www.ria-online.com 176 Abr 14 Vol.5 No. 1
PACIENTE CON EPISODIOS SINCOPALES Y SÍNDROME DE
BRUGADA REPORTE DE CASO
Diego Echeverri Marín*, Juan D. Ramírez**
*Residente Medicina Interna Universidad de La Sabana, Bogotá, Colombia
**Fellow Electrofisiología y Arritmias Universidad de La Sabana, Bogotá, Colombia
RESUMEN
El Síndrome de Brugada es un conjunto de manifes-taciones clínicas y electrocardiográficas, que hacen parte de una de las canalopatías hasta ahora estu-diadas. La cual puede presentarse con episodios sincopales como se expondrá en el caso clínico, con predisposición a muerte súbita.
A continuación se expone un caso de una paciente con diagnóstico de Brugada con patrón electrocar-diográfico tipo 1 y se realiza un estado actual de la enfermedad.
Palabras clave: Síndrome de Brugada, canalopatía, síncope, muerte súbita
ABSTRACT
Brugada syndrome is a set of clinical and electro-cardiographic manifestations, which are part of one of the canolopatías so far studied. Which may pre-sent with syncope as discussed in the case report, prone to sudden death.
Here is a case of a patient is exposed with Brugada diagnostic ECG pattern type 1 and a current state of the disease was performed.
Key words: Brugada syndrome, channelopathy, syncope, sudden death.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Paciente femenina de 31 años de edad quien con-sulta por cuadro clínico que inicia el día previo al día de la consulta; consistente en episodio sincopal con pérdida de la conciencia por tiempo indeterminado, el cual fue precedido de sensación de palpitaciones y dolor torácico, sin movimientos anormales ni
rela-jación de esfínteres. Al día siguiente, en horas de la madrugada la paciente presenta cuadro similar, motivo por el cual es llevada por sus familiares al servicio de urgencias.
Antecedentes familiares de muerte súbita en 1 her-mano a los 21 años, tío paterno a los 32 años y abuelo paterno a los 54 años
Al ingreso al servicio de urgencias, paciente cons-ciente, alerta, orientada, con signos vitales tensión arterial 90/60 mm Hg, frecuencia cardiaca 72 lpm, frecuencia respiratoria 16 rpm. Examen físico dentro de los parámetros normales, a la auscultación car-diaca no soplos.
Se considera episodio sincopal de alto riesgo, por lo que se traslada a sala de reanimación y se realiza electrocardiograma convencional [Figura 1].
Se realiza ecocardiograma transtorácico, donde no se reporta cardiomiopatía estructural; y se encuen-tra con función, estructura y conencuen-tractibilidad biventri-cular normal, sin otros hallazgos relevantes.
Paciente con Síndrome de Brugada con patrón elec-trocardiográfico tipo 1 sintomática por episodios sincopales y antecedente familiar de muerte súbita. Este cuadro clínico establece un síncope de origen arrtimogénico por lo que se consideró como parte del tratamiento el implante de un cardiodesfibrilador y el estudio de sus familiares.
ESTADO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD: SÍN-DROME DE BRUGADA
INTRODUCCIÓN
No fue hasta 1992, que los Doctores Josep Brugada y Pedro Brugada realizaran el primer reporte de 8 casos en pacientes con un desorden autosómico dominante caracterizado por elevación del segmen-to ST con onda T sucesiva negativa en la cara dere-cha precordial, sin presencia de anormalidades es-tructurales cardiacas y con predisposición a presen-tar arritmias ventriculares y muerte súbita1; para que Correspondencia
Diego Alejandro Echeverri Marín
Carrera 41 # 30 c 56 apto 115, Medellín, Colom-bia.
Celular: 3137616078
www.ria-online.com 177 Abr 14 Vol.5 No. 1 el mundo científico se volcara a la disolución de las
incógnitas presentes en el momento, y se lograra el
gran avance en el entendimiento de la génesis y la fisiopatología de la enfermedad en tan poco tiempo2.
Figura 1: EKG de 12 derivaciones en ritmo sinusal. Se evidencia morfología de bloqueo de rama derecha con elevación del segmento ST en V1 - V2 e inversión del a onda T, compatible con Síndrome de Brugada Tipo I.
DEFINICIÓN
El Síndrome de Brugada (SB), se incluye entre las canalopatías, las cuales son enfermedades produci-das por alteraciones de los canales iónicos trans-membrana que participan en el potencial de acción celular, con lo cual conlleva a la predisposición de aparición de arritmias. Son enfermedades eléctricas puras y característicamente no se asocian a car-diomiopatía estructural subyacente3.
Existen dos escenarios que distinguen los pacientes con el hallazgo de morfología de bloqueo de rama derecha y elevación del segmento ST de V1 a V3; los cambios electrocardiográficos típicos sin otro criterio clínico son conocidos como patrón de Bru-gada y los pacientes con muerte súbita, taquicardia ventricular u otro criterio clínico son conocidos con el nombre de Síndrome de Brugada. El diagnóstico por lo tanto se basa en las características electro-cardiográficas y clínicas. En el consenso del 2005 se aceptaron 3 patrones en el EKG característicos y actualizaciones recientes consideran dos patrones diferentes de elevación del ST4. Aunque en el capí-tulo de última edición del Libro From the cell to Bed-side de Zipes, los hermanos Brugada continúan considerando los 3 patrones electrocardiográficos5. - Patrón tipo 1, caracterizado por una elevación
descendente del segmento ST ≥ 2 mm en más de una derivación precordial derecha (V1-V3), seguida de ondas T negativas.
- Patrón tipo 2 (combina los patrones iniciales II y III), caracterizado por elevación del segmento
ST ≥ 2 mm en precordiales derechas seguida de ondas T positivas o isobifásicas, lo que confiere al electrocardiograma un aspecto de silla de montar.
Aunque los dos patrones pueden observarse en el síndrome de Brugada, incluso en el mismo paciente en momentos diferentes, sólo el tipo 1 es conside-rado para el diagnóstico de la enfermedad6. Por lo cual se recomienda la toma seriada de electrocar-diogramas, incluso se ha demostrado que la ubica-ción de los electrodos precordiales derechos en el segundo o tercer espacio intercostal puede incre-mentar la sensibilidad para la detección de estas anormalidades7,8.
El diagnóstico definitivo de la entidad requiere alto grado de sospecha clínica donde los cambios elec-trocardiográficos como los eventos clínicos son im-portantes. Debido a la variabilidad en la manera de presentarse el síndrome de Brugada; Las Socieda-des Americanas (4) y Europea (9) han propuesto los siguientes criterios para el diagnóstico:
- Criterio electrocardiográfico, ya mencionado anteriormente,
- y uno de los siguientes criterios clínicos3,6 : - Fibrilación Ventricular documentada
- Taquicardia Ventricular Polimórfica docu-mentada
- Inducibilidad de arritmias ventriculares du-rante estudio electrofisiológico
- Síncope inexplicado pero sugestivo de arritmia
www.ria-online.com 177 Abr 14 Vol.5 No. 1 - Respiración agónica nocturna
- Historia familiar de muerte súbita < 45 años o patrón EKG tipo 1 en miembros de la fami-lia
A pesar que no se tenga un diagnóstico definitivo de la enfermedad, la sola presencia de un patrón elec-trocardiográfico tipo 1 (Patrón de Brugada), se ha asociado con muerte súbita en el seguimiento10. EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la enfermedad no está bien esta-blecida, dado que en muchos pacientes puede pre-sentarse de una forma silente o no diagnosticada. Teniendo en cuenta lo anterior, se calcula que hay alrededor de 5 casos por cada 10.000 personas en el mundo. Y se estima que es la causa de un 4-12 % de todas las muertes súbitas y hasta un 20% de las muertes que acontecen en corazón normal 3. Caso contrario, ocurre en países del continente asiático, donde se ha encontrado una presentación mucho mayor en comparación a Europa y Estados Unidos11; con una prevalencia aproximada de 0,15% en adultos y 0,005% en niños12 .
La enfermedad presenta una expresividad mayor en el género masculino hasta de 8 veces6; con regis-tros del 94-96% en países como Japón y del 72-80% en países caucásicos12. Para lo cual se han propuesto diferentes teorías; entre las cuales, se encuentran diferencias constitucionales de las co-rrientes iónicas transmembrana en la fase 1 del epicardio, con mayor predisposición a elevación del segmento ST y mayor susceptibilidad a arritmias cardiacas en animales caninos13; e influencias hor-monales como la testosterona14,15 .
MECANISMO DE LA ENFERMEDAD Y BASES GENÉTICAS
A pesar de todos los avances que se han realizado en el entendimiento de la genética, fisiopatología y clínica de la enfermedad, aún persisten muchos interrogantes sin dilucidarse16.
Se han encontrado desde 1998 más de 100 muta-ciones en el gen SCN5A (locus 3p21), el cual se hereda con un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta y quien codifica los canales de sodio en el corazón. Cuyo efecto es la reducción
de las corrientes transmembrana de Na+, bien sea por una reducción cuantitativa o por una disfunción cualitativa17. Lo cual conlleva a un desequilibrio entre las corrientes positivas de entrada y salida al final de la fase 1 del potencial de acción celular. A pesar de esto, solo al 18-30% de los pacientes se encuentran con mutaciones para este gen, lo cual estaría a favor de una enfermedad genéticamente heterogénea6
Así mismo, más recientemente se han hallado mu-taciones en los genes CACNA1c y CACNB2b, ficantes para el canal de calcio, y KCNE3, que codi-fica para una subunidad beta reguladora de las co-rrientes transitorias de potasio (Ito). Los cuales a pesar de no afectar los canales de sodio, producen un desequilibrio de las corrientes iónicas durante la fase 1 del potencial de acción18,19.
El desequilibrio de corrientes de entrada y salida favorece el desarrollo de una muesca característica y la pérdida del lomo del potencial de acción media-da por un incremento (relativo o absoluto) de las corrientes de salida transitorias, llamadas Ito. Pues-to que la densidad de IPues-to es mayor en epicardio que en el endocardio, este fenómeno ocurre de forma heterogénea en la pared ventricular y da lugar a un gradiente transmural de voltaje, lo que produce la elevación característica del segmento ST en el elec-trocardiograma3,20. A la fecha se han publicado mas de 250 mutaciones en 13 genes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los pacientes con Síndrome de Brugada en su ma-yoría son asintomáticos. No obstante, se ha descrito que aproximadamente entre el 17-49% de ellos, pueden presentar síncope o muerte súbita secunda-ria a una arritmia ventricular en cualquier momento de la vida21.
La edad media de presentación de episodios con fibrilación ventricular es 41 ±15 años, aunque puede presentarse desde los 2 días de nacimiento hasta los 84 años; y ocurren predominantemente en hombres, presentándose 5.5 veces más eventos de muerte súbita22. Se ha encontrado que hasta el 23% de los pacientes con muerte súbita, habían presen-tado un episodio sincopal previamente3, a lo que el médico debe estar alerta.
www.ria-online.com 176 Abr 14 Vol.5 No. 1
BrS Gen Locus Proteína
BrS 1 SCN5A 3p21-p23 Nav1.5 BrS 2 GPD- 1L 3p24 G3PD1L BrS 3 CACNA1C 12p13.3 Cav1.2 BrS 4 CACNB2 10p12.33 Cavβ2 BrS 5 SCN1B 19q13.1 Navβ1/β1b BrS 6 KCNE3 11q13-q14 MiRP2 BrS 7 SCN3B 11q24.1 Navβ3 BrS 8 HCN4 15q24.1 Canales de potasio 4
relacionados con nu-cleótido cíclico
hiper-polarizante
BrS 9 KCNJ8 12p12.1 Canal de potasio
recti-ficador interno subfa-milia J número 8
BrS 10 CACNA2D1 7q21.11 Canal de calcio voltaje
dependiente subuni-dad 1 α2/δ
BrS 11 KCND3 1p13.2 Canal de potasio
vol-taje dependiente rela-cionado a subfamilia 3
BrS 12 KCNE5 Xq23 KCNE1 like
BrS 13 RANGRF 17p13.1 Factor relacionado
con guanina nucleóti-do RAN (MOG1)
Tabla 1. Tipos de Síndrome de Brugada. Tabla tomada del libro Cardiac Electrophysiology: From the Cell To the Bedside5
En cuanto al momento de presentación de los even-tos arrítmicos, se ha observado que se presentan más frecuentemente entre las 12 de la media noche y las 6 de la mañana, por lo que se ha considerado que el tono vagal tiene que inducir un papel en la génesis de los eventos23, 24
Otro factor que se ha estudiado es la temperatura, especialmente en los niños, a quienes los predispo-ne a presentar cambios electrocardiográficos y eventos arritmogénicos18,25
Vale la pena resaltar que recientemente se ha deta-llado una categoría descrita por Baranchuk et al; llamado Fenocopias del Síndrome de Brugada,
ca-racterizado por condiciones clínicas que conllevan a la manifestación del patrón de Brugada tipo 1 o 2, sin que exista una alteración congénita del Síndro-me de Brugada verdadero26. Actualmente se han divido en 6 categorías las posibles causas de las fenocopias estas son: a) trastornos metabólicos; b) compresión mecánica; c) isquemia y embolia pul-monar; d) enfermedad miocárdica y pericárdica; e) modulación de EKG; y f) miscelánea. También se ha
desarrollado una página web www.brugadaphenocopy.com aún en construcción, con el fin de crear un registro internacional y fomen-tar mediante criterios diagnósticos que realmente
www.ria-online.com 177 Abr 14 Vol.5 No. 1 existe una disfunción del canal de sodio. Por lo que
se propone los criterios diagnósticos: a) el patrón del EKG tiene una morfología de Brugada de tipos 1 o 2; b) el paciente presenta un trastorno subyacente que es identificable; c) el patrón del EKG se resuel-ve tras la resolución del trastorno subyacente; d) hay una probabilidad pretest clínica baja de un sín-drome de Brugada verdadero, según lo determinado por la ausencia de síntomas, antecedentes médicos y antecedentes familiares; e) pruebas de provoca-ción negativas con bloqueadores del canal del so-dio, como ajmalina, flecainida o procainamida; f) pruebas de provocación no obligatorias si ha habido una manipulación quirúrgica del tracto de salida ventricular derecho en las últimas 96 h; y g) los re-sultados de las pruebas genéticas son negativos (deseable pero no obligatorio, ya que la mutación de SCN5A se identifica tan solo en un 20-30% de los probados afectados por un síndrome de Brugada verdadero)27.
FACTORES DE PRONÓSTICO
Luego del diagnóstico del síndrome de Brugada el siguiente paso es la estratificación de riesgo. Hoy día existen marcadores de alto riesgo que han ayu-dado a la identificación y el tratamiento de estos pacientes. La controversia esta para los pacientes asintomáticos. Se han identificado además factores pronósticos en estos pacientes, de los cuales se han encontrado:
- La prolongación del intervalo QT corregido en precordiales derechas (pero no en las izquier-das), especialmente si la duración del intervalo QTc en V2 > 460 mseg28.
- El signo de aVR (definido como la presencia de una onda R ≥ 3 mm o un cociente R/q ≥ 0,75 en la derivación aVR) se ha asociado con un riesgo incrementado de arritmias ventriculares29. - La presencia de patrón de repolarización precoz
en derivaciones inferiores o laterales, presente hasta en un 11% de los pacientes, se relaciones con una mayor tasa de síntomas30
- Prolongación del QRS mayor de 120 mseg, se presentan en pacientes con mayor sintomatolo-gía31
- Muerte súbita recuperada, el 62% presenta una nueva arritmia en un periodo medio de 54 me-ses3.
- La fibrilación auricular, la cual se puede encon-trar hasta en un 10-54% de los pacientes32 - Ni los antecedentes familiares de muerte súbita
ni la presencia de mutación en el gen SCN5A se han definido como factores de riesgo hasta el momento3.
Una vez exista la sospecha clínica o paraclínica se debe remitir a un especialista en electrofisiología o cardiólogo general con entrenamiento en el diagnós-tico y manejo del síndrome de Brugada con el fin de ampliar los estudios para la estratificación de riesgo. De estos los más estudiados son6:
- Reto farmacológico: este debe ser realizado por personal experimentado en medicamentos blo-queadores de canales de sodio (Flecainida, ajmalina, procainamida y pilsicainida). Esta prueba desenmascara el tipo EKG y confirma el diagnóstico especialmente en aquellos tes sin síntomas. No se recomienda en pacien-tes con fibrilación ventricular documentada, ta-quicardia ventricular polimorfa, sincope inexpli-cado o respiración nocturna agónica. Se indica la terminación de la prueba una vez se manifies-te el tipo 1 de Brugada en EKG, un incremento de más de 2 mm del ST en pacientes con tipo 2 de Brugada, la presentación de latidos ventricu-lares prematuros u otras arritmias y un aumento del ancho del QRS mayor o igual del 30% com-parado con el inicial33.
- Estudio electrofisiológico: la mayoría de estu-dios no han encontrado beneficio en pacientes asintomáticos y su papel en este escenario es área de controversia con resultados inconsisten-tes. El estudio realizado por Brugada et al.34, encontró que en pacientes con patrón EKG tipo 1 sin eventos clínicos; el estudio electrofisiológi-co predijo eventos arrítmielectrofisiológi-cos futuros. Contrario a lo encontrado en el registro FINGER35, tam-bién realizado en pacientes asintomáticos en-contró que la inducción de taquicardia ventricu-lar sostenida no tuvo valor pronóstico para pre-decir eventos arrítmicos. Un segundo registro el PRELUDE36, evidenció como resultado que la estimulación programada en un estudio electro-fisiológico no es predictor de eventos durante el seguimiento. Sin embargo, la presencia de un patrón EKG tipo 1, periodo refractario efectivo ventricular menor de 200ms y un QRS
fragmen-www.ria-online.com 178 Abr 14 Vol.5 No. 1 tado predijo arritmia en un periodo de
segui-miento de 34 meses.
- La información disponible no apoya el uso del estudio electrofisiológico en pacientes con pa-trón de Brugada asintomáticos.
TRATAMIENTO
El tratamiento se enfoca en la terminación de cual-quier arritmia ventricular por lo que la única estrate-gia con efectividad demostrada es la prevención de muerte súbita mediante el implante de cardiodesfi-brilador implantable (CDI).
Basados en la alta incidencia de muerte súbita va-rias sociedades han discutido cual es el mejor enfo-que de tratamiento de estos pacientes, hay dos recomendaciones de grupo.
Las recomendaciones para cardiodesfibrilador im-plantable (CDI) según el consenso de 20056 son: - Se recomienda implante de CDI a todos los
pacientes que ya hayan sufrido síntomas y a los pacientes asintomáticos en quienes por medio de estudio electrofisiológico EEF induzca arrit-mias ventriculares, especialmente si presentan patrón ECG tipo I de forma espontánea.
- En los pacientes asintomáticos, sin historia fami-liar de muerte súbita y cuyo patrón ECG tipo I sólo se documente tras la administración de fármacos bloqueadores del sodio, se recomien-da realizar seguimiento periódico sin necesirecomien-dad de EEF para su estratificación
Las recomendaciones del consenso 2005 han sido descritas como un tanto agresivas, puesto que se-lecciona incluso pacientes asintomáticos. Existen recomendaciones del Colegio Americano del 200837, de acuerdo a grados de recomendación:
- Pacientes que han sobrevivido a muerte súbita o tienen historia de sincope el cual se sospecha es por arritmia ventricular, se recomiendan el implante de CDI en lugar de medicación anti-arrítmica (Grado I A)
- Pacientes que rechazan el CDI o no son candi-datos por expectativa de vida o comorbilidad importante, se sugiere el inicio de anti-arrítmico (Grado II C)
- Pacientes con choques frecuentes del CDI se recomienda el uso de anti-arrítmicos (Grado II C)
- Pacientes con patrón de Brugada asintomáticos y sin otro criterio que sugiera Síndrome de Bru-gada (historia familiar de muerte súbita o patrón EKG tipo 1) se recomienda no dar tratamiento solo seguimiento clínico (Grado I B)
A pesar de esto, cada caso se requiere valorar indi-vidualmente, para definir la mejor decisión de im-plante o no de un CDI, dado que éste también con-lleva complicaciones como tromboembolismo veno-so o descargas inapropiadas que pueden llegar de un 20-36% secundarias a taquicardias sinusales, arritmias supraventriculares, sobresensado de la onda T y fallo del electrodo6.
En cuanto a medicamentos es de resaltar que los pacientes con síndrome de Brugada o sospecha del mismo, se deben evitar ciertos medicamentos, dado el riesgo de provocar un evento arritmogénico, como lo son los antihistamínicos, algunos anti-arrítmicos, entre otros. Esta lista se puede consultar en el sitio web www.brugadadrugs.org. Así mismo, evitar la presencia de fiebre, especialmente en niños23. Los medicamentos antiarrítmicos intentan balancear las corrientes iónicas que alteran el potencial de acción del Síndrome de Brugada. Medicamentos que inhi-ban la corriente Ito o incrementen las corrientes de Na+ ó Ca++ son las que han demostrado efectividad en este síndrome. La quinidina un antiarrítmico cla-se Ia, con actividad bloqueadora en las corrientes Ito e I-Kr, reduce la incidencia de arritmias inducidas y se ha empleado con éxito en ciertos contextos clínicos, como el tratamiento de tormentas arrítmi-cas. Es utilizado en pacientes con CDI y múltiples terapias de descarga o quienes tienen contraindica-do el implante de este. También ha sicontraindica-do utilizacontraindica-do en niños como alternativa o puente al CDI. Así mismo, fármacos betamiméticos como el isoproterenol, los cuales aumentan corrientes de entrada IcaL, han sido útiles en el contexto de tormenta eléctrica por Síndrome de Brugada6. Desafortunadamente este arsenal médico no se encuentra en nuestro medio, lo cual solo nos dejaría medicamentos como el ci-lostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, con el cual aún no se han evidenciado resultados contun-dentes6.
Una alternativa no farmacológica en el SB es la ablación por radiofrecuencia descrita principalmente en paciente que han presentado tormenta eléctrica por fibrilación ventricular mediante dos mecanismos. El primero es la supresión de extrasístole ventricular
www.ria-online.com 179 Abr 14 Vol.5 No. 1 que induce fibrilación ventricular38. El segundo, ha
sido demostrado en estudios recientes en los cuales han identificado zonas de activación eléctrica tardía en la región anterior del tracto de salida del ventrícu-lo derecho tanto endocárdico como epicárdico, la
ablación dirigida a esta zona ha modificado el EKG basal incluso normalizándolo, además de suprimir el episodio de fibrilación ventricular y sus recurren-cias39, 40.
BIBLIOGRAFÍA
1. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sud-den cardiac death: a distinct clinical and elec-trocardiographic syndrome. A multicenter report.
J Am Coll Cardiol. 1992;20:1391–1396.
2. Pedro Brugada, Ramon Brugada, Oscar Campuzano, Georgia Sarquella-Brugada, Pau Brugada, Victoria Brugada, and Josep Brugada. Brugada Syndrome 1992–2012: Twenty Years of Scientific Progress.
3. Begoña Benito, Josep Brugada, Ramón Bruga-da y Pedro BrugaBruga-da. Síndrome de BrugaBruga-da. Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
4. Bayés de Luna A, Brugada J, Baranchuk A, et al. Current electrocardiographic criteria for diag-nosis of Brugada pattern: a consensus report. J Electrocardiol 2012; 45:433.
5. Brugada P, Brugada R, Campuzano O, Sarque-lla-Brugada G, Brugada P, Brugada V, Brugada J. Brugada Syndrome 1992-2012: Twenty years of Scientific Progress. In: Zipes DP, Editor. Car-diac Electrophysiology: From the Cell To the Bedside. Elsevier; 2014. p. 925-933.
6. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Bruga-da J, BrugaBruga-da R, Corrado D, et al. BrugaBruga-da syn-drome: Report of the Second Consensus Con-ference: Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation. 2005;111:659-70.
7. Wilde AA. Spontaneous electrocardiographic fluctuations in Brugada syndrome: does it mat-ter? Eur Heart J. 2006;27:2493-4.
8. Sangwatanaroj S, Prechawat S, Sunsaneewit-ayakul B, Sitthisook S, Tosukhowong P, Tung-sanga K. New electrocardiographic leads and the procainamide test for the detection of the Brugada sign in sudden unexplained death syn-drome survivors and their relatives. Eur Heart J. 2001;22(24):2290.
9. Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Brugada P, Corrado D, Hauer RN, Kass RS, Nademanee K, Priori SG, Towbin JA,
Study Group on the Molecular Basis of Arrhyth-mias of the European Society of Cardiology. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome. Eur Heart J. 2002;23(21):1648
10. Benito B, Brugada J, Brugada R, Brugada P. Brugada 179índrome or Brugada electrocardio-gram? Authors’ reply. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1569-70.
11. Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, Tokunaga S, Saito D, Imuro Y, et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol. 2001;38:771-4. 12. Shiro Kamakura. Epidemiology of Brugada
syn-drome in Japan and rest of the world. Journal of Arrhythmia 29 (2013) 52–55
13. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Fish JM, Zygmunt AC, Pérez GJ, et al. Ionic and cel-lular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation. 2002;106:2004-11.
14. Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yan K. Disap-pearance of the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male preponderance. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26:1551-3. 15. Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, Satomi K,
Kurita T, Noda T, et al. Sex hormone and gen-der difference-role of testosterone on male pre-dominance in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18:415-21
16. Kengo F. Kusano. Brugada syndrome: Recent understanding of pathophysiological mechanism and treatment. Journal of Arrhythmia 29 (2013) 77–82
17. Vatta M, Dumaine R, Antzelevitch C, Brugada R, Li H, Bowles NE, et al. Novel mutations in do-main I of SCN5A cause Brugada syndrome. Mol Gen Metab. 2002;75:317-24.
18. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, Casis O, Sanguinetti MC, Aizawa Y, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity
character-www.ria-online.com 177 Abr 14 Vol.5 No. 1 ized by ST-segment elevation, short QT
inter-vals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115:442-9.
19. Delpon E, Cordeiro JM, Nunez L, Thomsen PEB, Guerchicoff A, Pollevick GD, et al. Func-tional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome. Circ Ar-rhythm Electrophysiol. 2008;1:209-18.
20. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of ar-rhythmogenesis associated with ST-segment el-evation. Circulation. 1999;100:1660-6.
21. Eckardt L, Probst V, Smits JPP, Bahr ES, Wolpert C, Schimpf R, et al. Long-term progno-sis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circula-tion. 2005;111:257-63.
22. Yuka Mizusawa, MD; Arthur A.M. Wilde. Bru-gada Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:606-616
23. Takigawa M, Noda T, Shimizu W, Miyamoto K, Okamura H, Satomi K, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Kurita T. Seasonal and circadian distributions of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2008;5:1523–1527.
24. Kasanuki H, Ohnishi S, Ohtuka M, Matsuda N, Nirei T, Isogai R, Shoda M, Toyoshima Y, Hoso-da S. Idiopathic ventricular fibrillation induced with vagal activity in patients without obvious heart disease. Circulation. 1997;95:2277–2285 25. Probst V, Denjoy I, Meregalli PG, Amirault JC,
Sacher F, Mansourati J, Babuty D, Villain E, Vic-tor J, Schott JJ, Lupoglazoff JM, Mabo P, Velt-mann C, Jesel L, Chevalier P, Clur SA, Haissa-guerre M, Wolpert C, Le MH, Wilde AA. Clinical aspects and prognosis of Brugada syndrome in children. Circulation. 2007;115:2042–2048. 26. Anselm DD, Baranchuk A. Brugada phenocopy:
redefinition and updated classification. Am J Car-diol. 2013 Feb 1;111(3):453.
27. Anselm DD, Barbosa-Barros R, De Sousa Belém L, Nogueira de Macedo R, Pérez-Riera AR, Ba-ranchuk A. Brugada Phenocopy induced by acute inferior ST-segment elevation myocardial in-farction with right ventricular involvement. Inn Card Rhythm Manag. 2013;4:1092-4.
28. Castro Hevia J, Antzelevitch C, Tornés Bárzaga F, Dorantes Sánchez M, Dorticos Balea F, Zayas
Molina R, et al. Tpeak- Tend and Tpeak-Tend dispersion as risk factors for ventricular tachycar-dia/ventricular fibrillation in patients with the Bru-gada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1828-34.
29. Babai Bigi MA, Aslani A, Shahrzad S. aVR sign as a risk factor for life-threatening arrhythmic events in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2007;4:1009-12.
30. Sarkozy A, Chierchia GB, Paparella G, Boussy T, De Asmundis C, Roos M, et al. Inferior and lat-eral electrocardiographic repolarization abnor-malities in Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:154-61.
31. Junttila MJ, Brugada P, Hong K, Lizotte E, De Zutter M, Sarkozy A, et al. Differences in 12-lead electrocardiogram between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;19:380-3.
32. Morita H, Kusano-Fukushima K, Nagase S, Fuji-moto Y, Hisamatsu K, Fujio H, et al. Atrial fibrilla-tion and atrial vulnerability in patients with Bru-gada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1437-44.
33. Hong K, Brugada J, Oliva A, Berruezo-Sanchez A, Potenza D, Pollevick GD, Guerchicoff A, Mat-suo K, Burashnikov E, Dumaine R, Towbin JA, Nesterenko V, Brugada P, Antzelevitch C, Bru-gada R. Value of electrocardiographic parame-ters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circula-tion. 2004;110(19):3023.
34. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syn-drome and no previous cardiac arrest. Circula-tion. 2003;108(25):3092.
35. Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli PG, Gaita F, Tan HL, Babuty D, Sacher F, Giustetto C, Schulze-Bahr E, Borggrefe M, Haissaguerre M, Mabo P, Le Marec H, Wolpert C, Wilde AA. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation. 2010;121(5):635.
36. Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, Della Bella P, Ottonelli AG, Sassone B, Giordano U, Pap-pone C, Mascioli G, Rossetti G, De Nardis R, Co-lombo M. Risk stratification in Brugada
syn-www.ria-online.com 178 Abr 14 Vol.5 No. 1 drome: results of the PRELUDE (PRogrammed
ELectrical stimUlation preDictive valuE) registry. J Am Coll Cardiol. 2012 Jan;59(1):37-45.
37. Andrew E. Epstein, John P. DiMarco; et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiolo-gy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Anti-arrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Sur-gery and Society of Thoracic Surgeons. Circula-tion. 2008;117:e350-e408.
38. Nakagawa E, Takagi M, Tatsumi H, Yoshiyama
M. Successful radiofrequency catheter ablation for electrical storm of ventricular fibrillation in a patient with Brugada syndrome. Circ J. 2008;72(6):1025-9.
39. Sunsaneewitayakul B, Yao Y, Thamaree S, Zhang S. Endocardial mapping and catheter ab-lation for ventricular fibrilab-lation prevention in Bru-gada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2012;23 Suppl 1:S10-6.
40. Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, Chaothawee L, Ariyachaipanich A, Jirasirirojana-korn K, Likittanasombat K, Bhuripanyo K, Ngarmukos T. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter abla-tion over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation. 2011:29;123(12):1270-9.
