Módulo Endocrinología Ginecológica

Módulo Endocrinología Ginecológica

Disminución de la Reserva Ovárica y Falla Ovárica Precoz

Fisiopatología y Diagnóstico

Falla Ovárica Precoz

Insuficiencia Ovárica Primaria

Insuficiencia Ovárica Primaria

Insuficiencia ovárica Primaria

En mujeres ≤ 40 años

Afecta a 1/250

≤ 35 años y 1/100 ≤ 40 años.

Amenorrea de 4 ó más meses

2 Determinaciones de FSH ≥ 40 UI/l

Esteroides sexuales disminuidos

Infertilidad

Fisiopatología

• La etiopatogénesis de la FOP es idiopática en 74 – 90%

de los casos. La aparición familiar se da en el 4 – 33%.

• Existen mecanismos que se presume juegan un rol en

esta enfermedad:

• Pérdida acelerada de folículos: • sme. de Turner y sus mosaicismos; • Trisomías o polisomías X

• Macrodelecciones Xp ó Xq;

• Traslocaciones autosómicas ó del X

• Número inicial insuficiente de folículos:

• Sme blefarofimosis, ptosis y epicantus inversus (FOXL2) • Disgenesia gonadal 46 XY

• Otros genes y sidromes .

Depleción

folicular

• Autoinmunidad: • Ooforitis autoinmune

• Sde poliglandular autoinmune

• Poliendocrinopatía autoinmune- distrofia candidiásica ectodérmica (AIRE)

• Insuficiente número de folículos: • folículos de Graaf luteinizados • Déficits enzimáticos:

• 17α OH ó 17,20-20 liasa ( CYP17A1) • Déficit de aromatasa (CYP19)

• Defectos en la señalización:

• Mutaciones del FSHr, pseudohipoparatiroidismo tipo 1ª (GNAS)

Disfunción

folicular

Causas genéticas

• Anomalías numéricas o estructurales del cr X:

Aunque 1 sólo cr X es suficiente para permitir la

diferenciación ovárica se necesitan 2 cr X. La

haploinsuficiencia de muchos genes del X en

fetos con Turner resulta en la apoptosis oocitaria

luego de la sem 12 de embarazo y depleción de

oocitos en la 1ª década de vida.

Además del Turner la Premutación del FMR1 (Sde

de Retraso mental del X frágil) es la causa más

Gen FMR1 – Sindrome X Frágil

• El extremo 5’ situado en la banda Xq27.3 tiene un nº excesivo (>200) de repeticiones del trinucléotico CGG.

• Los alelos con repeticiones de entre 59 – 199 confieren un estado de premutación que puede expandirse a mutación completa en la siguiente generación.

• El riesgo de FOP del 16% en afectadas está relacionado con el nº de repeticiones y es mayor entre 80 – 100 pero disminuye con >100.

• Esta correlación no parece estar restringida al tamaño del alelo premutado; incluso dentro de un rango saludable de

repeticiones, las más largas confieren un estadío más

avanzado de envejecimiento ovárico que las repeticiones más cortas.

• Deleción FMR2: localizado telóricamente al FMR1 causa FOP 1ª. (Xq28).

Los individuos normales poseen

hasta 50 repeticiones CGG

Alteraciones estructurales del Xp:

46 XXp

No suelen producir disfunción ovárica Cursan con talla baja y fenotipo Turner.

Proteína morfogénica del hueso 15. (BMP15)

Ubicada en Xp11.2

Factor de crecimiento derivado del ovocito Su expresión es intraoocitaria

interviene en la diferenciación folicular y foliculogénesis

Patrón hereditario recesivo.

En pac con FOP se han descripto 3 mutaciones (Y235C, R68W, A180T) y un polimorfismo

Alteraciones estructurales del Xq:

46 XXq

Las deleciones más extensas se originan en Xq13,

Se asocia: amenorrea, falta de desarrollo mamario y FOP completo.

Región eje para el mantenimiento del ovario; contiene el centro de inactivación del X humano.

La menstruación ocurre en deleciones en puntos de ruptura Xq21 ó más distales.

Fenotipo: amenorrea 2º, IOP .

Deleciones más distales:

menstruaciones regulares y fertilidad normal.

Xq13 - Xq26

REGIÓN MÁS IMPORTANTE PARA LA FUNCIÓN OVÁRICA NORMAL

Gen FOP 2: Xq13.3 – q21.1 Gen FOP 1: Xq21.3 – q27

Sde de Turner 45 X0

La ausencia de un cr X no impide la migración de células germinales a la cresta gonadal pero acelera la atresia.

Al nacimiento la gónada es disgenética y carece de folículos.

47XXX

Talla alta, clinodactilia, anomalías renales, genitourinarias y puede o no cursar con IOP.

Déficit cognitivo, motor y de lenguaje. Diagnóstico diferencial con Sde X frágil.

Mutaciones genes autosómicos

• Disfunción folicular ovárica idiopática

• con folículos ováricos presentes,  sde ovario resistente • ↑↑ gonadotrofinas y amenorrea 2ª

• Se ha demostrado la presencia de Igs anti Rc LH y FSH. • Ocurre en la minoría de las pacientes.

• Mutaciones en genes autosómicos: • Mutaciones en el Rc FSH: Raro.

Pueden causar disfunción folicular ovárica • Mutaciones en el LHCGR:

• LH actúa sobre su RC en las células de la teca para producir

precursores androgénicos que posteriormente serán aromatizados a E2 por las células de la granulosa.

• Las mutaciones inactivantes del LHhCGR deterioran la síntesis de estradiol => Disfunción folicular

• Mutaciones gen GALT - Galactosemia

• Mutaciones en el gen que codifica la Galactosa 1 Fosfato

uridyl transferasa, enzima que cataliza la conversión de

galactosa a glucosa.

Efecto tóxico de la galactosa o sus metabolitos sobre el

ovario que causa ppalmente depleción folicular, también

se ha descripto la disfunción folicular.

Ocurre en forma temprana en la vida=> Amenorrea 1ª.

Mutaciones gen GNAS: (subunidad α estimulante de

prot G).

Los Rc de FSH promueven el cambio de GTP a GDP en

la Gs

α => Activación de la prot G

Herencia materna

Pseudohipoparatiroidismo,

Amenorrea 1ª ó 2ª con leve ↑LH,FSH e hipoestrogenemia

RESISTENCIA MULTIHORMONAL

• Mutaciones Gen STAR: proteína reguladora de la

esteroidogénesis.

• Causa supresión de esteroidogénesis.

Mutaciones Gen CYP17A1:

• Codifica para la 17α-OH/17-20 liasa.

• Las cursan con FOP.

• Cuando hay folículos presentes, éstos alcanzan un

tamaño menor al normal, sin embargo, la estimulación

ovárica puede producir oocitos capaces de ser

fertilizados in vitro.

• Mutaciones Gen CYP19A1: codifica la enzima

aromatasa y las mutaciones causan ausencia de

secreción de estradiol y amenorrea 1ª.

Mecanismos Autoinmunes

• Se relaciona la IOP con la

enfermedad autoinmune en el 15 – 30% de los casos.

• Puede ser explicada por distintos mecanismos autoinmunes,

incluyendo una disregulación general inmunológica o también derivar de un proceso

autoinmune inflamatorio contra Ag ováricos germinales o

factores de regulación (Ac anti células esteroidogénicas).

Son causal de Insuficiencia ovárica primaria:

IOP/FOP

Ac anti ovario

Infiltración linfocítica en biopsias ováricas

IOP + otras enf autoinmunes (tiroideopatías, LES, Ac antinucleares y factores reumatoideos

Múltiples folículos antrales Infiltrado linfocítico en células de teca y granulosa luteinizada Inmuno peroxidasa ++ CD3 en la teca Inmunoperoxidasa ++ CD3 en teca y folículos primordiales libres de infiltrado

Aquellas mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y

monitoreadas periódicamente para detectarla previo a tratamiento de ovo o embriodonación

En mujeres con ooforitis autoinmune los signos y

síntomas de IOP son la 1ª manifestación clínica de un sde que incluye subsecuentemente insuficiencia adrenal.

Jcem 2011

• Estudio de cohorte más grande a la actualidad

• Investiga la presencia de FOP en 258 con Enf de Addison

20,2% candidasis crónica asociado a enf y/o hipoparat. tiroidea o DBT

otras enf autoinmunes

Prevalencia: >40% 30% 16%

Estos hallazgos sugieren la posibilidad que la autoinmunidad contra células esteroideas es una sola enfermedad

El estudio confirma que células de la granulosa viables están presentes muchos años después del diagnóstico de IOP autoinmune (>40 meses en este estudio).

nº =

22 IOP A.I. 72 IOP no A.I. 77 menopausia 90 controles fértiles

Causas Iatrogénicas

Diagnóstico

Amenorrea > 4 meses y ↑ FSH

Hipoestrogenismo

Infertilidad

Diagnóstico

Amenorrea, oligoamenorrea ó cambios en el patrón menstrual en

mujer < 40 años

Test de embarazo negativo

Prueba de Progesterona

200 mcg de progesterona durante 10 días. Se considera negativa luego de 2 sem de finalizada la toma.

Solicitar entre el 3º - 5º día del ciclo FSH/LH Estradiol PRL TSH Ecografía ginecológica TV en FFT Cuidadosa historia clínica

AMH: ng/ml

8 –18 años: 0,7 – 8,5 18 -35 años: 0,7 – 7 35 –45 años: <0,15 – 4,2

Para seguimiento solicitar DMO Fuerte sospecha diagnóstica

de IOP en mujer < 40 años

FSH > 40 en 2 oportunidades E2 ↓

Insuficiencia ovárica 1ª - FOP

• XO Sde. de Turner XX/XO

• XX Investigar: premutación gen FMR1 • Presencia de Y

Si se sospecha ooforitis autoinmune Cariotipo con bandeo de alta resolución Cortisol matinal Screening de Anticuerpos: No de rutina • ATPO • ATg • FAN • Anticardiolipinas

• Anti células esteroideas • Ac anti ovario (AOA) • Ac anti Rc FSH (ARFSH) • Factor reumatoideo

Conclusiones

• Patología multigénica que puede estar dada por mutaciones o

polimorfismos de genes que actúan en la etapa embriológica (gónada bipotencial) o en genes que actúan en la gónada o hipófisis.

• Es evidente que muchas

mutaciones cambian la secuencia normal de aa y de las proteínas responsables del crecimiento y

maduración del folículo pueden ser responsables de algunas de las

tantas causas genéticas de la IOP/FOP.

• La manifestación temprana más común de autoinmunidad esteroidea es la IOP por ooforitis autoinmune y

subsecuentemente la insuficiencia adrenal.

• Las mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para

insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente previo a tratamiento de ovo o embriodonación. • La fisiopatología de la ooforitis autoinmune difiere de otras causas de insuficiencia ovárica. Ocurre selectiva destrucción de las células de la teca con inicial preservación de la granulosa y ausencia de infiltración de

folículos primordiales y primarios lo cual provee herramientas para un futuro tratamiento e hipotéticamente ayudar aprevenir la extensión del daño ovárico.

Conclusiones

• Agotar todas las posibilidades diagnósticas.

• Fuerte compromiso el médico para establecer una

correcta relación médico – paciente.

• Prudencia en la información que se brinda porque

puede haber remisiones espontáneas del 5 – 16% y

embarazos espontáneos reportados hasta el 10% de los

casos.

• Trabajo en equipo multidisciplinario.

“No hay verdades absolutas; todas las verdades son verdades a medias. El error consiste en tratarlas como verdades absolutas” .

Alfred Whitehead, 1953

¡Muchas gracias!