1er Congreso Bioquímico
1er Congreso Bioquímico – – Córdoba 2011 Córdoba 2011
Colegio de Bioquímicos de la Provincia de Córdoba Colegio de Bioquímicos de la Provincia de Córdoba
Dra. Silvia G. Correa
Inmunología-Departamento de Bioquímica Clínica-CIBICI-CONICET Facultad de Ciencias Químicas
Universidad Nacional de Córdoba
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
“La microbiota intestinal es un órgano muy dinámico cuya composición es afectada por la dieta, la edad, el estatus inmune y dieta, la edad, el estatus inmune y
la fisiología del huésped “
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
Microbiota y microbioma
Microbiota y microbioma
The human endogenous intestinal microflora is an essential “organ” in providing nourishment, regulating epithelial development, and instructing innate immunity.
Eckburg et al. Science 308: 1635, 2005.
In a broad ecologic view, we are
Our “metagenome” is a composite of Homo sapiens genes and genes present in the
genomes of the trillions of microbes that colonize our adult bodies.
Tirnbaugh et al. Nature 449: 804,2007.
superorganisms composed of an amalgam of both microbial and H. sapiens cells.
Ley et al. Cell 124: 837, 2006.
Microbiota
Funciones de la microbiota intestinal
Protectivas Estructurales Metabólicas antígenos
ambientales INMUNIDAD INMUNIDAD
Fermentación de residuos dietarios no
digeribles Estimulación de la
barrera epitelial Desplazamiento de
patógenos
HUÉSPED
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
MUTUALISMO
MUTUALISMO
Inducción deuniones estrechas
Desarrollo del sistema Inmune
Producci ón de factores antimicrobianos
Salzman et al. Semin Immunol. 19(2):70, 2007.
antígenos de la dieta ABSORCIÓN ABSORCIÓN
Absorción de iones Síntesis de Vitaminas
digeribles
Inducción de IgA Competencia por
nutrientes Competencia por
Receptores
Microbiota
the biofilm-like
Bacteroidetes Firmicutes Actinobacterias Proteobacterias
10
14bacterias
“…Si está atravesando una crisis de identidad, a lo mejor no querría considerar el hecho de que a nivel celular, usted es
más microbio que humano…”.
Liza Gross. PloS Biol 5(7):e191,2007.
the biofilm-like architecture
Ley et al. Cell 124:837, 2006
RNA 16s de la subunidad ribosomal que contiene
aproximadamente 1500 nucleótidos
Tabla 1. Composición del intestino humano
Etapa Características
Feto Estéril
Al nacimiento Colonizado con bacterias ambientales, y microbiota vaginal y fecal maternas
Neonato Inicialmente con baja
diversidad, anaerobias facultativas
(Proteobacteria/Actinobacteria) progresando a mayor diversidad
dominada por Firmicutes y Bacteroidetes
Bacteroidetes
Adulto Diversa, con la microbiota individual más similar con el tiempo que con otros individuos;
selección positiva: glicolípidos (epitelio) y glicanos (mucus);
selección negativa: dieta y sistema inmune
Adulto con IBD o diabetes tipo 2 Reducida diversidad, particularmente
Faecalibacterium prausnitzii Adulto con Obesidad Reducida diversidad,
particularmente Bacteroidetes
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
1- progresión caótica en los primeros días 2-microbiota similar al adulto al año de vida 3-patrones
¿cómo ocurre?
Palmer et al. PLoS Biol 5(7): e177 , 2007
3-patrones
individuales y estables
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Bacterias Muc2
células caliciformes (goblet cells)
¿dónde reside?
Johansson et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(39): 15064, 2008.
MUC-2
Bacterias
Muc2
escenario
dieta
Garret et al., Cell, 2010
microbiota
inflamación
Germ- Free
CONV-D
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica Evidencia 1: actividad
metabólica con y sin microbiota
GF CONV-D
GF CONV-D GF CONV-D GF CONV-D
Backhed et al. ,PNAS, 2004
El restablecimiento de la flora convencional en ratones
GF induce aumento del tejido graso, de los TGs
hepáticos y de glucosa, leptina e insulina en plasma
La microbiota intestinal es un importante factor ambiental que afecta la recolección de energía de
la dieta y su almacenamiento en el huésped
Fiaf: fasting induced
adipose factor
Backhed et al. PNAS, 2004Obesos (ob/ob; dieta
HF/HPSC)
Bacteroidetes WT
(normales)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica Evidencia 2: comparación de la
microbiota entre WT y obesos
Firmicutes
Ley et al., PNAS, 2005
Turnbaugh et al., Cell & Host Microbes, 2008
Ratones obesos tiene una reducción en la abundancia de Bacteroidetes
y un incremento proporcional de Firmicutes. Presentan cambios
en el microbioma con mayor capacidad de recolección de energía
Germ- Free obesos
La colonización de ratones Germ- free con microbiota obeso resulta
en un significativo incremento de
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica Evidencia 3: ¿es transmisible?
en un significativo incremento de los depósitos de grasa y
reproducción de las características metabólicas del dador
Turnbaugh et al., Nature 2006
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
A core gut microbiome in obese and lean twins
•Mujeres mellizas y gemelas y sus madres, obesas o delgadas (n=154)
Datos Clínicos 1
Microbioma compartido entre los miembros de una familia con variaciones individuales en los linajes
bacterianos específicos
La Obesidad se presenta con menor diversidad y alterada representación de genes bacterianos y vías
metabólicas
Turnbaugh et al., Nature 2009
Enterotypes of the human gut microbiome
•Individuos de países de distintos continentes Definen “enterotipos” que no son específicos de Datos
Clínicos 2
Definen “enterotipos” que no son específicos de nación o continente; se refieren a un conjunto de
especies, que establecen una simbiosis bien balanceada y responden de manera diferente a la
dieta
Arumugam et al., Nature 2011
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight
•Estudio prospectivo del efecto de probióticos en alergias Datos
Clínicos 3
Bacterial counts in fecal samples analyzed by fluorescent in situ hybridization Normal-weight
children(n=16)
Overweight children(n=20)
Mann-Whitney U test
Bifidobacteria (x 10
9cells/g)
6 mo 2.47 (1.52-4.21) 1.46 (0.35-2.35) 12 mo 0.70 (0.39-1.69) 0.20 (0.14-0.88)
Kalliomaki et al., Am J Clin Nutr 2008
En niños que van a presentar sobrepeso a la edad de 7 años se observa tempranamente menor número de Bifidobacterium
spp. y mayor número de Staphylococcus aureus
12 mo 0.70 (0.39-1.69) 0.20 (0.14-0.88)
During infancy 2.19 (1.10-5.28) 1.20 (0.48-1.59) 0.02 Staphylococcus
aureus (x 10
6cells /g)
6 mo 0.28 (0.097-0.58) 1.00 (0.40-1.14) 12 mo 0.13 (0.085-0.26) 0.27 (0.15-1.00)
During infancy 0.27 (0.17-0.50) 0.64 (0.33-1.00) 0.013
SCFA:acetato, propionato, butirato
Fibra (dieta)
Microbiota (SCFA)
Receptores PG (regulación)
¿cuáles son las señales?
0 20 60 100 140 180
µmol /kg wet wt x 1000
SI Cecum SI Cecum SCFA
Germ free Conv
Kendle et al., Nat immunol. 2011 Receptor
acoplado a proteína G
Transportador
Germ free Conv
Park et al. Int Immunopharmacol.2007
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Butirato de sodio (NaB), Fenilbutirato de sodio(NaPB),
Fenil acetato de sodio (NaPA) tienen efectos anti- inflamatorios sobre macrófagos estimulados con IFN y
Park et al., , Int Immunopharmacol. 2007
inflamatorios sobre macrófagos estimulados con IFN y estimulan la expresión de la citoquina anti-inflamatoria
IL-10 con distinta potencia:
NaB>NaPB>NaPA
human colon
Karaki et al., J Mol Histol.2008
PYY: hormona derivada de célula enteroendócrina que inhibe la motilidad del intestino, aumenta el
tránsito y reduce la recolección de energía de la dieta
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
colon distal y recto
intestino grueso proximal
Topping DKL., Physiol Rev. 2001
¿qué desencadena la inflamación?
¿qué desencadena la inflamación?
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Cani PDy col. , Diabetes. 2007
La endotoxemia metabólica
desregula el tono inflamatorio
¿qué determina la endotoxemia?
Cani PDy col. , Diabetes. 2008
Adipocito
(origen mesenquimal )
Macrófago (origen mieloide)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿ qué efectos tiene a nivel sistémico?
Inflammation and metabolic disorders
Hotamisligil, GS Nature 444, 860-867 (2006)
Vitseva OI et al. Obesity (Silver Spring). 2008.
Sobrecarga metabólica + Inflamación
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Balance entre metabolismo e inflamación.
Superposición de vías de activación y metabólicas en macrófagos y tejido graso.
Señales intra (ROS) o extracelulares como citoquinas o lipidos convergen en JNK and IKK: transcripción de ciertos genes + inhibición de la
señalización de la insulina.
insulino resistencia
La modulación de la señalización de insulina es un evento crucial en la
desregulación metabólica por la inflamación
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Hotamisligil GS, J Clin invest 95: 2409-2415, 1995
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La microbiota regula las funciones metabólicas e inmunes del huésped a varios niveles: 1- recolección de Energía de la dieta; 2-
expresión de proteínas en la barrera epitelial; 3- modulación del metabolismo lipídico en órganos periféricos; 4- aporte de
moléculas que estimulan adipocitos y macrófagos
microbiota
Regulación de la Respuesta Inmune Perturbaciones:
Kendle et al., Nat immunol. 2011
