Desarrollo, Control de Calidad y Comparación de una Tableta de Meloxicam con Tres Similares en el Mercado

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(1)ESCUELA SUPERIOR POLITÉCNICA DE CHIMBORAZO FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA. “DESARROLLO, CONTROL DE CALIDAD Y COMPARACIÓN DE UNA TABLETA DE MELOXICAM CON TRES SIMILARES EN EL MERCADO”. TESIS DE GRADO PREVIA LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE. BIOQUÍMICO FARMACÉUTICO PRESENTADO POR ALEXANDRA CATHERINE FLORES SANTANA. RIOBAMBA – ECUADOR. 2012.

(2) DEDICATORIA. Este trabajo dedico con mucho amor a Dios JEHOVA por ser el creador de lo maravilloso que existe en el universo, a mi hijo MATEO EMILIANO que a través del brillo de sus ojos permitió que nunca me diera por vencida. A mis padres Marco y Mercedes por ser un pilar fundamental en mi vida. A mis hermanos Juan y Antonieta por su ayuda incondicional..

(3) AGRADECIMIENTO. A la Escuela Superior Politécnica de Chimborazo. Al Laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador por el apoyo brindado en la realización del trabajo investigativo y de manera especial al Dr. Rodrigo Peña Gerente General. Al Dr. Pablo Naveda por su valiosa colaboración y asesoramiento en la dirección de la presente Tesis. A BQF Fausto Contero Miembro del Tribunal de Tesis por el gran aporte brindado en la elaboración del trabajo. A todas las personas que colaboraron de cualquier manera para la culminación de este trabajo de investigación..

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(5) ESCUELA SUPERIOR POLITÉCNICA DE CHIMBORAZO FACULTAD DE CIENCIAS ESCUELA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA. El Tribunal de Tesis certifica que: El trabajo de investigación: “DESARROLLO, CONTROL DE CALIDAD Y COMPRACION DE UNA TABLETA DE MELOXICAM CON TRES SIMILARES EN EL MERCADO”, de responsabilidad del Alexandra Catherine Flores Santana ha sido prolijamente revisado por los Miembros del Tribunal de Tesis, quedando autorizada su presentación.. NOMBRE. FIRMA. FECHA. Dra. Yolanda Díaz DECANA FAC. CIENCIAS. --------------------------. -------------------------. Dr. Luis Guevara DIRECTOR ESCUELA BIOQUÍMICA Y FARMACIA. --------------------------. -------------------------. Dr. Pablo Naveda DIRECTOR DE TESIS. BQF. Fausto Contero. MIEMBRO DEL TRIBUNAL. --------------------------. --------------------------. Tc. Carlos Rodríguez DIRECTOR CENTRO DE DOCUMENTACIÓN. --------------------------. NOTA DE TESIS ESCRITA. -----------------------------. --------------------------. ------------------------. ------------------------.

(6) Yo, Alexandra Catherine Flores Santana, soy responsable de las ideas, doctrinas y resultados expuestos en esta Tesis; y el patrimonio intelectual de la Tesis de Grado, pertenece a la ESCUELA SUPERIOR POLITÉCNICA DE CHIMBORAZO.. ________________________________________ ALEXANDRA CATHERINE FLORES SANTANA.

(7) i. ÍNDICE DE ABREVIATURAS. Abs. Absorbancia. c. Concentración. ºC. Grados Celsius. Ejm. Ejemplo. FF. Forma farmacéutica. FU. Fórmula Unitaria. Hg. Pérdida en peso por desecación (%). kgf. Kilogramo fuerza. L. Litro. M. Masa de la cápsula vacía. M1. Masa de la cápsula con la muestra de ensayo desecada (g.). M2. Masa de la cápsula con la muestra de ensayos (g.). Máx.. Máximo. mg. Miligramos. min. Minutos. Nº. Número. NMP. Número más probable. nm. Nanómetros. OMS. Organización Mundial de la Salud. Pág.. Página. P. Peso. p/v. Peso por volumen. pH. Potencial de hidrógeno. p.a.. Principio activo. PVP. Polivilpirrolidona. pe. Punto de ebullición. pf. Punto de fusión. rpm. Revoluciones por minuto. SNC. Sistema Nervioso Central.

(8) ii. T. Temperatura. UFC. Unidades Formadoras de Colonia. USP. The United Status Pharcopeia (Fármacopea de los Estados Unidos). UV. Ultravioleta (luz).

(9) iii. ÍNDICE GENERAL. ÍNDICE DE ABREVIATURAS ÍNDICE DE CUADROS ÍNDICE DE GRÁFICOS ÍNDICE DE FIGURAS ÍNDICE DE ANEXOS INTRODUCCIÓN 1 MARCO TEÓRICO .............................................................................................. - 14 1.1 TABLETAS O COMPRIMIDOS ................................................................................... - 14 1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS ................................................................. - 2 1.3 PARTES Y PROPIEDADES DE LOS COMPRIMIDOS ................................................. - 3 1.4 COMPOSICIÓN DE LOS COMPRIMIDOS .................................................................... - 4 1.5 DILUYENTE ................................................................................................................... - 7 1.6 MÉTODOS DE FABRICACIÓN ..................................................................................... - 8 1.7 CONTROL DE CALIDAD DEL COMPRIMIDO .......................................................... - 10 1.8 FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES..................................... - 18 1.9 OXICAMS ..................................................................................................................... - 24 -. 2. PARTE EXPERIMENTAL .................................................................................. - 27 2.1 LUGAR DE INVESTIGACIÓN .................................................................................... - 27 2.2 MATERIALES, EQUIPOS Y REACTIVOS .................................................................. - 27 2.3 MÉTODOS .................................................................................................................... - 29 2.3.3 DETERMINACIÓN DE LAS. CANTIDADES. Y TIPOS. DE EXCIPIENTES. ADECUADOS PARA LA FORMULACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS.............. - 39 2.3.4 CONTROL DE CALIDAD DE LA FABRICACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS ........ - 41 2.3.5 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS ELABORADOS..................... - 42 -. 3. RESULTADOS Y DISCUSIONES ...................................................................... - 51 3.1 CONTROL DE CALIDAD DEL PRINCIPIO ACTIVO (MELOXICAM) ...................... - 51 3.2 CONTROL DE CALIDAD DE LOS EXCIPIENTES ..................................................... - 54 3.5 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM LABORATORIOS LIFE .............................................................. - 69 -.

(10) iv. 3.6 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM LABORATORIOS LAMOSAN.................................................... - 75 3.6.4. DUREZA .............................................................................................................. - 78 -. 3.6.5 FRIABILIDAD ........................................................................................................... - 78 3.6.6 DESINTEGRACIÓN .................................................................................................. - 79 3.6.7 VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO ............................................................... - 80 3.6.8 DISOLUCIÓN ............................................................................................................ - 80 3.6.9 UNIFORMIDAD DE CONTENIDO ........................................................................... - 81 3.6.10 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS DE LABORATORIOS NIFA- 82 3.7.1 ASPECTO .................................................................................................................. - 82 3.7.2 ANÁLISIS GEOMÉTRICO DE LOS COMPRIMIDOS .............................................. - 82 3.7.3 VARIACIÓN DE PESO .............................................................................................. - 83 3.7.4 DUREZA .................................................................................................................... - 84 3.7.5 FRIABILIDAD ........................................................................................................... - 85 3.7.6 DESINTEGRACIÓN .................................................................................................. - 86 3.7.7 VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO ............................................................... - 86 3.7.8 DISOLUCIÓN ............................................................................................................ - 87 3.7.9 UNIFORMIDAD DE CONTENIDO ........................................................................... - 88 3.7.10 ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA DUREZA.................................................... - 88 3.7.11 ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA FRIABILIDAD. .......................................... - 90 3.7.12 ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA DESINTEGRACIÓN. ................................. - 92 3.7.14 ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA VALORACIÓN DE DISOLUCION............ - 96 3.7.15 ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA VALORACIÓN DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO. ...................................................................................................... - 98 -. 4. CONCLUSIONES ............................................................................................. - 101 5. RECOMENDACIONES .................................................................................... - 103 6. RESUMEN ........................................................................................................ - 104 SUMARY .............................................................................................................. - 105 8. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................... - 106 9. ANEXOS ........................................................................................................... - 109 -.

(11) v. ÍNDICE DE CUADROS. CUADRO Nº. 1 Excipientes utilizados con sus respectivos proveedores. .................. ….....31 - 32 CUADRO Nº. 2 Resultados de la determinación de humedad o pérdida por secado de Meloxicam principio activo .Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador.Septiembre 2011...... …….49 - 51 CUADRO Nº. 3 Resultados de la valoración de Meloxicam principio activo por espectrofotometria Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador.Septiembre 2011 .............................. ..…..50 - 52 CUADRO Nº. 4 Resultados de la solubilidad de Meloxicam principio activo Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador.Septiembre 2011. .................................................... …….51 - 53 CUADRO Nº. 5 Resultados de la determinación de aerobios mesófilos totales, coliformes totales, coliformes fecales, mohos y levaduras en de Meloxicam principio activo Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador.Septiembre 2011. .................................................................................... …….51 - 53 CUADRO Nº. 6 Reporte ANALÍTICO de polivilpirrolidona (PVP) utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011...... …….52 - 54 CUADRO Nº. 7 Resultados de la determinación de cloruruos del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... …….53 - 55 CUADRO Nº. 8 Resultados de la determinación de sulfatos del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... …….53 - 55 CUADRO Nº. 9 Resultados de la determinación de acidez o alcalinidad del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... ..…...54 - 56 CUADRO Nº. 10 Resultados de la pérdida por calentamiento del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... …….54 - 56 CUADRO Nº. 11 Resultados de la valoración del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011. .................................................... - 57 CUADRO Nº. 12 Resultados de la determinación de aerobios mesófilos del estearato de magnesio utilizado como excipiente para los.

(12) vi. comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... - 57 CUADRO Nº. 13 Resultados de la determinación de substancias solubles del talco utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 58 CUADRO Nº. 14 Resultados de la pérdida por ignición del talco utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011....... - 58 CUADRO Nº. 15 Reporte analítico del almidón glicolato sodico utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ............................................... - 59 CUADRO Nº. 16 Reporte analítico del almidón de maíz utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ..................................................... - 60 CUADRO Nº. 17 Reporte analítico de lactosa monohidratada utilizado como excipiente para los comprimidos. Realizado en el laboratorio Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011. .................................................... - 61 CUADRO Nº. 18 Resultado de la determinación de humedad del granulado para los comprimidos. Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 62 CUADRO Nº. 19 Resultado del análisis sensorial de los comprimidos de 280 mg elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 62 CUADRO Nº. 20 Resultado del análisis geométrico de los comprimidos de 280 mg elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ..................................................... - 63 CUADRO Nº. 21 Resultado de la variación de peso de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011. .................................................... - 64 CUADRO Nº. 22 Resultado de dureza de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 65 CUADRO Nº. 23 Resultado de friabilidad de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador. ...... - 65 CUADRO Nº. 24 Resultado de desintegración de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011. .................................................................. - 66 -.

(13) vii. CUADRO Nº. 25 Resultado de la valoración del principio activo de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 67 CUADRO Nº. 26 Resultado de la disolución de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 67 CUADRO Nº. 27 Resultado de la uniformidad de contenido de los comprimidos de 280 mg. elaborados en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 68 CUADRO Nº. 28 Resultado del análisis sensorial de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 69 CUADRO Nº. 29 Resultado del análisis geométrico de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 69 CUADRO Nº. 30 Resultado de la variación de peso de los comprimidos de 180 mg. mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 70 CUADRO Nº. 31 Resultado de dureza de los comprimidos de 180 mg. mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 71 CUADRO Nº. 32 Resultado de friabilidad de los comprimidos de 180 mg. mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 72 CUADRO Nº. 33 Resultado de desintegración de los comprimidos de 180 mg. mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 73 CUADRO Nº. 34 Resultado de la valoración del principio activo de los comprimidos de 180 mg. mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 73 CUADRO Nº. 35 Resultado de la disolucion de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011. ............................... - 74 CUADRO Nº. 36 Resultado de la de los comprimidos de 180 mg. de laboratorios Life Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 75 - viii CUADRO Nº. 37 Resultado del análisis sensorial de los comprimidos de 180 mg del laboratorio Lamosan Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 75 CUADRO Nº. 38 Resultado del análisis geométrico de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 76 -.

(14) viii. CUADRO Nº. 39 Resultado de la variación de peso de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 77 CUADRO Nº. 40 Resultado de dureza de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 78 CUADRO Nº. 41 Resultado de friabilidad de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 78 CUADRO Nº. 42 Resultado de desintegración de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 79 CUADRO Nº. 43 Resultado de la valoración del principio activo de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................................................... - 80 CUADRO Nº. 44 Resultado de la disolucion de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 80 CUADRO Nº. 45 Resultado de la uniformidad de contenido de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Lamosan Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011....... - 81 CUADRO Nº. 46 Resultado del análisis sensorial de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 82 CUADRO Nº. 47 Resultado del análisis geométrico de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 82 CUADRO Nº. 48 Resultado de la variación de peso de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ........................ - 83 CUADRO Nº. 49 Resultado de dureza de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 84 CUADRO Nº. 50 Resultado de friabilidad de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador 2011 ................................ - 85 - ixSeptiembre CUADRO Nº. 51 Resultado de desintegración de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 86 CUADRO Nº. 52 Resultado de la valoración del principio activode los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado.

(15) ix. en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011 ..................................................................................... - 86 CUADRO Nº. 53 Resultado de la disolución de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio NeoFármaco del Ecuador Septiembre 2011 ................................ - 87 CUADRO Nº. 54 Resultado de la uniformidad de contenido de los comprimidos de 180 mg de laboratorios Nifa Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador Septiembre 2011....... - 88 CUADRO Nº. 55 Resultado del análisis de varianza para la dureza de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam...... - 88 CUADRO Nº. 56 Resultado de análisis de varianza para la friabilidad de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam ........................................................................... - 90 CUADRO Nº. 57 Resultado de análisis de varianza para la desintegración de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam ........................................................................... - 92 CUADRO Nº. 58 Resultado del análisis de valoración de principio activo de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam ........................................................................... - 94 CUADRO Nº. 59 Resultado de análisis de varianza para la disolucion de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam ........................................................................... - 96 CUADRO Nº. 60 Resultado de la análisis de varianza para la uniformidad de contenido de los cuatro laboratorios descritos de los comprimidos de Meloxicam.................................................. - 98 -.

(16) x. ÍNDICE DE FOTOGRAFÍAS. FOTOGRAFÍA Nº. 1 PROCESO DE MANUFACTURA PARA LA ELABORACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM EN EL LABORATORIO NEOFÁRMACO DEL ECUADOR .............................................................................. - 109 FOTOGRAFÍA Nº. 2 DETERMINACIÓN DE HUMEDAD EN EL GRANULADO PREVIO A LA ELABORACION DE COMPRIMIDOS DE 280 mg REALIZADO EN LABORATORIO NEO-FÁRMACO DEL ECUADOR ......................................... - 110 FOTOGRAFÍA Nº. 3 CONTROL DE PESOS EN LA ELABORACION DE COMPRIMIDOS DE 280 mg REALIZADO EN LABORATORIO NEO-FÁRMACO DEL ECUADOR ................................................................................................... - 111 FOTOGRAFÍA Nº. 4 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM DE NEO-FÁRMACO CON LOS COMPRIMIDOS DE LOS TRES LABORATORIOS.. REALIZADO. EN. EL. LABORATORIO. NEO-FÁRMACO. SEPTIEMBRE 2011 .............................................................................................. - 112 FOTOGRAFÍA. Nº.. MICROORGANISMOS. 5. RESULTADO. DE. CONTAMINANTES. EN. LA. DETERMINACIÓN. LOS. COMPRIMIDOS. DE DE. MELOXICAM DE NEO-FÁRMACO, CON LOS COMPRIMIDOS DE LOS TRES LABORATORIOS. ................................................................................................ - 113 -.

(17) xi. ÍNDICE DE ANEXOS. ANEXO Nº. 1 PROCESO DE MANUFACTURA DE LOS COMPRIMIDOS ....... - 109 ANEXO Nº. 2 DETERMINACIÓN DE HUMEDAD ............................................ - 110 ANEXO Nº. 3 CONTROL DE PESOS .................................................................. - 111 ANEXO Nº. 4 CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM DE NEO-FÁRMACO. COMO LOS TRES DE LABORATORIOS. EXISTENTES ....................................................................................................... - 112 ANEXO Nº. 5 CONTROL MICROBIOLÓGICO DE LOS COMPRIMIDOS DE MELOXICAM ....................................................................................................... - 113 -.

(18) xii. ÍNDICE DE GRÁFICOS. GRÁFICO No. 1. GRÁFICO No. 2. GRÁFICO No. 3. GRÁFICO No. 4. GRÁFICO No. 5. GRÁFICO No. 6. Resultado estadístico de la dureza de los comprimidos de Meloxicam. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador ……..……………………………………………..… ….....88 Resultado estadístico de friabilidad de los comprimidos de Meloxicam.. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador ……..……………………………………………..… ..…...90 Resultado estadístico de la valoración del principio activo de los comprimidos Meloxicam. Realizado en el labora torio Neo-Fármaco del Ecuador…………………………………… …….92 Resultado estadístico de desintegración de los comprimidos de Meloxicam. .Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador..……………………………………………………... …….93 Resultado estadístico de la disolución de los comprimidos de Meloxicam. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador ……..………………………………………………………... ……95 Resultado estadístico de la uniformidad de contenido de los comprimidos de Meloxicam.. Realizado en el laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador ………………...………………… ……97.

(19) INTRODUCCIÓN. Durante el desarrollo tecnológico alcanzado en las últimas décadas, la administración de formas sólidas orales ha ocupado un lugar de mucha importancia. Los comprimidos o tabletas se han empleado en forma muy amplia desde la segunda mitad del siglo XIX y actualmente constituyen una de las formas farmacéuticas de mayor utilización, forman parte del 40% de todos los medicamentos que se encuentran en el mercado farmacéutico. Este alto porcentaje se explica porque ofrece algunas ventajas para su uso: facilidad de administración, precisión en la dosificación, durabilidad de las características físicas por periodos extensos de almacenamiento, excelente estabilidad física, química, farmacéutica y Fármacológica. (3). Un fármaco ya no se caracteriza únicamente por su acción sobre el organismo, es decir, por su Fármacodinamia, sino también por el efecto que, a través de procesos Fármacocinéticas de absorción, distribución, metabolismo y excreción, ejerce sobre él el propio organismo. Surgió la Biofarmacia como nexo de unión entre la Fármacocinética y la Tecnología Farmacéutica, derivando la investigación galénica hacia la obtención de formas farmacéuticas que, además de desarrollar las funciones clásicamente definidas, logren que el fármaco se libere en el lugar adecuado del organismo y de tal forma que asegure la correcta absorción con el fin de obtener una curva de concentración plasmática que resulte óptima en cuanto a efecto y tolerancia (12). El Meloxicam disminuye significativamente síntomas como dolor y rigidez en los pacientes, con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales. Este fármaco es un AINE que posee propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas Su mecanismo de acción está relacionado con la inhibición selectiva, a dosis terapéuticas, de la ciclooxigenasa (COX). En este trabajo de investigación se desarrolló una tableta o comprimido de Meloxicam que cumpla con todos los parámetros físicos, químicos y microbiológicos de control de calidad tanto en materia prima como producto terminado. Esta tableta o comprimido se comparara con tres tabletas comerciales de los siguientes Laboratorios Nifa, Lamosan y Life..

(20) xiv. CAPÍTULO I. 1 MARCO TEÓRICO 1.1 TABLETAS O COMPRIMIDOS. Son formas farmacéuticas solidas que contiene uno o más principios activos con excipientes como por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, pueden estar presentes colorantes y saborizantes .Se consiguen en una amplia variedad de tamaños, formas y marcas superficiales (1).. Pueden ser obtenidas por compresión ejerciendo altas presiones sobre polvos o granulados, empleando para ello equipos mecánicos provistos de matrices y punzones apropiados o también por moldeo. (1). La vía oral para administración de los medicamentos es el método más importante de administración de principios activos con el fin de lograr un efecto sistémico. Dentro de las formas farmacéuticas que son administradas oralmente, los comprimidos son las preferidas, debido a su mayor exactitud en la dosificación, menor volumen de administración, alta estabilidad, posibilidades de enmascarar sabores y olores desagradables, facilidad de transporte y almacenamiento.(2). Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas:. - Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen. - Permite enmascarar el sabor de los medicamentos. - Precisión en la dosificación. - El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución..

(21) -2-. - Bajo costo de fabricación industrial. - Se puede administrar medicamentos insolubles en agua. - Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con un fin terapéutico local (recubrimiento entérico). -Facilidad de administrar y mejor manejo durante los procesos de envase, empaque y embalaje. (2). Sin embargo, presentan algunas desventajas que deben ser señaladas, tales como:. - Algunos principios activos resulta sumamente difícil de comprimir, debido a su estructura cristalina, amorfa y baja densidad. - Cuando los principios activos presentan un sabor u olor desagradable, será necesario cubrir el comprimido para su enmascaramiento. En tales casos las cápsulas pueden ser más ventajosas por ofrecer un proceso más simple y menos costoso. (8). Los comprimidos pueden presentarse en varias formas: cilíndrica, cúbica, ovalada, triangulares, etc. Igualmente pueden tener diferentes pesos y tamaño, dependiendo de la formulación y de cómo van a ser administradas. (2). Los comprimidos pueden recubrirse para proteger sus componentes de factores ambientales, como aire, humedad, luz, enmascarar sabores u olores desagradables, mejorar la apariencia y controlar el sitio de liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal. (12). 1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS. Se clasifican en:. - Tabletas o comprimidos per orales, destinadas a introducirse en la boca y luego ser tragadas..

(22) -3-. - Tabletas o comprimidos bucales, que se colocan en la fosa malar y se adhieren a la mucosa con la ayuda de un agente adherente. - Tabletas o comprimidos solubles lentamente en la boca para tratar afecciones de la cavidad bucofaríngea. - Tabletas o comprimidos sublinguales, destinados a ser depositadas bajo la lengua, desde donde son absorbidas. - Tabletas o comprimidos efervescentes que se disgregan y disuelven en agua, con desprendimiento de anhídrido carbónico, formando una bebida efervescente lista para ingerir. - Tabletas o comprimidos con cubierta puntadas o estratificadas ,usadas para preparados de combinación ,en los cuales los principios activos deben separarse uno de otros por motivos de estabilidad (intolerancia física o química)o cuando dos sustancias activas deben liberarse. de loa forma farmacéutica. a velocidades. diferentes - Tabletas o comprimidos recubiertos, se recubren con una fina capa de laca, el laqueado puede regular la liberación y, con ello, la velocidad de absorción, así como el lugar de absorción de la sustancia activa.(12). 1.3 PARTES Y PROPIEDADES DE LOS COMPRIMIDOS. La parte central y fundamental de un comprimido es el núcleo. Los comprimidos sin recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una prensa y compactarlo entre dos punzones. (10). Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por un lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir golpes y manipulaciones tras la comprensión, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la máquina y no adherirse a los punzones ni a otras parte; por otro, los comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse en los líquidos biológicos para su absorción. (10).

(23) -4-. Por todos estos motivos, los principios activos requieren prácticamente siempre el acompañamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulación, para su transformación en comprimidos mediante la compresión. (2). 1.4 COMPOSICIÓN DE LOS COMPRIMIDOS. Los comprimidos son formados por compresión de principios activos en polvo, cristales o granulosos cuales se han combinado con materiales inertes o excipientes. Estos pueden clasificarse der acuerdo con su papel de acuerdo en el comprimido terminado (2).. 1.4.1 PRINCIPIO ACTIVO. La substancia activa o principio activo es aquella que produce el efecto Farmacológico para el que está destinado el producto, su dosificación se encuentra establecida en las Farmacopeas oficiales y en los tratados de Farmacología. (12). 1.4.2 EXCIPIENTES. Los excipientes substancias auxiliares en la formulación, suelen clasificarse en dos grandes grupos, que se relacionan con el papel que cumplen estas substancias en la formulación.. Se emplean a fin de dotar a la forma farmacéutica de características que asegure la estabilidad, biodisponibilidad, aceptabilidad y facilidad de administración de una o más sustancias activas, así como dar una consistencia adecuada a la preparación.. Los excipientes, tienen que cumplir con una serie de propiedades como: porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, compactación y otros..

(24) -5-. En el primer grupo se incluyen aquellos materiales que ayudan a los procesos de granulación y/o ayudan a impartir las características de compresión satisfactoria a la formulación; en este grupo se menciona: aglutinantes o granuladores, lubricantes y diluyentes. En el segundo grupo se incluyen aquellos materiales que ayudan a generar las características físicas y farmacéuticas deseadas en el producto final; en este grupo se incluye: desintegradores, colorantes, agentes de sabor, edulcorantes. (12). 1.4.3 AGLUTINANTES O GRANULADORES. Estos materiales se utilizan para impedir cualidades cohesivas a los polvos que integran el granulado; es decir aglutinan a los polvos en la forma más unida para que mantengan su cohesión durante el proceso, lo cual asegura que el comprimido permanezca intacto después de la comprensión; además permiten que los gránulos pueden adquirir el tamaño y dureza indispensables para su uso. (11). Hay una gran variedad de aglutinantes entre los cuales podemos citar:. - Goma acacia - Goma tragacanto - Gelatina - Azúcar - Almidón - Alginatos - Metil celulosa -Etil celulosa - PVP. Almidón de maíz.

(25) -6-. Masas blancas irregulares y angulares de polvo fino, inodoro y tenue sabor característico .Gránulos poligonales redondeados o esferoides de unas 35 µ de diámetro que tiene una hendidura circular. Posee propiedades absorbentes y demulcentes. Se usa como polvo para espolvorear en diversos preparados dermatológicos así como recursos farmacéuticos. (17). 1.4.3.1 Polivinilpirrolidona (PVP). Puede usarse en soluciones acuosas o alcohólicas. Esta versatilidad le ha dado mayor. popularidad.. Las. concentraciones. van. desde. el. 2%. y. varía. considerablemente.. Debemos señalar que las soluciones de cohesivos se suelen preparar en peso y no en volumen. Esto se hace para que el formulador pueda determinar el peso de los sólidos que se han añadido a la granulación y debe tenerse en cuenta al determinar el peso de la tableta comprimida que contendrá la cantidad declarada del agente terapéutico. (11). El campo de aplicación más amplio se centra en los productos capilares, generalmente fijadores y moldeadores, tanto en forma de gel o en pulverizadores. También encuentran aplicación en maquillajes, protectores solares, cremas y lociones. (14). 1.4.4 LUBRICANTES En la formulación de comprimidos y durante el trabajo de estos en el proceso de compresión, se presentan tres problemas fundamentales: -El correcto y continuo flujo de caída del granulado desde la tolva alimentadora hacia la matriz de la maquina tableteadora, para que se produzca la compresión -La fricción entre las partículas de los materiales del granulado y fricción entre partículas, la matriz y punzones de la tableteadora -La adherencia de los materiales del granulado a las superficies de punzones y matrices.

(26) -7-. Estos problemas deben ser resueltos en la formulación de comprimidos con la inclusión de lubricantes los cuales perfectamente balanceados en la formulación evitan y corrigen estos problemas. Estearato de magnesio. Polvo blanco, ligero, fino, inodoro o con ligero olor a ácido esteárico, untuoso al tacto. Es un compuesto de magnesio, mezcla de ácidos orgánicos sólidos, obtenidos de grasas; contiene principalmente proporciones variables de estearato y palmitato de magnesio. Los ácidos grasos son de fuentes comestibles. Contiene no menos del 4,0 por ciento y no más del 5,0 por ciento de magnesio calculado con referencia a la sustancia seca. La fracción de ácidos grasos contiene no menos del 40,0 por ciento de ácido esteárico y la suma de ácido esteárico y ácido palmítico no es menor. de. 90,0 por. ciento.. Es. usado. como. lubricante,. hidrofugante,. antiapelmazante, demulcente y aditivo para productos cosméticos y farmacéuticos. (15). Talco Polvo cristalino muy fino, blanco o blanco grisáceo untuoso al tacto, que se adhiere con facilidad a la piel y está libre de asperezas. Su uso medicinal como polvo para espolvorear depende de sus efectos desecantes y lubricantes, se emplea como lubricante en la elaboración de comprimidos y como polvo para espolvorear al hacer supositorios a mano. Las partículas son teñidas por una solución de azul de metileno en alcohol de 95%.(12). 1.5 DILUYENTE Con frecuencia, la dosis única del componente activo es pequeña y la sustancia inerte se agrega para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño práctico para la compresión. Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente unas adecuadas características de compresión, las cuales van a depender de numerosos factores, tales como cristalinidad, agua de cristalización y estructura macro y microscópica..

(27) -8-. Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas han sido modificados actualmente para proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformación plástica en muchos casos como el tamaño de gránulos formados durante la tradicional granulación húmeda.. 1.5.1 LACTOSA MONOHIDRATADA. Masa dura o polvo cristalinos blanco cremoso de tenue sabor dulce e inodoro; estable al aire, pero absorbe con facilidad los olores.. Diluyente que se usa en partículas en medicina y farmacia. La lactosa suele ser un componente del medio que se usa en la preparación farmacéutica. (18). 1.6 MÉTODOS DE FABRICACIÓN. Los materiales que van a ser comprimidos pueden seguir los siguientes métodos:. - Compresión directa. - Granulación por compresión o vía seca, doble compresión. - Granulación húmeda. (48m). 1.6.1 COMPRESIÓN DIRECTA. Es el proceso por el cual los comprimidos son obtenidos directamente por compresión de mezclas de polvo de las sustancias activas y excipientes apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad de la matriz formando un compacto firme, no siendo necesario el pre-tratamiento de las mezclas de los polvos por granulación húmeda y seca.. Este es el proceso ideal para el ahorro de operaciones y costos; comprende tres pasos:.

(28) -9-. - Tamizado o molienda - Mezcla final - Compresión. Ventajas. Permite eliminar etapas de fabricación, reduciendo costo de energía, tiempo de fabricación, equipos instalaciones y mano de obra.. Disminuye la manipulación de ingredientes de esta forma disminuye el peligro de contaminación microbiológica y cruzada.. Las tabletas obtenidas tienen una desintegración y disolución más rápida. (17). Desventajas. - Materia prima costosa. - Fármacos con dosis elevadas pueden presentar problemas de compresibilidad, flujo y lubricación. - Fármacos con dosis muy pequeñas pueden presentar problemas de uniformidad de contenido. - Las características son críticas para el proceso. - Se necesita de un tamaño y distribución de partículas adecuado entre fármaco y excipientes. (17). 1.6.2 GRANULACIÓN SECA. Este proceso consiste en crear unos aglomerados llamados lingotes, que luego serán desmoronados obteniendo un granulado de mejor uniformidad que el inicial y se podrá comprimir con mayor facilidad. Este proceso requiere de seis pasos: - Mezcla - Pre-compresión.

(29) - 10 -. - Molienda - Tamizado - Mezcla final. 1.6.3 GRANULACIÓN HÚMEDA. La granulación húmeda es el método clásico de elaboración de comprimidos que tiene por objeto aumentar el tamaño de partículas y mejorar las propiedades de flujo. Es la forma más compleja y consiste de seis pasos:. - Mezcla - Amasado - Granulado Húmedo - Secado - Granulación seca - Mezcla final - Compactación. El proceso de granulación húmeda pretende transformar partículas irregulares, de tamaño muy variado, a veces pequeño de composición muy pequeña. (19). 1.7 CONTROL DE CALIDAD DEL COMPRIMIDO. El concepto actual de calidad difiere notablemente del que existía hace unas décadas. Entonces se buscaba sobre todo controles de calidad en las distintas fases de elaboración de formas farmacéuticas: control de materias primas y materias de acondicionamiento, control en proceso y control en producto terminado. Si los diferentes controles de calidad resultaban correctos, se estimaba que la calidad del producto final era aceptable. (21).

(30) - 11 -. Hoy en día se considera que el sistema de control de calidad por etapas o sectorial, no es suficiente y lo que intenta aplicar es el concepto de “garantía de calidad”.. Este concepto abarca, además de los controles de calidad básicos ya mencionados, el concepto de operar de acuerdo a unas normas que disminuyan el riesgo de errores en la elaboración de medicamentos y garantizar la obtención de un producto final con calidad prevista durante el tiempo de validez establecido en el material acondicionamiento (21).. Como conclusión podemos decir que la garantía de calidad se puede definir como la “suma total actividades organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para su uso previsto”.. Este sistema sustituye al concepto antiguo que suponía que la calidad es competencia únicamente del servicio de control de calidad del laboratorio farmacéutico .El objetivo de sistema de garantía de calidad es conseguir que todo salga bien desde el principio, con la ayuda de todo el personal que participa en las distintas fases de consecución de un producto farmacéutico (2). Para conseguir un adecuado aseguramiento de calidad, se ha establecido una norma ya vigente en la Industria Farmacéutica a nivel misterio con la denominación en España de “Normas de correcta Fabricación” (CNF) y que tienen carácter obligatorio. A nivel de la Oficina de Farmacia se han establecido las denominadas “Normas de correcta Fabricación de fórmulas, que de momento tienen el carácter Magistrales y preparaciones Oficinales” que de momento tienen el carácter de recomendación con el fin de que el farmacéutico formulador se vaya adaptando ´progresivamente a una forma de operar homogénea para que al conseguir la mayor calidad ´posible en la elaboración de formulaciones magistrales y oficinales, cumplir con el mandato de la Ley del Medicamento (25/1990 del 20 de Diciembre) (2).

(31) - 12 -. Es importante además que a los comprimidos producidos se someta al control analítico con el fin de asegurar el cumplimiento total de las especificaciones. Se puede señalar dos grupos importantes de controles.. 1.7.1 CONTROL EN PROCESO. Los controles físico químicos se llevan a cabo para poder realizar los ajustes necesarios al producto al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones establecidas.. El control de humedad del granulado antes de su compresión se determina mediante la evaporación del líquido remanente en el granulado y la expresión de la pérdida de peso en por ciento. La técnica más común y eficiente de determinación el empleo de balanzas con una fuente de calor acoplada, la cual utiliza una lámpara infrarroja y que brinda directamente él por ciento de peso perdido al evaporarse él líquido. Se puede utilizar otros métodos para la determinación de humedad como es el de la determinación de humedad por el método de la estufa caliente. Se considera teóricamente que un granulado en buenas condiciones debe tener una humedad residual mayor del cero por ciento pero menor del dos por ciento, aunque en la práctica hay granulados con una humead residual superior al dos por ciento que fluyen y comprimen bien, por lo que no se puede absolutizar este límite teórico.(12). 1.7.2 CONTROLES EN PRODUCTO TERMINADO. Cuando el proceso ha terminado se debe efectuar los siguientes análisis según la USP como son el aspecto, peso medio, identificación y valoración del principio activo dureza, friabilidad, desintegración. disolución (18).

(32) - 13 -. 1.7.2.1 PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE CALIDAD.. A) Aspecto. El tamaño y forma del comprimido determina el tipo de empaque, la tableteadora a utilizar para optimizar los costos de producción; debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estándar. El diámetro y la forma tanto del punzón y la matriz respectivamente determinaran la forma de los comprimidos (15). Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulación de tabletas determinaran su peso.. Los factores que influyen en el grosor de las tabletas son:. - Las propiedades físicas de las materias primas incluyendo la forma cristalina y la densidad verdadera y aparente - Las longitudes de los punzones superiores e inferiores - Las propiedades de granulación incluyendo la densidad, el tamaño de partícula y distribución del tamaño de partícula. - El color es una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del paciente; el color debe ser uniforme de lote a lote especialmente en las tabletas recubiertas. - Aparte del color el olor es un factor importante ya que cambios indican contaminación microbiana especialmente cuando se utilizan excipientes como almidón celulosa, lactosa, gelatina, etc. (9) (10) (11). b) Variación de peso. La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas. La variación de peso se debe a problemas de granulación y problemas.

(33) - 14 -. mecánicos. El peso de las tabletas se determina por la geometría de la matriz y los punzones, además de la capacidad de flujo del granulado que puede causar llenados intermitentes de las matrices (11) (12). c) Resistencia a la presión (Dureza). La resistencia de la tableta a la picadura, abrasión rotura en condiciones de almacenamiento, transporte y manipulación antes de su uso depende de su dureza (9). Para este ensayo se cuenta con varios equipos:. Stokes Mosanto-Hardness-Tester: Este instrumento mide la fuerza requerida para romper la tableta al aplicar diametralmente en ella se fuerza generada por un resorte. La fuerza se mide en Kilogramos (9). Strong-Cobb-Tablet-Hardness-Teste: Mide la fuerza aplicada diametralmente para romper la tableta .La fuerza proviene de una bomba neumática accionada a mano. A medida que aumenta la presión, un émbolo presiona contra la tableta colocada en un yunque. El punto de rotura fina aparece en un dial calibrado en 30 unidades arbitrarias. (9). Pfizer-Tablet-Hardness-Tester Funciona como si fuera una pinza común. La fuerza necesaria para romper la tableta se registra en un dial y puede expresarse en Kilogramos o en libras de fuerza. (9). Medidor de Heberlein/Schleuniger: Este elimina la variabilidad propia del operador. El equipo tiene un par de mordazas que se desplazan en forma horizontal y que cuando se ponen en contacto con el comprimido, accionan un distribuidor de presión y la aguja que marca el medidor de la presión, la cual se lee en un dial calibrado en N o Kg-f (12).

(34) - 15 -. d) Friabilidad. Esta es una prueba relacionada con la dureza, En vez de medir la fuerza requerida para aplastar una tableta, mide la resistencia de los comprimidos al desgaste por fricción o caída y servirá para comprender como funciona el comprimido al resistir los esfuerzos mecánicos a los que es sometido en los procesos de envasado, barnizado o grageado y transporte 12). Para realizar este control se usa diferentes métodos:. Ensayo de caída: Es la prueba más sencilla, se deja caer una tableta, desde un metro de altura, sobre una plancha de madera. La tableta no deberá romperse ni descorcharse. Este ensayo que figura en la Fármacopea rusa, sirve únicamente como ensayo cualitativo (17). Prueba de agitación: La determinación de la abrasión por agitación es posible por medio de un tubito de tabletas con un diámetro que corresponda al de las tabletas a ensayar, se llena hasta con la mitad con tabletas (sin polvo y exactamente pesadas) y se introduce en una maquina agitadora que lo mueve en dirección de su eje longitudinal. La agitación se prolonga durante un tiempo determinado, a una velocidad también determinada y luego se vuelve a pesar las tabletas tras haberlas desempolvado cuidadosamente. La. diferencia de peso (desgaste) no debe ser. mayor del 3% (12).. Roche-Friabilator, erweka-Abriebprufgerat Type TAP: Las tabletas se someten a un efecto de abrasión por tambor, agitación y golpeteo. En un tambor giratorio de plexiglás (de 30.5cm de diámetro y 3.5cm de altura) existe una pasadera arqueada dispuesta en sentido radial que, en su giro recoge y transporta a las tabletas hasta el eje del tambor, desde donde, girando o resbalando, caen al fondo del sistema. Aquí ruedan hasta el giro siguiente..

(35) - 16 -. Son tomadas de nuevo por la pasadera, la velocidad del giro del tambor es variable. En la posición l de velocidad se obtiene 100 giros en 4 minutos el desgaste (friabilidad) no debe pasar del 0.8% (12).. e) Desintegración. La prueba de desintegración es solo una medida de tiempo necesario, bajo un conjunto de condiciones, para que un grupo de comprimidos se desintegre en partículas (11). La desintegración de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo y la cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante, la presión de compactación y el método de incorporación (18).. Para los comprimidos compactados no recubiertos el líquido de prueba suele ser agua a 37C, pero en algunos casos las monografías indican que puede utilizare jugo gástrico simulado TS (15).. La mayoría de tipos existentes de tabletas existen son de medicación peroral y solo se ingieren tras su disgregación en agua, es general el agua a 20 °C, la que se emplea como liquido de ensayo. En casos especiales se usa agua a 37°c.En las tabletas cuya disgregación ha de tener lugar en el tracto gastrointestinal, se utilizan jugos digestivos artificiales cuyo valor en pH y parcialmente en viscosidad 8sustancias mucosas) son semejantes a los de los fluidos naturales. Puesto que las tabletas se disgregan hasta partículas de polvo, pasando por el estado de granulado, muchos dispositivos de ensayo poseen un tamiz con amplitud de malla normalizada y la disgregación se da solo terminada cuando todas las partículas disgregadas han pasado a través del tamiz. (8). Es esencial que durante la disgregación se agite el líquido de ensayo, aunque esto realmente no tendría sentido si no se dispone de datos concretos sobre el tipo y numero de movimientos a efectuar..

(36) - 17 -. f) Uniformidad de contenido. El peso no puede utilizarse como indicador de potencia del fármaco corresponda al 90-95% del peso total de las tabletas. Por tal razón, en las tabletas con pequeñas concentraciones del fármaco una buena variación de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. (11)(12). g) Disolución. Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas deben primero disolverse en el tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI (los ácidos) deben disolverse rápidamente. El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad pero tiene inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado, poca precisión entre las medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se deba realizar.. Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean clínicamente efectivos. El agua es el solvente preferido pero como a medida que se disuelve el fármaco cambia también el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser similar al que tendrá el fármaco en el sitio de absorción. Los medicamentos ácidos deben probarse en un medio ácido para mejor absorción por lo tanto deben disolver en el estómago o en la parte superior del TGI. Aquí no convendría un pH superior a 7.4. Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina para preparar fluidos de simulación gástrico o intestinal..

(37) - 18 -. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al volumen de saturación o utilizar mezclas hidroalcohólicas para fármacos poco solubles debido a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, además los solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con el fármaco a utilizar. (20). La temperatura en el equipo debe ser de 37+/- 0.5 C. Alcanzar esta temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporación y formación de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no producirían resultados congruentes. El análisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el último debe reponerse las alícuotas de volumen tomado. En el primero el muestreado y la bomba no deben proporcionar vibración ni un mayor volumen a la solución. En los aparatos de vasos múltiples no deben existir diferencias significativas de un vaso a otro. Las alícuotas se deben filtrar antes de hacer el análisis que debe ser selectivo para el fármaco.. 1.8 FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES Se denomina “fármacos antiinflamatorios no esteroidales, un heterogéneo grupo de sustancias, muchas de las cuales no tiene relación química entre sí, pero que comparten efectos comunes como modificar la reacción inflamatoria y ser analgésicos y antipiréticos .Se diferencian de los glucocorticoides en que estos son “antiinflamatorios esteroidales” .Se ha hecho común llamarlos con siglas AINE.. Siendo el dolor, la fiebre, la inflamación condiciones presentes en un sinnúmero de cuadros patológicos, no es de extrañar que los AINE sean los medicamentos de mayor prescripción y consumo. (21). En términos generales los AINE, se absorben bien a través del tracto gastrointestinal y se metabolizan en el hígado a derivados activos o inactivos, usualmente de menor potencia que el producto original..

(38) - 19 -. Tienen gran afinidad por ligarse a las proteínas plasmáticas y un volumen de distribución pequeño, se excretan principalmente por vía renal y en menor proporción por las vías biliares. Su vida media plasmática es variable: alguna vida media corta, intermedia o larga.. La mayoría de los AINE:. Son ácidos débiles y con un pKa (constante de ionización) que varía entre 3-5.Por esta razón, la proporción del fármaco no ionizado (forma liposoluble que puede atravesar membranas celulares) se incrementa a medida que el pH disminuye. La proporción del fármaco no ionizado a determinado pH influencia en la distribución tisular y esto explica porque se concentran mejor en áreas de mayor acidez como estómago, médula renal y tejidos isquémicos o inflamados (20). Toda vez que la acidez del líquido senovial se incrementa con la inflamación, los AINE se concentran bien en las art6iculaciones inflamadas, a pesar de la fracción libre en el plasma sea pequeña Por cuanto el paso o trasferencia del plasma al líquido sinovial es lento puede haber diferencias sustantivas entre la concentración plasmática y la sinovial en un momento dado.. Los AINE más liposolubles tienen la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica y llegar con mayor eficacia al sistema nervioso central.. 1.8.1 CLASIFICACIÓN DE LOS AINE. El número de AINE ha aumentado ostensiblemente en los últimos tiempos. Cualquier clasificación será incompleta ya que cada vez aparecen nuevas moléculas.. Podemos clasificarlos en cuatro grupos principales:. 1. Ácidos Carboxílicos.

(39) - 20 -. - Derivados del ácido salicílico - Derivados del ácido acético - Derivados del ácido propiónico (propanoico) - Derivados del ácido fenamico.. 2. Ácidos enólicos. - Pirazolonas - Oxicamos. 3. Alcanonas 4. Grupo misceláneos. 1.8.2 Efectos Farmacológicos Las propiedades comunes a este grupo de fármacos se revisan a continuación. Las especificaciones se mencionaran en la descripción individual.. Tres son los principales efectos Farmacológicos:. - Efecto antipirético: bajan la fiebre - Efecto analgésico: alivian determinados tipos de dolor - Efecto antiinflamatorio: modifican la reacción inflamatoria. En general, todos estos efectos están relacionados con la acción primaria de los fármacos:. La inhibición de la ciclooxigenasa (COX). Y por tanto la inhibición de la producción prostaglandinas y tromboxanos. (25).

(40) - 21 -. 1.8.2 EFECTO ANTIPIRÉTICO. El calor en el organismo vivo es producido por todos los procesos metabólicos.. Durante el reposo la actividad metabólica principal involucra al corazón. Durante la actividad o ejercicio es, obviamente, el metabolismo muscular el que contribuye grandemente a la producción del calor corporal.. Para mantener un equilibrio es decir una temperatura constante, es claro que el organismo debe perder o disipar gran parte del calor producido. Esta pérdida se hace a través de la piel y de los pulmones, ya sea por radiación, convección o evaporación.. El núcleo pre óptico del hipotálamo anterior funciona como un centro de control térmico y actúa manteniendo la temperatura en un punto dado, p, ej, 37°C. Es el así llamado “termostato hipotalámico”.. La elevación de la temperatura corporal o pirexia puede ocurrir de dos maneras a) hipertermia o b) fiebre.. En la hipertermia hay una falla en el mecanismo de control térmico, de tal manera que la producción de calor excede a la pérdida .En cambio en la fiebre el punto de termostato hipotalámico sube (p. ej. de 37 sube a 38) y entonces los mecanismos de control térmico, que están intactos, entran en juego para llevar la temperatura corporal hasta el nuevo punto fijado por el termostato. (27). L a distinción entre fiebre e hipertermia es más que académica :la hipertermia se la trata mejor con métodos físicos que promueve la pérdida de calor, mientras que la fiebre se la trata mejor con fármacos que bajen el punto fijado por el termostato hipotalámico..

(41) - 22 -. Por más de una centuria se ha reconocido que el pus es pirogénico, pero apenas desde 1948 se ha establecido que la causa de la fiebre no son los productos bacterianos (pirógenos exógenos) sino productos de la células inflamatorias del propio huésped (pirógenos endógenas) .Ahora se sabe que la principal fuente de erógenos endógenos son los fagocitos mononucleares con sus citosinas. (21). Una vez que se ha vuelto al punto de control normal, los mecanismos reguladores de la temperatura (vasodilatación periférica, sudoración) operan para reducir la temperatura corporal .La temperatura normal no se ve afectada por los AINE.. 1.8.3 EFECTO ANALGÉSICO. La nocicepción (sensación dolorosa) involucra dos pasos: la transducción del estímulo toxico (que causa injuria) los nervios periféricos y la trasmisión de estas señales al sistema nervioso central. En otras palabras, el dolor inflamatorio se inicia con la sensibilización de los receptores periféricos del dolor (nocireceptores) en tres zonas principales piel, estructuras músculo esquelético y vísceras.. Los nocireceptores cutáneos son terminaciones nerviosas libres y se diferencian de otras terminaciones nerviosas sensitivas. Estos nocireceptores traducen los estímulos mecánicos, térmicos o químicos en una serie de potenciales de acción que corren a través de los axones hacia la medula espinal. Es pues una transmisión aferente.. Los somas o cuerpos celulares de estos nocireceptores periféricos se ubican en los ganglios de las raíces dorsales. Los axones que penetran en el asta posterior de la sustancia gris de la medula espinal sinaptan con otras neuronas interconectoras o neuronas de proyección que ascienden hacia el tálamo y luego hacia la corteza cerebral..

(42) - 23 -. Los AINE son especialmente eficaces frente a determinados tipos de dolor: aquellos en que las prostaglandinas amplifican los mecanismos de su génesis. Por lo tanto son eficaces asociado a procesos inflamatorios. (20). Son útiles contra el dolor de intensidad media o moderada del aparato locomotor. También se los emplea en ciertos tipos de cefalea s vasculares, en dolores de origen dentario, en la dismenorrea en dolores causados por metástasis óseas todos los cuales se asocian a niveles elevados de la producción de prostaglandinas.. 1.8.4 EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS. Los AINE, cuya principal acción, es la inhibición de ciclooxigenasa (COX) y por lo tanto de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos afectara sobre todos aquellos aspectos del proceso inflamatorio en que los prostanoides jueguen un rol principal.. Como el bloqueo enzimático se ejerce sobre la vía de ciclooxigenasa, es posible que con la presencia de los AINE el metabolismo del ácido araquidónico (AA) se desvíe hacia la vía enzimática de la lipoxigenasa favoreciendo la producción de leucotrienos (LT) especialmente del LTB 4 que como sabemos es una poderosa sustancia quimiotáctica que se traduciría por acumulación celular en los sitios inflamados.. Debería tenerse en cuenta que potentes bloqueadores de la COX como la aspirina y la indometacina en algunas situaciones crónicas, como la artritis reumatoide, podrían causar daño de los tejidos a largo plazo.. 1.8.5 EFECTOS INDESEABLES. Los efectos colaterales no deseados y que son comunes a los AINE se los podría dividir así:.

(43) - 24 -. a) Por inhibición de las prostaglandinas.. - Toxicidad gastrointestinal - Reacciones de hipersensibilidad - Efectos nefróticos. b) No relacionados con prostaglandinas.. 1.9 OXICAMS. Los oxicams son ácidos enólicos que se introdujeron a finales de los años setenta como AINE de vida media larga que permitían una sola toma diaria algo ventajoso para el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crónicos. Los más utilizados son el piroxicam cabeza del grupo y el primero introducido en terapéutica el teroxicam y el MELOXICAM. Dentro de este grupo se encuentra así mismo un oxicam de semivida corta el lornoxicam. 1.9.1 MELOXICAM. Meloxicam es un fármaco inhibidor selectivo de la Ciclooxigenasa 2 COX2, del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos. Es un derivado de oxicam, estrechamente relacionado piroxicam.. Es usado para aliviar los síntomas de la artritis, dismenorrea primaria o fiebre como analgésico, especialmente cuando va acompañado de un cuadro inflamatorio. Este medicamento está indicado principalmente para el tratamiento de los síntomas derivados de la artritis reumatoide y la osteoartritis. (28). Mecanismo de acción. El Meloxicam se distingue por inhibir en mayor grado COX-2 que la COX-1 tanto su actividad ciclooxigenasa como la peroxidasa, lo cual le confiere un sobre los.

(44) - 25 -. anteriores (eficiencia similar en pacientes con artritis reumatoidea y artrosis, acompañada de una mejor tolerancia gastrointestinal).. Desde el punto de vista cinético, el Meloxicam se caracteriza por una absorción algo lenta, aunque sea completa tras la administración oral. Su biodisponibilidad por esta vía es del 89% y su tomas de 5-6 horas como otros oxicams, sufre metabolismo oxidativo hepático, su semivida de eliminación terminal es de 20 horas y su eliminación renal y fecal al 50%. La concentración estable, tras la administración de dosis diarias se alcanza en unos 3-5 días.. La incidencia de reacciones adversas, en conjunto, algo inferior al piroxicam. Predominan las de localización gastrointestinales graves. Es significativamente menor para el Meloxicam (0.1-0.2%) que para el piroxicam (1-2%) como los demás AINE pueden alterar la función renal en pacientes con riesgo de retención hidrosalina aunque, a este respecto el Meloxicam parece bastante más seguro y no inhibe significativamente la excreción de PGE. Sus efectos sobre la agregación plaquetaria no son significativos, en consecuencia con su selectividad relativa sobre la COX-2. (22) Farmacocinética. Tras ingerir el Meloxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentración máxima plasmática en 2-4 horas. Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorción. Sufre una importante recirculación entero hepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona).. Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99%) y se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque después de 7-12 días, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y líquido sinovial). La principal transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación, de forma que sólo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar..

(45) - 26 -. La dosis de Meloxicam para el tratamiento de la artrosis es de 7.5mg/día y en la artritis reumatoidea, 15mg/día en ambos casos una sola dosis.. Efectos Secundarios. El uso del Meloxicam puede provocar toxicidad gastrointestinal y hemorragia, dolor de cabeza, prurito, deposición de heces de color muy oscuro o negras (signo de hemorragia intestinal). El riesgo de sufrir efectos secundarios es más bajo que el relacionado con el uso de otros AINE como piroxicam, diclofenaco o naproxeno. El Meloxicam no llega a interferir significativamente en la función plaquetaria. (22).

(46) - 27 -. CAPÍTULO II. 2. PARTE EXPERIMENTAL 2.1 LUGAR DE INVESTIGACIÓN. La presente investigación se llevó a cabo en el departamento de Control de Calidad y Producción de Laboratorio Neo-Fármaco del Ecuador ubicado en la ciudad de Ambato.. 2.2 MATERIALES, EQUIPOS Y REACTIVOS. 2.2.1 MATERIA PRIMA. Principio Activo (Meloxicam). 2.2.2 MATERIALES DE LABORATORIO. -. Algodón. -. Asa de platino. -. Buretas. -. Balones aforados de 25, 100 mL. -. Cajas petri. -. Caja de guantes estériles. -. Cápsulas de porcelana. -. Espátula. -. Erlenmeyer.. -. Mallas Nº 40.

(47) - 28 -. -. Mascarillas. -. Papel aluminio. -. Papel filtro. -. Pera de succión. -. Pipetas de 2, 5,10 mL. -. Probetas. -. Recipientes de plástico. -. Reverbero Eléctrico. -. Tamiz. -. Tubos de ensayo. -. Trípodes. -. Vasos de precipitación. -. Varilla de agitación. 2.2.3 EQUIPOS. -. Auto clave. -. Balanza analítica (SARTORIUS). -. Desecador (Soiltest). -. Desintegrador (Pharma test). -. Durómetro Manuel (Mosanto). -. Espectrofotómetro. -. Estufa (HOECHST). -. Estufa bacteriológica (voltios (RMMM- Group). -. Friabilizaor (Erweka). -. Microscopio. -. Refrigeradora (Durex). -. Reverbero (Haceb). -. Tableteadora (Fette). -. Potenciómetro (Metrohn). -. Ultrasonido.

(48) - 29 -. 2.2.4 REACTIVOS -. Almidón Glicolato sódico. -. Almidón de maíz. -. Agua destilada.. -. Ácido Acético Glacial. -. Ácido sulfúrico concentrado. -. EDTA 0.05M. -. Estearato de Magnesio. -. Hidróxido de sodio 2N. -. Hidróxido de Sodio 1N. -. Lactosa monohidratada. -. Metanol.. -. Nitrato de plata. -. Polivinilpirrolidona PVP. -. Talco farmacéutico. -. Agares para cada determinación de patógenos.. 2.3 MÉTODOS. 2.3.1 PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIAS PRIMAS (PRINCIPIO ACTIVO). El control de calidad de las materias primas se realizó bajo las especificaciones establecidas en la USP. N°28 Para el control de calidad del principio activo se realizan las siguientes pruebas: - Aspecto - Solubilidad - Pérdida por Secado - Valoración -Identificación.