UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y NEUROCIENCIA
TESIS DOCTORAL
UTILIDAD CLÍNICA DE LA PROTEÍNA SÉRICA AMILOIDE A1 Y LA PROTEÍNA 1 SIMILAR A LA QUITINASA 3 EN EL CONTEXTO DEL
PACIENTE TRAUMATIZADO CRANEAL
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR
Cristina Sánchez Carabias
Bajo la dirección del Doctor:
Alfonso Lagares Gómez-Abascal
Madrid, 2022
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y NEUROCIENCIA
UTILIDAD CLÍNICA DE LA PROTEÍNA SÉRICA AMILOIDE A1 Y LA PROTEÍNA 1 SIMILAR A LA QUITINASA 3 EN EL CONTEXTO DEL
PACIENTE TRAUMATIZADO CRANEAL
Tesis presentada por Cristina Sánchez Carabias para optar al grado de Doctor.
Madrid, enero 2022.
Ma Cristina Sánchez Carabias
Director: Tutor:
Dr. Alfonso Lagares Gómez-Abascal Dr. Carlos Avendaño Trueba
DECLARACIÓN DE COMPROMISO ÉTICO Y ORIGINALIDAD DE LA TESIS DOCTORAL
AUTOR/-A: CRISTINA SÁNCHEZ CARABIAS
DIRECTOR/-A(S): DR. ALFONSO LAGARES GÓMEZ-ABASCAL
PROGRAMA DE DOCTORADO: NEUROCIENCIAS
TÍTULO: UTILIDAD CLÍNICA DE LA PROTEÍNA SÉRICA AMILOIDE A1 Y LA PROTEÍNA 1 SIMILAR A LA QUITINASA 3 EN EL CONTEXTO DEL PACIENTE TRAUMATIZADO CRANEAL
Hago entrega de la citada tesis doctoral en tiempo y forma de acuerdo a la normativa vigente de la Escuela de Doctorado de la Universidad Autónoma de Madrid.
Asimismo, como autor de la citada tesis doctoral, DECLARO:
- Que el documento responde al Código de Buenas Prácticas en la Investigación de Universidad Autónoma de Madrid.
- Que es un trabajo original y sin plagios, donde se han seguido los estándares internacionales de citación y normas de publicación.
- Que soy conocedor de que el incumplimiento de las declaraciones anteriores supone la anulación del título de Doctor/-a
Del mismo modo, ASUMO frente a la Universidad cualquier responsabilidad que pudiera derivarse del incumplimiento del compromiso ético de la presente declaración.
Madrid, 05 de Enero de 2022
Fdo: D./D. ª Cristina Sánchez Carabias
La presente tesis ha sido realizada gracias a la concesión de la ayuda FI19/00287
“Contratos Predoctorales de Formación en Investigación en Salud” (Contratos PFIS) (2020 – 2023) financiada a partir de la Acción Estratégica en Salud 2017 – 2020 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y cofinanciada por el Fondo Social Europeo (FSE).
“El FSE invierte en tu futuro”
Asimismo, ha sido realizada gracias a la concesión de las ayudas “Becas asociadas a proyectos de investigación Rf. I+12-AY01-2018” (2019), “Ayudas para la incorporación de becarios a grupos de investigación del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre asociados a proyectos que finalicen en 2017” (2018) y “Ayudas
para la incorporación de becarios a grupos de investigación del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre” (2016 – 2017) financiadas por parte de la Fundación para la Investigación Biomédica Hospital Universitario 12 de Octubre (FIBHU12O) y el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12).
Adicionalmente, ha sido realizada gracias a la ayuda concedida con relación al “III Máster Propio Universitario en Técnicas de Neuroimagen y sus aplicaciones 81405570001-3” (2017 – 2019) financiada por la Universidad de Málaga (UMA) y la
compañía neurotecnológica Brain Dynamics S.L.
A Tati, porque nunca me repondré de su pérdida.
“Discovery consists of looking at the same thing as everyone and thinking something different”
Albert Szent-Györgyi Nobel Prize in Physiology or Medicine 1937
i AGRADECIMIENTOS
Me gustaría expresar mi más sincero agradecimiento a todas aquellas personas que me han acompañado durante este periodo y han hecho posible la presente tesis.
A mi jefe y director, el Dr. Lagares, por darme la oportunidad que tanto llevaba esperando aquel 12 de enero del 2016. Por permitirme alcanzar un objetivo primordial para mí desde una perspectiva personal y profesional. Por ser un referente incuestionable de conocimiento, profesionalidad, perseverancia, humildad y calidad humana. Por la libertad, confianza y responsabilidad depositadas en mí. Lejos de considerar la creación de una unidad de investigación desde la soledad el mayor de los retos, mi mayor aspiración residía en ganarme tu aprobación y respeto. Espero haber estado a la altura de las circunstancias y no haberte defraudado en el camino. Siempre te estaré agradecida.
A mi tutor, el Dr. Avendaño, por sus alentadoras palabras y la emoción e ilusión mostrados por los hallazgos fortuitos de una mera estudiante de doctorado.
Al Servicio de Neurocirugía del Hospital Universitario 12 de Octubre, enfermeras, residentes y adjuntos, por el esfuerzo y el compromiso en la extracción de las muestras sin las que habría sido imposible la realización de este trabajo de investigación.
A mis padres, por ser el mejor ejemplo de grandeza, bondad, generosidad e integridad.
Por habérmelo dado todo, incluso la vida.
A Mario, por su incondicionalidad, apoyo, entrega, amor y constante desvivir, aun cuando no tenía que hacerlo. Sin ti a mi lado esto no habría sido posible. Siento las innumerables horas que te he robado por la dedicación a mi pasión. Aunque nuestros caminos se separen, nunca podré agradecértelo lo suficiente.
A Vicky, a pesar de no existir suficientes palabras de agradecimiento que dejen constancia de lo que ha supuesto para mí todos estos años. Por su dulzura, fidelidad, nobleza, honestidad, apoyo y ayuda incalculables. Solo tú sabes la verdadera dureza y hostilidad del camino recorrido. Por ser la máxima representación de la palabra amistad.
A Olivia, por ser mi vida. Por su paciencia, lealtad y amor inmensurables.
ii
A Montse Grau, por ser “mi madre” en el centro de investigación. Por su cariño, escucha y preocupación continuas.
A la Dra. Ruiz Hurtado y su equipo, por ser lo más parecido a un grupo que he podido tener en el centro de investigación.
A la Dra. Carro, por cederme un espacio para la realización de los experimentos.
Al Dr. Arenas, por permitirme formar parte del Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre y comenzar esta aventura.
Al Instituto de Salud Carlos III, por ofrecerme la posibilidad de ampliar mi formación en la excelencia. Espero haber honrado la beca concedida con el compromiso de la dedicación y el esfuerzo requeridos. Confío en un futuro poner a disposición de la sociedad todo el conocimiento adquirido. Un orgullo haber sido beneficiara de esta prestigiosa ayuda.
Al Departamento de Radiología, Medicina Física, Oftalmología y Otorrinolaringología de la Universidad de Málaga y a los profesores de Brain Dynamics, por permitirme desarrollar mi formación en el ámbito de la neuroimagen y del aprendizaje computacional. Me honra profundamente haber sido uno de los dos destinatarios de la ayuda otorgada y haber recibido el reconocimiento al Mejor Trabajo de Fin de Máster.
Y por último y no menos importante, a los pacientes y sus familiares, por su colaboración y cesión de las muestras. Espero que los años de trabajo, esfuerzo y sacrificio tanto pasados como venideros finalmente rindan tributo a los enfermos.
iii
AIS Escala abreviada de lesiones (Abbreviated injury scale) ALT Alanina aminotransferasa
APACHE II Evaluación del estado fisiológico de salud agudo y crónico (Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System II)
APP Proteína precursora amiloide
ARWMC Escala de evaluación de cambios de sustancia blanca relacionados a la edad (Age-Related White Matter Changes Scale)
aSAH Hemorragia subaracnoidea aneurismática AST Aspartato aminotransferasa
AUC Área bajo la curva
bFGF Factor de crecimiento de fibroblastos básico BHE Barrera hematoencefálica
BRP-39 Proteína de regresión mamaria 39 CCI Impacto cortical controlado
CCL2/MCP-1 Ligando 2 de quimioquina (motivo C-C) o Proteína quimioatrayente de monocitos 1
CCL3/MIP-1α Ligando 3 de quimioquina (motivo C-C) o Proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa
CCL9/MIP-1γ Ligando 9 de quimioquina (motivo C-C) o Proteína inflamatoria de macrófagos 1 gamma
CHI3L1/YKL-40 Proteína 1 similar a la quitinasa 3 humano Chi3l1 Proteína 1 similar a la quitinasa 3 ratón
COX-2 Ciclooxigenasa 2
CRASH Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury
iv CRP Proteína C reactiva
CTE Encefalopatía traumática crónica
CXCL1/GRO-α Ligando 1 de quimioquina (motivo C-X-C) u Oncogén alfa regulado por el crecimiento
DAI Daño axonal difuso
DAMPs Patrones moleculares asociados a daño DTI Imagen por tensor de difusión
DWI Imagen ponderada por difusión ECM Matriz extracelular
EDH Hematoma epidural
ERK1/2 Quinasas 1 y 2 reguladas por señales extracelulares FiO2 Fracción inspirada de oxígeno
FLAIR Fluid-attenuated inversion recovery FPRL1 Receptor 1 del péptido formilo
GCS Escala de coma de Glasgow (Glasgow Coma Scale) GFAP Proteína ácida fibrilar glial
GGT Gamma-glutamil transferasa
GOS Escala de resultado de Glasgow (Glasgow Outcome Scale)
GOSE Escala de resultado de Glasgow extendida (Glasgow Outcome Scale Extended) Gp38k Glicoproteína fijadora de heparina de 38 kDa
HC gp39 Glicoproteína 39 del cartílago humano HIE Encefalopatía hipóxico-isquémica
HMGB1 Proteína de alta movilidad del grupo 1 HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HR Hazard ratio o cociente de riesgo
v alogénico 1
IC Intervalo de confianza ICC Inmunocitoquímica ICH Hemorragia intracerebral IFNγ Interferón gamma
IKKα/β Dominio quinasa alfa y beta del complejo quinasa IkB IκBα Inhibidor del factor nuclear kappa B
IL-1β Interleuquina 1 beta
IL-4Rα Subunidad alfa del receptor de la interleuquina 4 IL-6 Interleuquina 6
IL-10 Interleuquina 10
IL-12 p40 Interleuquina 12 subunidad p40 IL-23 p19 Interleuquina 23 subunidad p19
IMPACT International Mission for Prognosis and Clinical Trials in Traumatic Brain Injury
iNOS Isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintetasa IQR Rango intercuartílico
ISS Escala de gravedad de lesiones (Injury severity score) IVH Hemorragia intraventricular
J Índice de Youden KO Knockout
LCR Líquido cefalorraquídeo
LC-MS Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas LFP Percusión lateral por fluido
vi
LIMP-2 Proteína de membrana integral lisosomal tipo 2 LPS Lipopolisacárido
MAPK Quinasa activada por mitógenos MCAo Oclusión de la arteria cerebral media
MEI Lesión extracraneal mayor (Major extracranial injury) MGP-40 Proteína de la glándula mamaria de 40 kDa
MMPs Metaloproteinasas de matriz mRS Escala de Rankin modificada MS Espectrometría de masas
MyD88 Factor de diferenciación mieloide 88 m/z Valores de masa-carga
NF-κB Factor nuclear kappa B
NIHSS Escala de ictus del National Institute of Health (National Institute of Health Stroke Scale)
NO óxido nítrico
NSE Enolasa neuroespecífica
NSS Puntuación de la gravedad neurológica OR Odds ratio o razón de probabilidades PAM Presión arterial media
PAMPs Patrones moleculares asociados a patógenos PaO2 Presión arterial de oxígeno
PCS Síndrome postconmoción cerebral PIC Presión intracraneal
PI3K Fosfatidilinositol 3-quinasa
PKR Proteína quinasa R dependiente de ARN de doble cadena inducida por interferón
vii p38 Proteína quinasa activada por mitógenos p38 p-JAK1 Quinasa Janus 1 fosforilada
p-JAK3 Quinasa Janus 3 fosforilada
p-STAT6 Transductor de señal y activador de la transcripción 6 fosforilado RAGE Receptor para productos finales de glicación avanzada
rcTBI Lesión cerebral traumática por conmoción repetitiva ROC Características operativas del receptor
SNPs Polimorfismos de nucleótido único SR-BI Receptor Scavenger Clase B Tipo I SAA Proteína amiloide sérica A humano SAA1 Proteína amiloide sérica A1 humano Saa Proteína amiloide sérica A ratón Saa1 Proteína amiloide sérica A1 ratón SDH Hematoma subdural
STAT3 Transductor de señal y activador de la transcripción 3 sTNF RII Receptor soluble del factor de necrosis tumoral S100β Proteína B de unión al calcio
TC Tomografía computarizada
TCDB Banco de Datos de Coma Traumático (Traumatic Coma Data Bank) TCE Traumatismo craneoencefálico
TGF-β Factor de crecimiento transformante tipo beta TIMP-1 Inhibidor tisular de metaloproteinasas 1 TLR Receptores toll-like o tipo Toll
viii TLR2/4 Receptores tipo Toll 2 o 4 humano Tlr2/4 Receptores tipo Toll 2 o 4 ratón TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa tSAH Hemorragia subaracnoidea traumática T-tau Proteína tau total
UCI Unidad de cuidados intensivos URL Límite superior de referencia WT Wild type o tipo salvaje
ix
Agradecimientos ……….……….…. i
Glosario de abreviaturas y acrónimos ……….…….…… iii
Índice de contenidos ……… ix
1. INTRODUCCIÓN ………. 1
1.1. Definición e importancia sociosanitaria del TCE ………. 2
1.1.1. Definición ……….…… 2
1.1.2. Importancia sociosanitaria ……… 3
1.2. Clasificación del TCE ……… 4
1.2.1. Escala de Coma de Glasgow ……… 4
1.2.2. Escala abreviada de lesiones ……… 5
1.2.3. Escala de gravedad de lesiones ………. 6
1.3. Fisiopatología del TCE ……….. 6
1.3.1. Daño cerebral primario ………. 7
1.3.1.1. Lesión focal ………. 7
1.3.1.2. Lesión difusa ………... 8
1.3.2. Daño cerebral secundario ………. 9
1.3.2.1. Causas extracraneales ………..….. 10
1.3.3. Daño cerebral terciario ………...……… 11
1.4. Modelos experimentales de TCE ……….… 11
1.4.1. Modelos experimentales de daño cerebral traumático focal ……….…….. 12
1.4.2. Modelos experimentales de daño cerebral traumático difuso ……….…… 13
1.4.3. Modelos experimentales de daño cerebral traumático combinado: lesión encefálica e insultos secundarios sistémicos ……….….. 14
1.5. Evaluación del pronóstico o resultado final tras el TCE ……….. 14
1.5.1. Escala de resultado de Glasgow y su versión extendida ………. 14
1.6. Valor pronóstico de las características de la TC ……….. 16
1.6.1. Escalas cualitativas o semicuantitativas ……….. 16
1.6.2. Valoración volumétrica de la cuantía de sangrado intracraneal ………. 19
1.7. Utilidad de los biomarcadores de lesión cerebral ……….……… 21
x
1.7.1. Definición de biomarcador o marcador biológico ……….……….. 21 1.7.2. Oportunidades de los marcadores de lesión cerebral traumática ……….……… 22 1.7.3. Identificación de posibles biomarcadores candidatos ………...………….. 23
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ………...………. 25
3. MATERIAL Y MÉTODOS ………. 28 3.1. ARTÍCULO 1: Serum Amyloid A1 as a Potential Intracranial and Extracranial
Clinical Severity Biomarker in Traumatic Brain Injury ……… 29 3.2. ARTÍCULO 2: Chitinase-3-Like Protein 1, Serum Amyloid A1, C-Reactive Protein, and Procalcitonin Are Promising Biomarkers for Intracranial Severity Assessment of Traumatic Brain Injury: Relationship with Glasgow Coma Scale and Computed Tomography Volumetry ………...……… 47 3.3. ARTÍCULO 3: Serum Amyloid A1/Toll-Like Receptor-4 Axis, an Important Link between Inflammation and Outcome of TBI Patients ..………....………. 72 3.4. CAPÍTULO DE LIBRO: Chitinase-3-like protein 1: Features and applications as a biomarker in traumatic brain injury ………...………..…….… 93
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ………..……….. 119 4.1. ARTÍCULO 1 ………...………. 120 4.1.1. Los niveles de SAA1 al ingreso hospitalario son sugestivos de la gravedad clínica y neuroradiológica en el paciente con TCE ………...… 120 4.1.2. Las concentraciones de SAA1 como reflejo del daño traumático corporal global en pacientes con coexistencia de lesiones traumáticas múltiples …….………. 121 4.1.3. La proteína SAA1 como índice complementario para la objetivación clínica de la hipoperfusión sistémica ……… 122 4.1.4. Los niveles de SAA1 determinados al ingreso como predictores de mal resultado a corto y largo plazo en el paciente con TCE ……….……… 124 4.1.5. Posible contribución genética en los rangos de normalidad de la proteína SAA1 y en el carácter lesivo del trauma ………. 125
4.2. ARTÍCULO 2 …………...………. 128
xi
complementaria en situaciones en las que la evaluación neurológica se ve comprometida ………...……… 128 4.2.2. Las concentraciones de SAA1 se relacionan con la estimación volumétrica de los diferentes subtipos de sangrado intracraneal tras el TCE ……….………. 130 4.2.3. La proteína SAA1 para determinar la extensión, el subtipo de lesión y la
estratificación de riesgo en otras patologías cerebrales ………. 131 4.2.4. SAA1 como marcador de elevada sensibilidad para la cuantificación y
monitorización de la carga neuroinflamatoria del paciente con TCE: evidencia preclínica ……….………. 133
4.3. ARTÍCULO 3 ………...………. 135 4.3.1. Posible existencia de un mecanismo vinculante entre SAA1 y los receptores TLR4 en la patogenia de la lesión cerebral aguda ……… 135 4.3.2. Los receptores FPRL1, CLA-1/SR-BI, RAGE y TLR2/4 median los efectos de SAA1 en diferentes poblaciones celulares ………...………...……….. 137 4.3.3. Los receptores TLR4 median la secreción de citoquinas proinflamatorias
inducidas por SAA1 en poblaciones gliales ………..……… 139 4.3.4. La antagonización del eje Saa1/Tlr4 mejora el resultado neuropatológico tras un TCE experimental ……….……… 140
4.4. CAPÍTULO DE LIBRO ………..……….. 142 4.4.1. Origen, nomenclatura, estructura y funciones descritas de CHI3L1 ...……….. 142 4.4.2. Estudios preclínicos de YKL-40 en TCE ………..………… 144 4.4.2.1.La transcripción astrocitaria pericontusional de YKL-40 es inducida por las
citoquinas proinflamatorias liberadas por los macrófagos infiltrados en el área necrótica ………..……. 144 4.4.2.2. CHI3L1: ¿Amigo o enemigo tras un TCE? ……….. 145 4.4.2.3. CHI3L1 no está involucrada en las características ultraestructurales de las
lesiones traumáticas ……….………. 147 4.4.2.4. YKL-40 podría desempeñar un papel en el tráfico celular inmunitario al cerebro lesionado ………..………… 148 4.4.2.5. CHI3L1 como posible huella patológica del TCE secundario a la detonación de
un explosivo ………...………….. 150
xii
4.4.3. Estudios clínicos de YKL-40 en TCE ……….………….. 151
4.4.3.1. Los patrones de liberación de YKL-40 en el LCR están relacionados con la respuesta proinflamatoria inducida por el TCE que impacta negativamente en el resultado clínico del paciente ………..……….. 151
4.4.3.2. Los niveles de YKL-40 en el LCR como reflejo de la gravedad del síndrome postconmoción cerebral ………...………. 153
4.4.3.3. Las concentraciones de YKL-40 como una evaluación objetiva y complementaria del deterioro de los niveles de conciencia y la carga de lesión radiológica en pacientes con TCE ………..……….. 154
4.4.3.3.1. Evaluación del estado neurológico ………...……….. 154
4.4.3.3.2. Identificación de hallazgos positivos en la TC ………...……. 155
4.4.3.3.2.1. Clasificación de lesiones tipo masa extraaxiales ………...………. 156
4.4.3.3.2.2. Discriminación de lesiones tipo masa intraaxiales ………...…….. 157
4.4.3.3.3. La relación entre YKL-40 y otros biomarcadores de neurotrauma …….…. 158
4.4.4. Aplicaciones a otras áreas de la neurociencia ………..……. 160
5. LIMITACIONES ………...……… 161
6. DIRECCIONES FUTURAS ……….………. 163
7. CONCLUSIONES …………...……….. 166
8. BIBLIOGRAFÍA ………..……….. 169
1
INTRODUCCIÓN
2 1. INTRODUCCIÓN
1.1. Definición e importancia sociosanitaria del TCE
1.1.1. Definición
Los patrones epidemiológicos cambiantes, el reconocimiento cada vez mayor de la importancia de la lesión cerebral y una mejor comprensión de sus secuelas neurocognitivas fundamentan la necesidad de una definición clara y concisa de esta entidad. En consecuencia, un grupo de expertos pertenecientes al grupo de trabajo de demografía y evaluación clínica (The Demographics and Clinical Assessment Working Group) de la International and Interagency Initiative toward Common Data Elements for Research on Traumatic Brain Injury and Psychological Health establecieron la siguiente definición:
“El traumatismo craneoencefálico (TCE) se define como una alteración en la función cerebral u otra evidencia de patología cerebral causada por una fuerza externa”.
No obstante, la alteración de la función cerebral mencionada fue circunscrita a los siguientes signos clínicos: cualquier período de pérdida o disminución del nivel de conciencia, episodio de pérdida de memoria ya sea en forma de amnesia retrógrada o postraumática, déficits neurológicos (debilidad, trastornos del equilibrio, cambios en la visión, dispraxia, paresia/plejía, alteración sensorial, afasia, etc.) y/o alteración del estado mental en el momento de la lesión (confusión, desorientación, alteración del pensamiento o concentración, etc.) (Menon et al., 2010).
Es preciso mencionar que otros factores de confusión pueden coexistir con la lesión encefálica, siendo un desafío diagnóstico en situaciones particulares como el TCE leve (dolor, shock postraumático, medicación, alcohol, drogas, lesiones de columna o neuropatías periféricas, entre otros) (Menon et al., 2010).
Asimismo, se hizo referencia a la evidencia de patología cerebral adicional como la confirmación visual, neuroradiológica o analítica de la existencia de lesión (Menon et al., 2010).
3
externa: impacto de un objeto sobre la superficie cerebral o viceversa, movimientos de aceleración/desaceleración sin existencia de traumatismo externo directo, traumatismo penetrante por un cuerpo extraño, transferencia de energía al cerebro a partir de eventos secundarios a la detonación de un explosivo o similar, u otras fuerzas no definidas (Menon et al., 2010).
1.1.2. Importancia sociosanitaria
Según la Organización Mundial de la Salud, la lesión cerebral traumática superará a muchas enfermedades convirtiéndose en la principal causa de muerte y discapacidad neurológica en todos los umbrales de edad durante los próximos años (Hyder et al., 2007;
Peeters et al., 2015). La infraestimación generalizada en lo relativo a su incidencia y consecuencias diferidas, así como la limitada concienciación pública, hacen que dicha condición nosológica haya sido calificada como la “epidemia silente” (Dewan et al., 2019; Peeters et al., 2015). La carga global de morbimortalidad que impone a la sociedad, afectando de forma estimada a 10 millones de personas anualmente, hace que la lesión cerebral sea un problema socioeconómico y de salud pública apremiante (Hyder et al., 2007).
La última revisión sistemática publicada sobre la epidemiología del TCE en Europa recoge que, para todo el rango de edad y gravedad, la tasa cruda de incidencia oscila entre los 47.3 y 694 casos por cada 100.000 habitantes, siendo cifras reflejadas en estudios poblacionales (Brazinova et al., 2021). Si analizamos los estudios a nivel regional, las cifras se ven incrementadas, con tasas que oscilan entre los 83.3 y 849 casos por cada 100.000 habitantes. En lo que concierne a la tasa cruda de mortalidad, las cifras varían entre 9 y 28.1 casos por cada 100.000 habitantes al año. Los datos epidemiológicos obtenidos por Brazinova et al. muestran una elevada similitud con los estudios publicados previamente (Peeters et al., 2015; Tagliaferri et al., 2006), constatando la importancia y magnitud del TCE como problema de salud.
4 1.2. Clasificación del TCE
1.2.1. Escala de Coma de Glasgow
La clasificación de la gravedad clínica del TCE se establece en base a la Escala de Coma de Glasgow (Glasgow Coma Scale [GCS]), introducida por primera vez en 1974 por Teasdale y Jennet. La escala GCS determina la profundidad y duración del compromiso del nivel de conciencia y del coma postraumático. El grado de disfunción neurológica se objetiva tras las maniobras de reanimación basándose en la valoración de tres respuestas independientes: la respuesta verbal, la respuesta motora y la apertura ocular (G. Teasdale
& Jennett, 1974). La puntuación obtenida en las tres subescalas puede oscilar entre 3 puntos, correspondiente a un coma arreactivo, y 15 puntos, representativo de un grado de reactividad neurológica normal (Tabla 1). De acuerdo con esta clasificación, la lesión craneal se puede categorizar en leve (puntuación de GCS 13 – 15), moderada (GCS 9 – 12) o grave (GCS 3 – 8).
Tabla 1: Objetivación del grado de disfunción neurológica según la Escala de Coma de Glasgow.
Adaptada de G. Teasdale & Jennett (1974).
Respuesta Puntuación
Verbal
Orientado 5
Habla confusa 4
Palabras inadecuadas 3
Sonidos incomprensibles 2
Sin respuesta 1
Motora
Obedece órdenes 6
Localización 5
Retirada 4
Flexión anómala 3
Extensión 2
Sin respuesta 1
Apertura ocular
Espontánea 4
A la voz 3
Al estímulo doloroso 2
Sin respuesta 1
5
clínicas más valiosas para el seguimiento intensivo de estos pacientes. El tamaño y forma pupilar, la reactividad a la luz y la respuesta consensual son sugestivos de la gravedad de la lesión encefálica y su localización topográfica (Bárcena-Orbe et al., 2006; Cruz Portelles et al., 2012). En este sentido, ambas valoraciones son consideradas como un indicador pronóstico potencial al relacionarse estrechamente la gravedad inicial con la evolución final del paciente con TCE (Majdan et al., 2015; A. Marmarou et al., 2007).
En determinadas situaciones, la exploración neurológica puede verse alterada o limitada, lo que dificulta sustancialmente la toma de decisiones clínicas en el contexto de asistencia al paciente traumatizado (Ordás Bandera et al., 2014; Shahin et al., 2010; Stocchetti et al., 2004).
1.2.2. Escala abreviada de lesiones
La escala abreviada de lesiones o Abbreviated injury scale (AIS) fue publicado por el Committee on Medical Aspects of Automotive Safety de la American Medical Association en 1971 como una primera versión para el cálculo del índice de gravedad asociado a una lesión en traumatismos no penetrantes (Committee on Medical Aspects of Automotive Safety, 1971). A cada lesión traumática se le asigna un nivel de gravedad de entre 1 y 6 (desde leve a incompatible con la vida, respectivamente), atendiendo a seis regiones corporales: cabeza y cuello, cara, tórax, abdomen, extremidades y exterior. Aunque la escala AIS codifique la lesión anatómica, la estimación de la gravedad regional es aproximada, no se correlaciona linealmente con la mortalidad y presenta cierta inconsistencia interna, dado que la asignación de una misma puntuación en diferentes áreas corporales condiciona resultados diversos (Ali Ali et al., 2017; Champion, 2002;
Lefering, 2002; Rapsang & Shyam, 2015). A pesar de ello, el AIS constituye la base para el cómputo de otros índices de evaluación de riesgo en el paciente traumatizado (Rapsang
& Shyam, 2015).
6 1.2.3. Escala de gravedad de lesiones
La escala de gravedad de lesiones (Injury severity score [ISS]) fue creada por Baker et al.
(1974) y se fundamenta en una clasificación anatómica de la gravedad lesional estimada por la escala AIS. El ISS puede adoptar valores de entre 0 y 75, cuya puntuación final precisa la suma de los cuadrados de las puntuaciones de la escala AIS más altas en las tres regiones anatómicas de mayor gravedad. No obstante, en caso de presentar una lesión de nivel 6, es decir, lesión no recuperable, se le asigna automáticamente al paciente un ISS de 75. A pesar de la existencia de indefiniciones en la literatura, un ISS igual o superior a 16 suele considerarse indicativo de politraumatismo (Paffrath et al., 2014).
Asimismo, se distingue la presencia de lesión extracraneal mayor (Major extracranial injury [MEI]) si el paciente obtiene una puntuación AIS igual o superior a 3 en una región corporal o bien una puntuación de 2 en dos regiones extracraneales (van Leeuwen et al., 2012). Al ser un sistema de puntuación global de la gravedad lesiva del trauma y combinar los diferentes niveles de gravedad en un único valor, el ISS presenta un carácter pronóstico superior al AIS. Sin embargo, reúne algunos inconvenientes, condicionados principalmente por el empleo de una puntuación unidimensional para calificar los diversos tipos de localizaciones y gravedades lesionales. La escala ISS considera todas las regiones anatómicas por igual, obviando la importancia del TCE en el resultado final del enfermo, no siendo por tanto la mortalidad una función estrictamente creciente de la ISS. Además, para que permita reflejar la verdadera gravedad lesional del enfermo, la descripción de cada una de las lesiones basada en la puntuación del AIS debe ser correcta y lo suficientemente detallada. Asimismo, no pondera la presencia de múltiples lesiones en la misma región, ni las diferencias de gravedad entre las diversas regiones corporales, pudiendo realizar una infraestimación de la gravedad y de la probabilidad estimada de mortalidad asociada (Ali Ali et al., 2017; Rapsang & Shyam, 2015).
1.3. Fisiopatología del TCE
En el TCE se desencadenan diversos acontecimientos fisiopatológicos evolutivos en el tiempo. Si bien dicha entidad forma un continuum en el tiempo, atendiendo a una perspectiva fisiopatológica, se podrían diferenciar tres tipos fundamentales de daño cerebral postraumático: primario, secundario y terciario (Bárcena-Orbe et al., 2006).
7
El daño cerebral primario acontece inmediatamente tras el impacto craneal y es generado por las fuerzas de contacto y aceleración-desaceleración. Determina alteraciones funcionales y estructurales irreversibles con un componente altamente dinámico durante la fase aguda. La lesión primaria es inevitable, estando ya instaurada cuando el paciente recibe asistencia médica. Se caracteriza por un sustrato microscópico específico conformado por la lesión celular, el desgarro y retracción axonal y la alteración de las estructuras vasculares. Así, dichas alteraciones conducen a dos tipos de lesión macroscópica: focal y difusa (Bárcena-Orbe et al., 2006; Gennarelli, 1993).
1.3.1.1. Lesión focal
Las lesiones traumáticas focales se producen con frecuencia en los polos frontales y temporales de los lóbulos del encéfalo, así como en las superficies inferiores, por el contacto directo con los salientes óseos (Gennarelli, 1993). El hallazgo neuroradiológico más característico lo constituye la contusión cerebral, que consiste en lesiones corticales necróticas y hemorragias petequiales múltiples, con afectación predominante de las crestas de las circunvoluciones. El foco contusivo puede extenderse a través de la corteza y alcanzar la sustancia blanca subcortical, comprometiendo el tejido circunvecino, lo que le otorga un carácter de lesión secundaria potencialmente evitable o tratable (Bodanapally et al., 2015; Frascheri et al., 2012). Las áreas contundidas son responsables del déficit neurológico por la destrucción tisular, la comprensión del tejido encefálico colindante y la isquemia asociada. Las contusiones pueden o no presentarse como entidades únicas, viéndose acompañadas en numerosas ocasiones de sangrado subaracnoideo o colecciones hemáticas subdurales (Bárcena-Orbe et al., 2006; Bodanapally et al., 2015; Frascheri et al., 2012).
Atendiendo a su localización compartimental, las lesiones hemorrágicas focales pueden ser clasificadas en extraaxiales e intraaxiales (Bodanapally et al., 2015; Kubal, 2012).
Entre las primeras podemos encontrar los hematomas epidurales (EDH), los hematomas subdurales (SDH) y las hemorragias subaracnoideas traumáticas (tSAH) (Bodanapally et al., 2015; Gennarelli, 1993; Kubal, 2012). Los sangrados extradurales se localizan entre la tabla interna del cráneo y la capa perióstica de la duramadre y, en la mayoría de los casos, resultan de la laceración de la arteria meníngea media o de sus ramas (Hijaz et al.,
8
2011; Kubal, 2012; Mutch et al., 2016). Los sangrados subdurales, por su parte, se producen entre la duramadre y la aracnoides como resultado de la elongación y torsión de los puentes venosos entre la corteza cerebral y la duramadre. A diferencia de los hematomas epidurales, los subdurales no están confinados por las suturas craneales (Bodanapally et al., 2015; Hijaz et al., 2011; Kubal, 2012; Mutch et al., 2016). La hemorragia subaracnoidea traumática se produce por la laceración de los vasos corticales que atraviesan el espacio subaracnoideo (Hijaz et al., 2011; Kubal, 2012; Mutch et al., 2016). Si bien no induce efecto masa, puede provocar hidrocefalia, vasoespasmo y daño cerebral diferido. Dentro de las lesiones intraaxiales podemos encontrar los hematomas intraparenquimatosos o las contusiones hemorrágicas y las hemorragias intraventriculares (IVH), aunque estas últimas pueden considerarse también de localización extraaxial (Bodanapally et al., 2015; Kubal, 2012). Existen discrepancias en la literatura en lo relativo a considerar las contusiones hemorrágicas y las hemorragias intraparenquimatosas como un mismo espectro de lesiones, ya que algunos autores refieren un mayor edema circundante al componente hemorrágico de las contusiones que el que sucede en la periferia de las hemorragias intraparenquimatosas. Además, las contusiones presentan un componente fundamentalmente cortical, a diferencia de los hematomas intraparenquimatosos, de localización más profunda (Bodanapally et al., 2015; Gentry, 1994; Kim & Gean, 2011). La hemorragia intraventricular se produce por la rotura de las venas subependimarias de la superficie ventricular, aunque es habitual que se desarrolle como consecuencia de la extensión ventricular de un sangrado subaracnoideo o parenquimatoso, pudiendo coalescer (Bodanapally et al., 2015; Mutch et al., 2016).
1.3.1.2. Lesión difusa
Se restringe principalmente a la lesión axonal difusa (DAI) y a la tumefacción o swelling cerebral (Bárcena-Orbe et al., 2006). La DAI se clasifica en función de sus distribución anatómica de acuerdo con la clasificación de Adams. Las localizaciones de mayor frecuencia corresponden a la sustancia blanca lobar, en especial a la unión de la sustancia gris/sustancia blanca, el cuerpo calloso y el cuadrante dorsolateral del tronco encefálico rostral (J. H. Adams et al., 1989). A pesar de que la forma principal de reacción axonal conlleva a la axotomía secundaria, no se puede descartar la presencia de axotomías primarias en los traumatismos de mayor gravedad. Las axotomías primarias se pueden
9
desconexión funcional como consecuencia del estiramiento, rasgado y/o distorsión de los mismos. Los patrones patogénicos de la axotomía secundaria difieren según la gravedad del traumatismo. En líneas generales, se caracteriza por la pérdida de alineamiento de los neurofilamentos que configuran el citoesqueleto axonal, el incremento de la permeabilidad del axolema al calcio extracelular, que conduce a la desregulación local iónica, confluyendo en la pérdida de eferencias axonales y desmielinización (Lafuente Sánchez, 2005). La interrupción del transporte axónico, que acontece tanto en las axotomías primarias como en las diferidas, comienza por una manifestación histopatológica caracterizada por esferoides o bolas de retracción axonal, con la ulterior acumulación de células microgliales en las regiones afectadas y fenómenos de degeneración walleriana, con pérdida de vainas de mielina y fibras mielinizadas a partir de los dos meses tras la lesión (Lafuente Sánchez, 2005). La gravedad del cuadro clínico y el pronóstico depende del número total y la distribución topográfica de los axones lesionados, cuyas manifestaciones pueden oscilar desde la conmoción cerebral, con pérdidas del nivel de conciencia de escasa duración, hasta la DAI grave, con inconsciencia durante más de 24 horas y signos de tronco (Bárcena-Orbe et al., 2006; Gennarelli, 1993;
Lafuente Sánchez, 2005).
En lo que concierne a la tumefacción cerebral, ya sea de presentación precoz o tardía, puede estar asociado a lesiones focales, como las contusiones, y difusas, como el DAI, o bien darse como entidad única (Bárcena-Orbe et al., 2006). De este modo, cuando es originado de forma aislada y precoz (lesión primaria) se considera secundario a hiperemia y vasoplejia (Lobato et al., 1983; Rosner & Rosner, 1994). Sin embargo, cuando se produce en el contexto de la evolución de la lesión traumática (lesión secundaria), es atribuido al edema intra y/o extracelular, pudiendo coexistir con la hipertensión intracraneal y acompañarse de lesiones isquémicas (Bárcena-Orbe et al., 2006; Graham, 1996; Lobato et al., 1983).
1.3.2. Daño cerebral secundario
La lesión secundaria engloba los daños cerebrales que se producen como respuesta al daño cerebral primario y a determinados eventos sistémicos manifestados tras un intervalo temporal más o menos prolongado. En determinadas ocasiones es mayor que el
10
primario y su desarrollo e instauración puede ser parcialmente evitado o prevenido. En el primer caso se deben considerar los factores locales vinculados a la lesión vascular, como son la presencia de hematomas intra o extraaxiales, responsables del desarrollo de hipertensión intracraneal y herniación cerebral (Gennarelli, 1993; Kawamata et al., 2000;
Leinonen et al., 2018; Tsubokawa et al., 2002). La demora en la evacuación quirúrgica de un hematoma intracraneal de volumen significativo y el efecto masa asociado pueden dar lugar a procesos bioquímicos secuenciales que confluyen en edema vasogénico, edema intracelular, hiperemia y alteraciones hipóxico-isquémicas (Farkas & Povlishock, 2007; Gennarelli, 1993; Katayama et al., 1990; Leinonen et al., 2018; Philip et al., 2002;
Poca et al., 2005; Sawauchi & Abe, 2008). Otro factor de elevada relevancia clínica es la aparición de vasoespasmo cerebral, que acontece hasta en el 60% de los enfermos con hemorragia subaracnoidea postraumática y que puede inducir isquemia o infarto cerebral.
Además, la hiperoxemia tisular durante la fase de revascularización puede extender la lesión original más allá del foco o focos isquémicos con efectos devastadores (Mattioli et al., 2003; Oertel et al., 2005; Servadei et al., 2002a; Taneda et al., 1996; Zubkov et al., 2000; Zurynski & Dorsch, 1998). Cabe señalar también el posible desarrollo de hidrocefalia postraumática, con una incidencia más alta en pacientes craniectomizados, ya que representa un factor de pronóstico funcional en el paciente con TCE (Choi et al., 2008; Honeybul & Ho, 2012; A. Marmarou et al., 1996).
1.3.2.1. Causas extracraneales
Adicionalmente, puede existir daño cerebral secundario con relación a causas sistémicas.
Se han estudiado profusamente numerosos insultos sistémicos que, en mayor o medida, contribuyen al daño cerebral, como pueden ser las coagulopatías, hipotensión, hipoxemia, hipercapnia, hiponatremia, hipo-hipertermia, hipo-hiperglucemia, entre otros (Heppekcan et al., 2019; Jeremitsky et al., 2003; Spahn et al., 2019). En múltiples estudios se ha constatado la influencia negativa de los insultos secundarios sobre la evolución final de pacientes con TCE leve complicado o moderado/grave (R. M. Chesnut, 1995; R. M. Chesnut et al., 1993; Gómez et al., 1999; Manley et al., 2001; McHugh et al., 2007; Siegel, 1995). Mención especial merece la notable relación entre el shock y un mal resultado clínico, ya que se ha observado que dicho insulto eleva la tasa de mortalidad del TCE grave del 27% al 77% incluso cuando actúa durante breves períodos de tiempo (Bullock et al., 1996; Gómez et al., 1999; Heppekcan et al., 2019; Siegel, 1995). Por su
11
56%, viéndose incrementada más de 25 veces cuando coexiste con hipotensión arterial (Bárcena-Orbe et al., 2006; Chi et al., 2006; Foulkes et al., 1991; Gómez et al., 1999).
Asimismo, la asociación del trauma craneal con el traumatismo sistémico incrementa significativamente la probabilidad de evolución adversa (Gennarelli et al., 1989, 1994;
Gómez et al., 1999; Ho et al., 2010; Jacobs et al., 2010; Lefering et al., 2008; Lingsma et al., 2013; Maas et al., 2015; McMahon et al., 1999; Siegel, 1995; van Leeuwen et al., 2012). Así, de todos los traumatismos extracraneales asociados al TCE grave, ha sido descrito que el que conlleva peor pronóstico es el traumatismo abdominal seguido por el trauma torácico (Gómez et al., 1999). En consecuencia, la disminución de la mortalidad y las secuelas del TCE obedece a un mejor control y prevención de dichas lesiones y sus efectos secundarios sobre la función cerebral (Gómez et al., 1999; Siegel, 1995).
1.3.3. Daño cerebral terciario
El daño cerebral terciario puede considerarse la expresión tardía de los daños ocasionados por la lesión primaria y secundaria, caracterizado por las reacciones bioquímicas secuenciales que confluyen en la muerte celular. Así, puede ser causada por diferentes insultos: la axonotmesis diferida, la necrosis o el daño mediado genéticamente (Bárcena- Orbe et al., 2006; Philip et al., 2002).
1.4. Modelos experimentales de TCE
A lo largo de los años se han desarrollado diversos modelos experimentales con objeto de reproducir el espectro de lesiones cerebrales observadas en la práctica clínica y estudiar los posibles mecanismos subyacentes (Gennarelli, 1994; Prieto et al., 2009). Los distintos modelos pueden ser clasificados atendiendo al tipo de intercambio de energía producido, es decir, daño indirecto (aceleración/deceleración) o directo (impacto), o bien según el tipo de lesión traumática generada (focal, difusa o mixta) (Prieto et al., 2009). A continuación, se presentan de forma sintetizada los mecanismos lesionales y las manifestaciones histopatológicas más característicos de cada modelo.
12
1.4.1. Modelos experimentales de daño cerebral traumático focal
Modelo de impacto cortical controlado (CCI): Simula las contusiones cerebrales postraumáticas humanas mediante el empleo de un dispositivo neumático o electromagnético que impacta en la superficie dural cortical expuesta quirúrgicamente.
La energía mecánica generada por al aire presurizado deforma la superficie cortical generando un área de necrosis focal y en casos de traumas de mayor intensidad, una pérdida de celularidad en las estructuras subcorticales (hipocampo, giro dentado y tálamo, principalmente), lesión axonal y alteración de los patrones hemodinámicos cerebrales (Cherian et al., 1994; Feeney et al., 1981; Gennarelli, 1994; Osier & Dixon, 2016; Prieto et al., 2009). Permite reproducir un amplio espectro de gravedades lesionales controlando los parámetros mecánicos de deformación cortical, como la profundidad, el tiempo de permanencia, la velocidad del impacto o la forma y diámetro de la punta (Lighthall, 1988;
Osier & Dixon, 2016; Prieto et al., 2009).
Modelo de percusión lateral por fluido (LFP): Modelo de daño cerebral directo inducido por la liberación de un péndulo que impacta una columna de fluido sobre la superficie dural previa realización de una craneotomía. El pulso de presión sobre el fluido contenido en el interior del tubo deforma la duramadre e induce una lesión por golpe-contragolpe (Kabadi et al., 2010; McIntosh et al., 1987; Prieto et al., 2009; Vink et al., 2001). Además de las contusiones corticales en la interfase entre sustancia gris y blanca, se han observado focos hemorrágicos petequiales, DAI, hemorragia subaracnoidea y afectación de las estructuras subcorticales, por lo que también puede considerarse un modelo de daño cerebral traumático difuso (Hicks et al., 1996; Prieto et al., 2009; Spain et al., 2010).
Modelo de inflado de balón: Se introduce un sonda elástica en el espacio epidural tras la realización de un pequeño trépano y se infla para producir el efecto de una masa ocupante de espacio (Burger et al., 2002, 2004; Lopez Valdes et al., 2000; Sempere et al., 2019).
Reproduce la compresión y el desplazamiento del tejido encefálico por un hematoma intracraneal, hipertensión cerebral transitoria y el desarrollo de swelling o aumento del volumen hemisférico tras la evacuación quirúrgica del mismo (Burger et al., 2002; Lopez Valdes et al., 2000; Prieto et al., 2009; Sempere et al., 2019).
13
superficie cerebral expuesta mediante la aplicación de un fluido frío o una barra metálica refrigerada con nitrógeno líquido. Genera un foco necrótico colindado por capilares de permeabilidad endotelial aumentada por el compromiso de la barrera hematoencefálica (BHE), siendo indicativo de edema vasogénico puro (Chae et al., 1998; Klatzo et al., 1958; Prieto et al., 2009; Raslan et al., 2012).
1.4.2. Modelos experimentales de daño cerebral traumático difuso
Modelo de Marmarou: Modelo de impacto-aceleración por la caída libre de un peso sobre el cráneo. La pesa se deja caer libremente a través de un cilindro sobre un disco metálico cementado a las suturas craneales expuestas quirúrgicamente para garantizar la distribución homogénea de la energía mecánica del impacto, evitando la génesis de fracturas craneales y lesiones focales (Abd-Elfattah Foda & Marmarou, 1994; A.
Marmarou et al., 1994; C. R. Marmarou et al., 2009). La aceleración angular rápida en el plano sagital determina las fuerzas de estiramiento responsables del daño cerebral y del coma postraumático. Genera DAI fundamentalmente en el cuerpo calloso, cápsula interna y tractos piramidales del tronco encefálico, swelling astrocitario pericapilar, hemorragia subaracnoidea postraumática y ventriculomegalia (Abd-Elfattah Foda & Marmarou, 1994; Povlishock et al., 1999; Prieto et al., 2009).
Modelo tipo blast: Simula los daños cerebrales ocasionados por la detonación de un explosivo, bien por los múltiples elementos inertes que son despedidos e impactan a modo de proyectiles en la superficie craneal o por la propia onda expansiva transmitida por el estallido. El modelo de daño cerebral por penetración balística reproduce una lesión de tipo mixto producida por el desplazamiento de un proyectil u objeto con alta transferencia de energía en el cerebro (Cernak et al., 2001; Risling & Davidsson, 2012; Säljö et al., 2000; Sempere et al., 2019; Turner et al., 2013; Williams et al., 2007). La energía cinética liberada por el proyectil al contacto con la superficie cerebral resulta en la destrucción de las estructuras neurovasculares, reactividad astroglial y microglial y alteración del transporte axonal secundarios a la laceración directa, la propagación de la onda de compresión y el efecto de cavitación generados (Cernak et al., 2001; Pradere Pensado et al., 2016; Säljö et al., 2000; Turner et al., 2013; Williams et al., 2007).
14
1.4.3. Modelos experimentales de daño cerebral traumático combinado: lesión encefálica e insultos secundarios sistémicos
Hipoxia: Una vez infligido el traumatismo, se somete a los animales a condiciones de presión arterial de oxígeno (PaO2) de 30 – 40 mmHg o fracción inspirada de oxígeno (FiO2)del 10 – 13% durante un tiempo mínimo o valor umbral de 30 minutos (Bramlett et al., 1999; Clark et al., 1997; Ishige et al., 1987; Prieto et al., 2009; Wang et al., 2014;
Yamamoto et al., 1999).
Hipotensión: Se induce una depleción del volumen intravascular, se administran fármacos hipotensores para disminuir la presión arterial media (PAM) a valores de 30 – 50 mmHg o bien se realiza una oclusión carotídea para provocar isquemia cerebral y simular una hipotensión arterial grave (Giri et al., 2000; Wang et al., 2014; Yamamoto et al., 1999).
Las condiciones se deben mantener durante al menos 6 minutos para generar muerte celular en las regiones cerebrales de alta vulnerabilidad (Prieto et al., 2009; Yamamoto et al., 1999).
Adicionalmente, se han descrito modelos de TCE complicados con procesos de hipertermia, hiperglucemia, hiponatremia y politraumatismo (Wang et al., 2014).
1.5. Evaluación del pronóstico o resultado final tras el TCE
1.5.1. Escala de resultado de Glasgow y su versión extendida
Las posibilidades evolutivas del paciente con lesión cerebral incluyen un amplio espectro de situaciones que oscilan desde la recuperación funcional total hasta la muerte encefálica (Grille, 2013). La evolución o resultado final tras un TCE se categoriza de acuerdo con la Escala de resultado de Glasgow (Glasgow Outcome Scale) y su versión extendida, la escala GOSE (Glasgow Outcome Scale Extended) (Jennett et al., 1981; Jennett & Bond, 1975; G. M. Teasdale et al., 1998; Wilson et al., 1998). La escala GOS consta de cinco categorías o grados de discapacidad: muerte, estado vegetativo persistente, discapacidad grave, discapacidad moderada y buena recuperación (Jennett & Bond, 1975) (Tabla 2). A su vez los resultados se suelen dicotomizar en dos categorías: buen resultado (buena
15 Odriozola et al., 2009).
Tabla 2: Categorías evolutivas según la Escala de resultado de Glasgow. Adaptado de Jennett &
Bond (1975).
La escala GOSE se creó debido a la insensibilidad de la escala GOS a los cambios funcionales más finos, en especial en las categorías más favorables, alcanzando en esta ocasión hasta ocho categorías al subdividir las tres superiores en un grado superior y otro inferior (Alberdi Odriozola et al., 2009; Jennett et al., 1981; G. M. Teasdale et al., 1998;
Wilson et al., 1998) (Tabla 3).
Tabla 3: Posibilidades evolutivas de acuerdo con la Escala de resultado de Glasgow Extendida.
Adaptado de Jennett et al. (1981).
Sin embargo, el enigma del daño cerebral traumático radica principalmente en la incertidumbre de sus consecuencias, es decir, en la variabilidad del resultado final ante traumatismos de apariencia similar, siendo las categorías evolutivas habituales de buen o mal resultado inadecuadas (Boto et al., 2006). La dificultad para pronosticar el resultado final de estos enfermos reside de forma mayoritaria en el elevado número de variables
Categoría Resultado
GOS 1 Muerto
GOS 2 Estado vegetativo persistente GOS 3 Discapacidad grave
GOS 4 Discapacidad moderada
GOS 5 Buena recuperación
Categoría Resultado
GOSE 1 Muerto
GOSE 2 Estado vegetativo persistente GOSE 3 Discapacidad grave (inferior) GOSE 4 Discapacidad grave (superior) GOSE 5 Discapacidad moderada (inferior) GOSE 6 Discapacidad moderada (superior) GOSE 7 Buena recuperación (inferior) GOSE 8 Buena recuperación (superior)
16
que influyen en el pronóstico, la diversidad de los sucesos biológicos, la concurrencia de complicaciones médicas, el curso relativamente prolongado de recuperación, las limitaciones inherentes a la valoración clínica precoz y el desconocimiento de la neurobiología de dicha entidad (Boto et al., 2006). Por lo tanto, la predicción pronóstica de los pacientes con daño cerebral traumático no es un aspecto sencillo, no estando exenta de diversos grados de nihilismo terapéutico, lo que hace que la toma de decisiones en esta etapa sea un punto crítico que conlleva, en algunas ocasiones, conflictos éticos y legales (Boto et al., 2006; Grille, 2013). Por consiguiente, se hace tangible la necesidad de indicadores pronósticos adicionales a los modelos existentes en la actualidad, que puedan ayudar a optimizar los recursos disponibles y a reducir la incertidumbre en la asignación de un pronóstico a cada enfermo durante la toma de decisiones clínicas y en el consejo familiar.
1.6. Valor pronóstico de las características de la TC
1.6.1. Escalas cualitativas o semicuantitativas
Las anormalidades estructurales en la tomografía computarizada (TC), ya sea en términos de tipo de lesión o volumen, son importantes predictores de resultado en el TCE. La clasificación de Marshall de la TC desde su introducción en 1991 ha sido ampliamente aceptada para fines descriptivos y pronósticos (Marshall et al., 1991). Aunque esta clasificación no fue desarrollada desde la perspectiva del pronóstico, ya que su finalidad era la identificación precoz de enfermos en riesgo de desarrollar hipertensión intracraneal que se beneficiarían de una actuación terapéutica anticipada (Tabla 4), diversos estudios han confirmado su valor predictivo en largas series de pacientes mostrando rendimientos moderados (Área bajo la curva [AUC] = 0.67) (Hukkelhoven et al., 2005; Lawrence F.
Marshall et al., 1991; Maas et al., 2005; Maas, Steyerberg, et al., 2007; Mata-Mbemba et al., 2014; Nelson et al., 2010). Asimismo, se ha cuestionado si la categorización de las variables en la clasificación del Banco de Datos de Coma Traumático (Traumatic Coma Data Bank [TCDB]) es apropiada para fines predictivos. Por ejemplo, los signos radiológicos de aumento de la presión intracraneal (PIC) solo se emplean para diferenciar de forma adicional a los pacientes con lesiones difusas, mientras que también se puede esperar que estos parámetros tengan valor pronóstico especialmente en enfermos con
17
distinción sobre el tipo de masa, habiéndose constatado en numerosos estudios la influencia del tipo de lesión en el resultado tras el TCE (R. Chesnut et al., 2000;
Gennarelli et al., 1982; Jacobs et al., 2011; Lobato et al., 1983; Maas, Steyerberg, et al., 2007). Por otra parte, la presencia de sangrado subaracnoideo es un potente predictor tanto de resultado como de mortalidad en el TCE (Eisenberg et al., 1990; Greene et al., 1995, 1996; Kakarieka et al., 1994; Ono et al., 2001; Selladurai et al., 1992; Servadei et al., 2002b; Wardlaw et al., 2002), pero no se incluye en dicha clasificación, como tampoco el sangrado intraventricular (Cordobés et al., 1983; J.-P. Lee et al., 1991). Otro aspecto que ha generado discrepancias es que la clasificación diferencia entre masas evacuadas y no evacuadas. Algunos autores han argumentado que este aspecto refleja una decisión clínica, no constituyendo en sí mismo un parámetro radiológico, por lo que en la práctica clínica puede generar confusión (Servadei et al., 2000).
Tabla 4: Categorías diagnósticas de los tipos de lesión objetivables en la TC de acuerdo con la clasificación del TCDB. Adaptado de Marshall et al. (1991).
Con posterioridad, Maas et al. (2005) reorganizaron los factores pronósticos individuales incluidos en la clasificación de Marshall y demostraron que se podía obtener una mejor discriminación haciendo un uso más completo de las características individuales de la TC en pacientes con TCE moderado y grave. Agregando la presencia de hemorragia subaracnoidea traumática y la hemorragia intraventricular, e introduciendo una diferenciación más detallada de las lesiones tipo masa, del estado de las cisternas basales y del desplazamiento de línea media (Tabla 5), la discriminación pronóstica se podía ver incrementada, particularmente en pacientes con lesiones focales (AUC = 0.77 en los
Categoría Definición
Lesión difusa tipo I (patología no visible) Ausencia de patología intracraneal visible en el TC Lesión difusa tipo II
Cisternas presentes con desviación de línea media entre 0-5 mm y/o:
ausencia de lesión focal hiperdensa/densidad mixta > 25 cc fragmentos óseos o cuerpos extraños
Lesión difusa tipo III (swelling ) Cisternas comprimidas o ausentes con desviación de línea media entre 0-5 mm, ausencia de lesión focal hiperdensa/densidad mixta > 25 cc
Lesión difusa tipo VI (desplazamiento) Desviación de línea media > 5 mm, ausencia de lesión focal hiperdensa/densidad mixta > 25 cc
Lesión tipo masa evacuada Cualquier lesión evacuada quirúrgicamente
Lesión tipo masa no evacuada Lesión focal hiperdensa/densidad mixta > 25 cc no evacuada quirúrgicamente
18
escenarios más optimistas) (Huang et al., 2012; Maas et al., 2005; Mata-Mbemba et al., 2014). No obstante, la Clasificación de Rotterdam fue desarrollada para la predicción de la mortalidad a los 6 meses, no de un resultado neurológico desfavorable. Además, a excepción de los hematomas epidurales, dicha clasificación no diferenciaba entre el tipo y el tamaño de la masa intracraneal (Raj et al., 2014).
Tabla 5: Descripción de la tabla de puntuación pronóstica para la probabilidad de mortalidad según las características de la TC (Clasificación de Rotterdam). Adaptado de Maas et al. (2005).
Más tarde, Raj et al. (2014) desarrollaron un nuevo sistema de puntuación de la TC, la Puntuación de Helsinki, y lo compararon con los modelos de TC previos en la predicción de resultado a largo plazo en pacientes con trauma leve complicado, moderado y grave.
Los sistemas de clasificación de la TC de Rotterdam y Marshall mostraron un valor modesto en la predicción del resultado a largo plazo en esta gran muestra de pacientes con TCE pertenecientes a todas las categorías clínicas. Si bien el empleo de la puntuación de Helsinki mejoró significativamente la capacidad predictiva en comparación con los sistemas de puntuación de la TC anteriores, debe validarse en otros entornos que permitan una posible actualización del coeficiente y la reevaluación de otros potenciales predictores que resultaron insignificantes en el mencionado estudio (la hemorragia subaracnoidea traumática, el desplazamiento de línea media, el estado de la cisterna ambiens y las anormalidades en el cuarto ventrículo), pero que son factores pronósticos
Valor predictor Puntuación
Cisternas basales
Preservadas 0
Comprimidas 1
Ausentes 2
Desplazamiento de línea media
Ausencia de desviación o ≤ 5 mm 0
Desviación > 5 mm 1
Lesión tipo masa epidural
Presente 0
Ausente 1
Sangrado intraventricular o tSAH
Ausente 0
Presente 1
Puntuación total +1
19
pronóstico la presencia y tamaño de la lesión tipo masa, la presencia de sangrado intraventricular y el estado de la cisterna supraselar (Tabla 6). En esta ocasión, las lesiones tipo masa se categorizaron en hematomas epidurales, subdurales y parenquimatosos. De nuevo, al igual que sucedía en la clasificación de Marshall de la TC, tiene en cuenta de forma dicotómica el volumen de la lesión clínicamente significativa. Además, al incluir un total de 6 variables radiológicas (aunque pueden ser resumidas en 4 variables principales), la Puntuación de Helsinki presenta una mayor complejidad que las clasificaciones de la TC anteriores, lo que puede disminuir la confiabilidad interobservador (Raj et al., 2014).
Tabla 6: Presentación de los criterios radiológicos considerados en el método de Puntuación de Helsinki de la TC. Adaptado de Raj et al. (2014).
1.6.2. Valoración volumétrica de la cuantía de sangrado intracraneal
A partir de estudios de pronóstico basados en grandes cohortes de pacientes internacionales (MRC CRASH Trial Collaborators et al., 2008; Steyerberg et al., 2008), el tipo de lesión intracraneal, y más concretamente, el tamaño del hematoma, se han convertido en dos de los predictores de resultado más poderosos (Gennarelli et al., 1982;
Lobato et al., 1983; Maas et al., 2005; Maas, Steyerberg, et al., 2007; The American Association of Neurological Surgeons, 2000). Sin embargo, persiste la controversia acerca de cuál es la manera más correcta de introducir dichos parámetros radiológicos, ya sea mediante el empleo de valores umbral o mediciones continuas del tamaño de sangrado
Variable Puntuación
Lesión tipo masa
Hematoma subdural 2
Hematoma intracerebral 2
Hematoma epidural -3
Volumen lesión tipo masa > 25 cc 2
Hemorragia intraventricular 3
Cisternas supraselares
Preservadas 0
Comprimidas 1
Obliteradas 5
Puntuación total -3 a 14
20
(Jacobs et al., 2011). Con objeto de determinar la asociación entre el volumen lesional y el resultado clínico, numerosos estudios han sugerido una amplia variedad de valores umbral, que oscilan entre 5 y 150 mL (Choksey et al., 1993; Jacobs et al., 2011; Lobato et al., 1988; The American Association of Neurological Surgeons, 2000). Los sistemas de clasificación de lesiones oficiales AIS e ISS establecen los límites de volumen de 15, 30 y 50 mL para estimar la probabilidad de supervivencia tras un TCE (Association for the Advancement of Automotive Medicine, 2001; Baker et al., 1974). En un gran registro europeo de traumatismos se han reevaluado las razones de probabilidad u odds ratio (OR) para la mortalidad en base al tamaño del hematoma categorizado de acuerdo con la puntuación AIS en la región cabeza y cuello (Perel et al., 2009). Otros autores han determinado la capacidad predictiva y la relevancia de los valores umbral relativos al volumen del hematoma y el desplazamiento de línea media establecidos en los sistemas de clasificación del TCDB e ISS (Baker et al., 1974; Jacobs et al., 2011; Marshall et al., 1991). Aunque el uso de estos umbrales es de utilidad desde un punto de vista práctico en la rutina asistencial, la cuantificación de los volúmenes y desplazamientos exactos pueden ser más precisos en la predicción del resultado final del enfermo (Jacobs et al., 2011). Por tanto, para mejorar la precisión de los modelos pronósticos y las clasificaciones del TCE, la incorporación del volumen de la lesión como variable continua, ya sea en términos del volumen del hematoma dominante o el volumen total de todos los hematomas, es preferible a la aplicación de un valor umbral absoluto, como el utilizado en la clasificación de la TC del TCDB (Jacobs et al., 2011; Marshall et al., 1991). No obstante, cuando se evalúa el volumen lesional, se tiende a considerar las lesiones focales hemorrágicas de mayor tamaño, generalmente únicas, y se concede menor atención al resto de lesiones de menor tamaño, que de forma aislada no alcanzan un volumen crítico, pero que conjuntamente en muchas ocasiones lo superan.
Desafortunadamente, a pesar de la potencial relevancia clínica de este parámetro y la superioridad frente a las escalas cualitativas o semicuantitativas en lo que concierne al valor pronóstico, la valoración volumétrica de los hematomas intracraneales no es habitual en la práctica diaria durante la evaluación del paciente con TCE (Frascheri et al., 2012). Dado que la tasa de mortalidad y el porcentaje de pacientes con evolución desfavorable aumentan a medida que se incrementa el volumen del hematoma (Jacobs et al., 2011), un medición más precisa del volumen de este permitirá realizar una estimación pronóstica más exacta y fiable. Existen diversos métodos para realizar la valoración volumétrica de las lesiones, siendo los métodos simplificados de aplicación directa sobre
21
opción para la estimación del volumen de las lesiones focales incluyendo el componente edematoso perilesional (Frascheri et al., 2012; Pasqualin et al., 1991), otros autores han documentado una menor precisión en comparación con el método de Cavalieri, especialmente al estimar el volumen de las lesiones extracerebrales (Clatterbuck & Sipos, 1997; Stocchetti et al., 2000). Además, la medición del volumen lesional puede llegar a ser problemático en algunos casos debido a la forma y tortuosidad de la disposición anatómica de determinados sangrados (Lagares et al., 2015). Se ha constatado que ambos métodos son inferiores a los métodos asistidos por ordenador, siendo estos últimos los de elección cuando se requiere de una estimación volumétrica precisa y fiable (Clatterbuck
& Sipos, 1997; Pasqualin et al., 1991; Stocchetti et al., 2000). No obstante, a causa de su laboriosidad, requerimientos y el tiempo exigido para llevarlos a cabo, no han sido evaluados en grandes series de pacientes, por lo que realmente se desconoce la reproducibilidad entre los distintos métodos, así como entre observadores independientes (Frascheri et al., 2012; Jiménez-Roldán et al., 2013; Stocchetti et al., 2000).
Lamentablemente, son métodos de poca utilidad en la cabecera del paciente y en las situaciones de emergencia donde la toma de decisiones se debe caracterizar por su rapidez y practicidad (Frascheri et al., 2012).
1.7. Utilidad de los biomarcadores de lesión cerebral
1.7.1. Definición de biomarcador o marcador biológico
Los miembros del grupo de expertos del Biomarkers Definitions Working Group establecieron en el año 2001 el marco conceptual dentro del que se encuadran las mediciones biológicas y los criterios de valoración asociados (Biomarkers Definitions Working Group., 2001). Así, el término marcador biológico o biomarcador fue conceptualizado, en el contexto del desarrollo y la evaluación terapéutica, como “una característica objetivamente cuantificable como indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica”. En este escenario, fueron definidas las aplicaciones sobre las que se debe vertebrar cualquier marcador biológico: como herramientas de diagnóstico para la identificación de enfermedad o condición anormal, la estadificación y clasificación de la extensión de la misma, como indicador pronóstico, o bien la predicción y monitorización