602w, 543w, 516w.

1_{H RMN, δ (300 MHz); DMSO-d}6_{: 9.95br s [1H, N9-H], 8.62s [1H, H8], 8.57s [1H, H2], 3.62dd} [2H, N-CH2], 2.27t [2H, CH2-COOH], 1.64br m [4H, C2a-H i C3a-H]

TGA: El compost no presenta una pèrdua de massa significativa entre 25-100 °C que es pugui associar a la presència d'H2O.

3.3. N-(7H-purin-6-il)6-aminohexanoic, N

6

_-6AHexAde

3.3.1. Síntesi del N6_{-6AHexAde (3)}

Es pesen 2,04 mmol de 6-cloropurina (316,1 mg), 4,08 mmol de àcid 6-aminohexanoic (534,7 mg) i 2,45 mmol de carbonat de sodi (260,1 mg) i s'afegeixen 12 mL d’aigua destil·lada. La dissolució obtinguda es col·loca a reflux durant 3 hores, obtenint-se un color groguenc. Després es refreda, i amb àcid fòrmic 85 % s'acidifica fins a pH 3-4. A aquest pH, precipita un residu de color blanc groguenc (molt semblant al N6_{-5AValAde) que es filtra i es deixa assecar} a l’aire. El rendiment és d’aproximadament el 60 %.

N N N_H N OH Na2CO3 H2O/Δ, 3h N 1 2 N 3 4 5 6 N H9 8 N7 NH 1a 2a 3a 4a 5a H2N HO + O Cl O

(25)

Realitzant una recristal·lització en H2O:EtOH (1:1), s’obtenen monocristalls grocs que serveixen per estudiar l’estructura per difracció de raigs X.

Anàlisi elemental. Teòric: C, 53.00; H, 6.07; N, 28.10. Experimental: C, 53.30; H, 6.17; N, 28.50. FT-IR (cm-1_{): 3410w, 3275m, 3218m, 3123w, 3076m, 2933s, 2861m, 2807m, 2736m, 2701m,} 2575w, 1911w, 1700s, 1625vs (br), 1606vs, 1537w, 1503w, 1463s, 1436w, 1412m, 1362w, 1322s, 1305m, 1283m, 1254m, 1232m, 1209w, 1176m, 1142w, 1121w, 1078w, 1000w, 984w, 953m, 916m, 866m, 796m, 770w, 733w, 695w, 669w, 644m, 557w, 536w, 470w, 457w. 1_{H RMN, δ (300 MHz); DMSO-d}6_{: 12.84br s [1H, OH], 12.00br s [1H, N9-H], 8.16s [1H, H8],} 8.06s [1H, H2], 7.61br s [1H, N6H], 3.46br s [2H, H2C-N], 2.20t [2H, H2C-COOH], 1.57br m [4H, C2a-H i C4a-H], 1.33br m [2H, C3a-H].

3.3.2. Síntesi del N6_{-6AHexAde·HCl (4)}

Es dissolen 0,41 mmol de (3) (102,6 mg) en 3 mL d’HCl/EtOH 2M i es deixen a reflux durant 2 hores. La dissolució final té un color groc ataronjat, i es deixa evaporar fins que es formen uns cristalls de color blanc marronós. S'obté un rendiment del 59 %, aproximadament. Anàlisi elemental. Teòric: C, 46.24; H, 5.64; N, 24.51. Experimental: C, 46.28; H, 5.57; N, 24.23. FT-IR (cm-1_{): 3095m, 3043m, 2938m, 2858m, 2535m (br), 1984w, 1890w (br), 1815w, 1770w,} 1694s, 1664s, 1598s, 1480m, 1460m, 1455m, 1406s, 1364m, 1334w, 1273w, 1235s, 1205s, 1154w, 1140w, 1109w, 991w (br), 960w, 903w, 857w, 783w, 757w, 728w, 657m, 639w (sh), 544w, 427w.

1_{H RMN, δ (300 MHz); DMSO-d}6_{: 10.00br s [1H, N9-H], 8.61s [1H, H8], 8.57s [1H, H2], 3.59dd} [2H, N-CH2], 2.21t [2H, J = 7.2 Hz, H2C-COOH], 1.65br m [2H, C2a-H]88, 1.53br m [2H, C4a-H]88, 1.38br m [2H, C3a-H].

ESI-HRMS: C11H16O2N5. Massa exacta experimental, 250.1295; teórica, 250.1299.

(26)

3.4. N-(7H-purin-6-il)GABApentina·H

2

O, N

6

-GABApenAde·H

2

O

3.4.1. Síntesi del N6_{-GABApenAde·H}₂_{O (5)} 89

Es prepara una suspensió de 2,07 mmol de 6-cloropurina (320,1 mg), 4,06 mmol de GABApentina (694,1 mg) i 2,55 mmol de carbonat de sodi (270,7 mg), en 12 mL d'aigua destil·lada, i es col·loca a reflux 3 hores. S'obté una dissolució incolora que es refreda i posteriorment s'acidifica fins a pH 3-4 amb àcid fòrmic. A aquest pH, precipita un residu microcristal·lí de color blanc, que es filtra i es deixa assecar a l’aire. El rendiment és d’aproximadament el 20 %90_.

S’obtenen monocristalls blancs per estudiar l’estructura per difracció de raigs X recristal·litzant el producte en H2O:MeOH (1:2).

Anàlisi elemental. Teòric: C, 54.71; H, 6.89; N, 22.79. Experimental: C, 55.67; H, 6.79; N, 23.04. FT-IR (cm-1_{): 3512m, 3312m, 3069w, 2926s, 2849m, 2680w, 2568w, 1922w (br), 1677m,} 1627vs, 1606s (sh), 1494w, 1466w, 1450w, 1407m, 1384w, 1359s, 1333m, 1299m, 1279w, 1258m, 1230m, 1197w, 1168w, 1133w, 1020w, 954w, 885w, 857w, 796w, 785w, 741w, 701w (br), 656w, 642m, 603w, 569w, 551w, 486w, 473w, 426w. 1_{H RMN, δ (300 MHz); DMSO-d}6_{: 12.96br s [1H, OH], 8.17s [1H, H8], 8.11s [1H, H2], 7.30br s} [1H, N6-H], 3.63br s [1H, N-CH2], 2.29 [1H, H2C-COOH] 1.40br m [10H, C5H10].

ESI-HRMS: C14H18O2N5. Massa exacta experimental, 288.1463; teórica, 288.1466.

TGA: A 110 °C s'observa una disminució de massa que es pot associar a una molècula d'aigua.

89_{A causa de la situació desencadenada per la Covid-19, no es varen poder sintentizar a temps el clorhidrat (N}6

-GABApenAde·HCl) ni el complex d'iridi (IrIII_Cl₄_{(DMSO)-GABApenAde·HCl) d'aquest complex, però la intenció és continuar i}

sintetitzar-lo una vegada les condicions ho permetin.

90_{Abans d'haver de donar per finalitzada la part experimental del treball, s'estava treballant per millorar aquest rendiment.}

N N N_H N H2N OH 1_N 2 N 3 4 5 6 N H9 8 N7 HN 1a 2a 3a OH 8a 7a 6a 5a 4a + Na2CO3 H2O/Δ, 3h O Cl O · H2O

(27)

3.5. Síntesi dels complexos d'Ir

3.5.1. Síntesi del complex precursor d’IrIII_{: [(DMSO)}₂_H][trans-IrIII_Cl₄_(DMSO)₂_{] (7)}

El complex precursor d'iridi es prepara a partir de l'àcid hexaclorirídic (H2IrCl6·4H2O) mitjançant una adaptació del mètode descrit per Haddad, Henbest i Trocha-Grimashaw (1974)91_{. Es dissolen 2 mmol (aproximadament 1 g) de H}

2IrCl6·4H2O en 10 mL de 2-propanol per després dur-ho a reflux durant 3 hores mantenint la temperatura a 70 °C amb l'ajuda d'un bany maria. Posteriorment, es refreda fins a 15 °C; una vegada aconseguida la temperatura desitjada, s'afegeixen 2,5 mL de dimetilsulfòxid (DMSO) i es manté en aquestes condicions durant una hora. Finalment, es filtra per gravetat la dissolució, de color vermell, i es conserva a 4 °C fins que apareixen cristalls de color taronja intens. El rendiment de la reacció és aproximadament del 50 %.

FT-IR (cm-1_{): 3560m (sh), 3478m (br), 3019s, 2964m, 2918m, 1643w, 1407m, 1311w, 1293w,} 1127vs, 1018vs, 937s, 733w, 688w, 478w, 425m.

1H-RMN, δ(300 MHz, D2O): 3.38s [12H, (CH3)2S = Olliure], 2.60s [12H, (CH3)2S=Ocoordinat].

3.5.2. Síntesi del complex de coordinació IrIII_Cl₄_{(DMSO)-5AValAde·HCl (8)}

Es pesen 0,096 mmol de (7) (62,3 mg) i es dissolen en 2 mL d'H2O destil·lada. En un altre recipient, es pesen 0,050 mmol de (2) (11,8 mg) i es dissolen també en 2 mL d'H2O destil·lada. Es mesclen ambdues dissolucions i s'agiten durant uns 10 minuts per homogeneïtzar. Després es posa, sense agitació, a reflux a 90 °C (amb l'ajuda d'un bany d'oli) durant 8 hores. Transcorregut aquest temps, s'obté una dissolució de color groc taronjós que es deixa evaporar92_.

91_{Haddad, Y. M. Y.; Henbest, H. B.; i Trocha-Grimshaw, J. (1974). J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp. 592-595.}

https://doi.org/10.1039/p19740000592

92_{Quan es va haver d'abandonar la investigació, es varen deixar aquestes dissolucions totalment tapades per evitar}

l'evaporació a sequedat i poder continuar quan es torni a la normalitat. H2IrCl6·4H2O 1. 2-propanol / 70 ºC, 3 h 2. DMSO / 15 ºC, 1 h H(DMSO)2 Ir Cl Cl Cl Cl S S O _CH 3 CH₃ O CH3 CH3 + C11H16ClN5O2 (2) (N6-5AValAde·HCl) Ir Cl Cl Cl Cl S O CH3 CH3 H(DMSO)2 Ir Cl Cl Cl Cl S S O _CH 3 CH₃ O CH3 CH3 O OH 4a 3a 2a 1a HN N 7 8 N 9 6 5 4 _N 3 2 N1

(28)

3.5.3. Síntesi del complex de coordinació IrIII_Cl₄_{(DMSO)-6AHexAde·HCl}

Es pesen 0,076 mmol de (7) (49,0 mg) i es dissolen en 2 mL d'H2O destil·lada. En un altre recipient, es pesen 0,040 mmol de (4) (10,0 mg) i es dissolen també en 2 mL d'H2O destil·lada. Es mesclen ambdues dissolucions i s'agiten durant uns 10 minuts per homogeneïtzar. Després es posa, sense agitació, a reflux a 90 °C (amb l'ajuda d'un bany d'oli) durant 8 hores. S'obté una dissolució de color groc que es deixa evaporar92_.

+ C12H18ClN5O2 (4) (N6-6AHexAde·HCl) H(DMSO)2 Ir Cl Cl Cl Cl S S O _CH 3 CH₃ O CH3 CH3 Ir Cl Cl Cl Cl S O CH3 CH3 O OH 5a 4a 3a 2a 1a HN N 7 8 N 9 6 5 4 _N 3 2 N1

(29)

4. Resultats i discussió

4.1. Preparació dels productes

Els lligands (1), (3) i (5) es van sintetitzar mitjançant una reacció de substitució nucleofílica aromàtica. Els pèptids emprats (àcid 5-aminovalèric, àcid 6-aminohexanoic i GABApentina) ataquen mitjançant el Nα a la 6-cloropurina.

4.2. Estructures cristal·logràfiques

L'estudi per difracció de raigs X fets als productes (1), (4) i (5) va determinar que cristal·litzen en el sistema monoclínic amb els grups espacials P21/n, P21/c i P21/n,

respectivament. Per altra banda, el producte (3) cristal·litza en el sistema triclínic, P-1. A la Figura 16 es presenten les unitats asimètriques dels quatre composts.

Figura 16. Unitats asimètriques de: A) N6_{-5AValAde (1), B) N}6_{-6AHexAde (3), C) N}6_{-6AHexAde·HCl (4), D) N}6_{-GABApenAde (5)}

Es pot apreciar que tots els anells d'adenina presenten el tautòmer més habitual, N(9)-H. Tant la forma tautomèrica com el lloc de protonació es veuen influenciats per la participació de la base nitrogenada en la formació d'enllaços d'hidrogen i/o altres interaccions no covalents93,94_{. La tautomeria de les sals de carboxilats d'adenina i d'adenines N(6) substituïdes} es troben descrites a la literatura95_.

A continuació, es descriuen en més profunditat les principals característiques de cada estructura.

4.2.1. N6_-5AValAde₍₁₎

A l'estructura cristal·logràfica del compost (1) es presenten dues associacions supramoleculars unidimensionals. La primera és un polímer supramolecular on el fragment que es repeteix és un dímer format pels dos anells d'adenina units entre sí mitjançant enllaços

93_{Nirmalram, J. S.; Tamilselvi, D.; i Muthiah, P.T. (2011). J. Chem. Crystallogr., 41, 864–867.}

https://doi.org/10.1007/s10870-011-0014-x

94_{Jennifer, S. J.; Thomas Muthiah, P.; i Tamilselvi, D. (2014). Chem. Cent. J., 8(1), 58. doi:10.1186/s13065-014-0058-z} 95_{McHugh, C.; i Erxleben, A. (2011). Cryst. Growth Des., 11(11), 5096–5104. doi:10.1021/cg201007m}

(30)

d'hidrogen N(3')···H(9)-N(9) i N(3)···H(9')-N(9'). Aquest dímer es distribueix a l'espai mitjançant interaccions d'apilament π paral·leles desplaçades entre els anells d'imidazol i mitjançant interaccions hidrofòbiques entre les cadenes alifàtiques d'àcid pentanoic (Figura 17A).

La segona associació és una disposició ziga-zaga de monòmers del derivat (1) on cada anell d'adenina interacciona a través de la seva cara Hoogsteen (N(10)96_{i N(7)) amb el} carboxilat de la següent molècula via enllaços d'hidrogen N(10')-H(10')···O(17) i O(16)-H(16)···N(7') (Figura 17B).

Figura 17. Interaccions supramoleculars presents a l'estructura cristal·logràfica del compost (1). 4.2.2. N6_-6AHexAde₍₃₎

En aquest compost es formen polímers supramoleculars semblants als descrits al punt anterior. De la mateixa manera que a (1), es forma un polímer supramolecular unidimensional on es repeteix una agrupació dimèrica de dues molècules del derivat (3) unides a través dels anells d'adenina mitjançant enllaços d'hidrogen N(3')···H(9)-N(9) i N(3)···H(9')-N(9'). Però en aquesta ocasió, el dímer s'estén a l'espai per interaccions d'apilament π antiparal·leles que involucren el nigul π dels dos anells de l'adenina, on l'anell d'imidazol interacciona amb l'anell de pirimidina de la següent adenina i viceversa (Figura 18A).

Igualment que a (1), la cara Hoogsteen de l'adenina interacciona amb el carboxilat de la molècula següent mitjançant enllaços d'hidrogen N(10')-H(10')···O(17) i O(16)-H(16)···N(7'). A diferència de (1), no es forma una ordenació en ziga-zaga, sinó una associació dimèrica gràcies al fet que l'anell d'adenina i el carboxilat adjacent es troben aproximadament en el mateix pla. Així, un dímer interacciona amb el següent mitjançant interaccions hidrofòbiques de les cadenes alifàtiques i dos enllaços d'hidrogen O(16)···H(2')-C(2') i O(16')···H(2)-C(2) (Figura 18B).

96_{El N(10) és equivalent a N(6). El primer és la notació cristal·logràfica, mentre que el segon es refereix a la notació química.}

(31)

Figura 18. Interaccions febles presents a l'estructura cristal·logràfica de (3).

4.2.3. N6_{-6AHexAde·HCl}₍₄₎

A l'estructura cristal·logràfica de (4), l'anell d'adenina es troba protonat al N(1), com és habitual97_{. Es formen dues associacions supramoleculars unidimensionals exactament igual} que a (1) i amb les mateixes interaccions: una cadena polimèrica a partir de dímers de (4) (Figura 19A) i un polímer amb forma de ziga-zaga (Figura 19B).

A més, l'anió clorur es troba a prop del grup protonat N(1)-H formant un enllaç d'hidrogen. L'anió també es troba estabilitzat mitjançant una interacció anió-π amb l'N(1) (Figura 19C).

Figura 19. Interaccions supramoleculars presents a l'estructura cristal·logràfica de (4). 4.2.4. N6_{-GABApenAde·H}₂_O₍₅₎

A l'estructura cristal·logràfica de (5) es troben molècules d'aigua cristal·litzades prop de N(9)-H(9) i de N(3), formant els respectius enllaços d'hidrogen. Això impossibilita la formació d'enllaços d'hidrogen entre dos anells d'adenina, prevenint l'assemblatge de dímers que ocorre en les anteriors estructures explicades i que es deu a aquestes interaccions.

97_{Takimoto, M.; Takenaka, A.; i Sasada, Y. (1981). Bull. Chem. Soc. Jpn., 54(6), 1635-1639.}

(32)

Per altra banda, sí que es formen polímers supramoleculars unidimensionals mitjançant enllaços d'hidrogen entre la cara Hoogsteen d'un anell d'adenina i un grup carboxílic de la molècula següent (Figura 20A), de manera similar a les estructures prèvies. A més, es formen dímers mitjançant interaccions d'apilament π antiparal·leles entre els niguls π dels anells de pirimidina de l'adenina (Figura 20B).

Figura 20. Interaccions febles presents a l'estructura cristal·logràfica de (5).

4.3. Espectroscopia de resonància magnètica nuclear (

1

_H-RMN)

Els cinc productes descrits en aquesta memòria han estat caracteritzats per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear. Observant els espectres98_{dels lligands} neutres, (1), (3) i (5), es veuen dos singlets a un desplaçament químic d'aproximadament 8.1 ppm corresponents als protons H-C(8) i H-C(2) de l'anell d'adenina. Per als lligands protonats, (2) i (4), aquests es troben més desapantallats, damunt 8.6 ppm. El pic corresponent al protó

H-N(6) no es defineix completament, però es troba aproximadament a 7.6 ppm.

En quant a la cadena alifàtica, el pic corresponent als protons H2C-N apareix damunt 3.6

ppm, l'assignat als protons H2C-COOH es troba damunt 2.2 ppm, i la resta de protons apareix

a l'interval 1.3-1.6 ppm.

A continuació, es presenta una taula detallada amb l'assignació concreta d'aquests senyals.

Taula 2. Assignació dels senyals d'1_{H-RMN més importants}

(1) (ppm) (2) (ppm) (3) (ppm) (4) (ppm) (5) (ppm) H-C(8) 8.16s 8.62s 8.16s 8.61s 8.17s H-C(2) 8.07s 8.57s 8.06s 8.57s 8.11s H-N(6) 7.62br s - 7.61br s - 7.30br s H2C-N 3.48br m 3.62dd 3.46br s 3.59dd 3.63br s H2C-COOH 2.25t (J = 6.9 Hz) 2.27t 2.20t 2.21t (J = 7.2 _Hz) 2.29 H2C-CH2 1.59br m 1.64br m 1.57br m 1.33br m 1.53br m 1.38br m 1.40br m 98_{Els espectres, no s'han inclòs a la memòria per falta d'espai.}

(33)

4.4. Espectroscopia d'infrarroig (IR)

Els cinc productes descrits en aquesta memòria també han estat caracteritzats per espectroscòpia d'infraroig. L'assignació temptativa de les bandes98_{més importants, es} presenta a continuació la Taula 3.

Com es pot apreciar la Taula 3, apareixen bandes entre 3600 i 3000 cm-1_{que es} corresponen a la v(OH) i la v(NH). La presència del grup -COOH protonat present als dos clorhidrats es manifesta mitjançant una banda intensa damunt 1700 cm-199_{. La protonació de} l'anell d'adenina en el cas dels clorhidrats queda patent en el desplaçament a majors freqüències100_{de la banda que apareix a 1605 cm}-1_{en (1) i a 1625 cm}-1_{(3). Una altra banda} important és la corresponent a les vibracions que impliquen al N(9), que apareixen damunt 1500 cm-1_.

Taula 3. Assignació temptativa de les bandes d'IR més importants.

(1) (cm-1_{) (2) (cm}-1_{) (3) (cm}-1_{) (4) (cm}-1_{) (5) (cm}-1₎ v(OH) + v(NH) 3231w 3065w 3117m 3275m 3218m 3076m 3095m 3043m 3512m 3312m v(COOH) - 1700s - 1694s - v(NHR) + v[C(5)-C(6)] + v[C(6)-NH2] + v[COO] asim. 1605s 1539m 1654s 1596s 1625vs (br) 1606vs 1664s 1598s 1677m 1627vs 1606s (sh) v[C(4)-N(9)] + v[C(8)-H] + v(CH2) 1504w 1500w 1503w 1480m 1494w v(anell adenina) + v(COO) sim. 1459m 1413m 1363w 1332s 1448m 1435m 1387m 1348m 1463s 1436w 1412m 1362w 1460m 1455m 1406s 1364m 1334w 1466w 1450w 1407m 1359s 1333m