Análisis de supervivencia gestacional en pacientes con enfermedades autoinmunes
sistémicas
Pregnancy survival analysis in patients with autoimmune systemic diseases
Autora
Sonia Rivas García
Director
Luis Sáez Comet
Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología.
Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.
Promoción 2012-2018.
Trabajo Fin de Grado
INDICE
1. RESUMEN / ABSTRACT... 3
1.1. Resumen ... 1
1.2. Abstract ... 2
2. INTRODUCCIÓN ... 3
3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO ... 7
4. MATERIAL Y MÉTODOS ... 7
4.1. Criterios de inclusión ... 7
4.2. Criterios de exclusión ... 7
4.3. Clasificación de las pacientes del estudio ... 8
4.4. Factores incluidos en el estudio ... 9
4.5. Análisis estadístico... 9
5. RESULTADOS ... 11
5.1. Estudio descriptivo de la muestra ... 11
5.1.1. Factores demográficos ... 13
5.1.2. Factores clínicos ... 13
5.1.3. Factores obstétricos ... 17
5.1.4. Factores inmunológicos ... 18
5.1.5. Factores terapéuticos ... 20
5.2. Análisis de supervivencia ... 21
5.2.1. Factores demográficos ... 22
5.2.2. Factores clínicos ... 24
5.2.3. Factores obstétricos ... 26
5.2.4. Factores inmunológicos ... 28
5.2.5. Factores terapéuticos ... 33
6. DISCUSIÓN ... 34
6.1. Limitaciones encontradas durante la realización del estudio ... 39
6.2. Ventajas de este estudio... 39
7. CONCLUSIONES ... 40
8. BIBLIOGRAFÍA... 41 ANEXOS ...¡Error! Marcador no definido.
Índice de tablas
Tabla 1.- Factores demográficos, clínicos, obstétricos, inmunológicos y terapéuticos incluidos en el estudio……….9
Tabla 2.- Frecuencia y porcentaje de los distintos resultados gestacionales obtenidos……….….11
Tabla 3.- Frecuencias y porcentajes de complicaciones gestacionales encontradas………..…12
Tabla 4.- Frecuencias y porcentajes de factores demográficos presentes en la muestra………...13
Tabla 5.- Frecuencias y porcentajes de pacientes pertenecientes a cada grupo diagnóstico……….…..13
Tabla 6.- Frecuencias y porcentajes de los resultados gestacionales (RN vivos, abortos, pérdidas fetales) obtenidos en cada grupo diagnóstico……….…………..14
Tabla 7.- Frecuencias y porcentajes de complicaciones gestacionales encontradas en cada grupo diagnóstico………….….15
Tabla 8.- Frecuencias y porcentajes de factores clínicos presentes en la muestra………...16
Tabla 9.- Frecuencias y porcentajes del número de abortos previos en mujeres con gestaciones previas………...17
Tabla 10.- Frecuencias y porcentajes del número de aPLs positivos en las gestantes………..18
Tabla 11.- Frecuencias y porcentajes de los tipos de aPLs en las gestantes……….………...19
Tabla 12.- Frecuencias y porcentajes de los distintos tipos de tratamiento profiláctico utilizados……….20
Tabla 13.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional según factores demográficos……….…23
Tabla 14.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional según grupos diagnósticos ……….….24
Tabla 15.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de factores clínicos………...25
Tabla 16.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de la existencia de abortos previos……….…..26
Tabla 17.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función del número de abortos previos en pacientes con gestaciones previas……….…26
Tabla 18.- Mediana de supervivencia gestacional, supervivencia en la semana 10 (Supv ₁₀) y supervivencia en la semana 35 (Supv ₃₅) según tipos de aPLs……….….28
Tabla 19.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de perfil inmunológico……….……….…….29
Tabla 20.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en pacientes con APS en función del tratamiento utilizado……….…..34
Índice de figuras
Figura 1.- Algoritmo terapéutico en pacientes con aPLs positivos………..6
Figura 2.- Porcentaje de los distintos resultados gestacionales obtenidos………..11
Figura 3.- Porcentaje de las complicaciones gestacionales encontradas………12
Figura 4.- Porcentaje de pacientes pertenecientes a cada grupo diagnóstico………14
Figura 5.- Porcentajes de los resultados gestacionales obtenidos (RN vivos, abortos, pérdidas fetales) en cada grupo diagnóstico……….15
Figura 6.- Porcentaje de las complicaciones gestacionales encontradas en cada grupo diagnóstico………16
Figura 7.- Porcentaje de número de abortos previos en mujeres con gestaciones previas………...17
Figura 8.- Porcentaje del número de aPLs positivos en las gestantes………..18
Figura 9.- Porcentaje de los tipos de aPLs positivos en las gestantes………19
Figura 10.- Frecuencias y porcentajes de los tratamientos utilizados en cada grupo diagnóstico de pacientes. Representación gráfica de los tratamientos utilizados en cada grupo diagnóstico………...……...21
Figura 11.- Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global de las gestaciones………22
Figura 12.- Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional según edad materna superior o inferior a 38 años……….23
Figura 13.- Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional según categorías diagnósticas de las pacientes……….25
Figura 14.-Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional según la existencia de abortos previos………...27
Figura 15.- Funciones de supervivencia gestacional según el número de abortos previos en pacientes con gestaciones previas………..27
Figura 16.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de anticuerpos antifosfolípido………..30
Figura 17.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función del número de anticuerpos anti- fosfolípido positivos……….….30
Figura 18.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de anticoagulante lúpico (AL)……….…31
Figura 19.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de IgG Anticardiolipina (IGG-ACL)……….….31
Figura 20.- Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de IgG Beta-2- Glicoproteína (IgG B2GPI)………...32
Figura 21.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la triple positividad de aPLs……….………32
Figura 22.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en pacientes tratados con HBPM vs. sin HBPM en el grupo de gestantes con Síndrome Antifosfolípido primario (PAPS)……….33
Figura 23.- Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en pacientes con APS en función del tratamiento utilizado (AAS, HBPM, AAS +HBPM, sin tratamiento)……….34
Índice de siglas
AID: enfermedades autoinmunes
SLE: lupus eritematoso sistémico
APS: síndrome antifosfolípido
UCTD: conectivopatía indiferenciada
PAPS: síndrome antifosfolípido primario
SNAPS: síndrome antifosfolípido seronegativo
aPLs: anticuerpos antifosfolípido
AL: Anticoagulante lúpico
IgM ACL: Ig M Anticardiolipina
IgG ACL: Ig G Anticardiolipina
IgM B2GPI: Ig M Beta 2 glicoproteína
IgG B2GPI: Ig G Beta 2 glicoproteína
RN: recién nacidos (s)
RNBP: recién nacidos de bajo peso
CIR: crecimiento intrauterino restringido
Auto AC: auto-anticuerpos
APOs: resultados gestacionales adversos
HCQ: hidroxicloroquina
AAS: aspirina
HBPM: heparina de bajo peso molecular
CS: corticoides
HTA: hipertensión arterial
1. RESUMEN / ABSTRACT
1.1. Resumen
Introducción: Las enfermedades autoinmunes sistémicas (AID) como el lupus eritematosos sistémico (SLE), el síndrome antifosfolípido (APS) o la conectivopatía indiferenciada (UCTD) afectan preferentemente al sexo femenino, especialmente durante su edad fértil. Las complicaciones durante la gestación y los resultados gestacionales adversos (APOs) son manifestaciones frecuentes de estas patologías y conllevan peores tasas de supervivencia gestacional respecto a la población general.
Objetivos: Analizar la supervivencia gestacional en madres con enfermedades autoinmunes especialmente SLE, APS y UCTD o anticuerpos antifosfolípido positivos (aPLs +). Determinar los factores demográficos, clínicos, obstétricos, inmunológicos y terapéuticos que influyen en ella.
Métodos: Se trata de un estudio de cohortes históricas en gestantes con AID en un único hospital de Zaragoza, España, realizado a lo largo de 10 años. Las características demográficas, clínicas, inmunológicas y terapéuticas de las pacientes fueron incluidas en el protocolo de seguimiento. Las pacientes fueron clasificadas en 9 grupos diagnósticos:
UCTD, UCTD APA+, UCTD APS, SLE, SLE APA+, SLE APS, PAPS (APS primario), SNAPS (APS seronegativo) o APA obteniendo curvas de supervivencia para cada uno de ellos. Las curvas fueron obtenidas por el método de Kaplan- Meier y se realizaron análisis estadísticos mediante Log-Rank y regresión de Cox con Hazard ratios (HR).
Resultados: Se incluyeron 447 gestaciones de 328 pacientes. 306 pacientes (68.4%) habían tenido gestaciones previas y 229 de ellas (74.8%) habían presentado abortos previos. En 45 gestantes (10.1%) existía el antecedente de trombosis previa y 310 (69.3%) presentaban al menos un anticuerpo antifosfolípido positivo. La mediana de supervivencia global de las gestaciones fue de 38.57 semanas (CI 95% 37.6-38.3, rango 3-43). La edad materna y los anticuerpos antifosfolípido positivos (aPLs +) condionaron tasas de supervivencia más bajas en el análisis univariante.
Se obtuvieron resultados no concluyentes para el antecedente de abortos previos. La edad materna, el anticoagulante lúpico (AL), así como el anticuerpo IgG anticardiolipina (IgG ACL) demostraron ser factores de riesgo independientes en el análisis multivariante condicionando una menor duración de las gestaciones. La mayor supervivencia se obtuvo en los grupos SLE y UCTD en comparación con el grupo SLE APS, en el que se obtuvieron los peores resultados. El tratamiento combinado con AAS y HBPM mejoró la supervivencia de las gestaciones con APS.
Conclusiones: Las AID y los aPLs + condicionan una menor supervivencia de las gestaciones, especialmente cuando existe un diagnóstico de APS. Una estratificación del riesgo en función de la categoría diagnóstica y de la presencia de aPLs podría resultar útil para predecir la supervivencia de las gestaciones y mejorar el tratamiento.
PALABRAS CLAVE: Gestación; Supervivencia; Lupus eritematoso sistémico; Antifosfolípido; Conectivopatía indiferenciada.
1.2. Abstract
Introduction: Autoimmune diseases (AID) such as lupus erythematous (SLE), antiphospholipid syndrome (APS) or undifferentiated connective tissue disease (UCTD) frequently occur in women, often during the childbearing age.
Pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes (APOs) are common manifestations in these pathologies and lead to low pregnancy survival rates compared to general population.
Objectives: To analyse pregnancy survival in mothers with autoimmune diseases especially SLE, UCTD and APS or antiphospholipid antibodies (aPLs +). To identify demographic, clinical, obstetric, immune, and therapeutic factors affecting pregnancy survival rates.
Methods: Historical cohort study of pregnant women with AID in a single hospital in Zaragoza, Spain over a 10 year period. Clinical, obstetric, immunological and treatment features were included in a follow-up protocol.
Pregnancies were classified in 9 groups: UCTD, UCTD APA+, UCTD APS, SLE, SLE APA+, SLE APS, PAPS (primary APS), SNAPS (seronegative APS) or APA+, obtaining survival curves for each of them. Statistical analysis was made by Kaplan- Meier and Cox proportional hazards.
Results: 447 pregnancies in 328 mothers were included, 306 (68.4%) with previous pregnancies, and 229 out of them (74.8%) had previous miscarriages. 45 (10.1%) had previous thrombosis and 310 (69.3%) had at least one APA positive.
The median duration of pregnancies was 38.57 weeks (CI 95% 37.6-38.3, range 3-43). Mother’s age and aPLs + showed lower survival rates in the univariate analysis. No conclusive results were obtained for previous miscarriages. Mother’s age, lupus anticoagulant (LA), and IgG anticardiolipin antibodies (IgG ACL) remained significative in multivariate analysis. SLE APS group showed the worst pregnancies survival curve, while UCTD and SLE groups showed the best ones. Combined treatment with AAS and LMWH improved pregnancy survival in patients with APS.
Conclusions: AID and aPLs + determine lower pregnancy survival rates, especially when a diagnosis of APS exists.
Risk stratification in diagnostic categories and aPLs may be useful to predict pregnancy survival and to improve treatment.
KEYWORDS: Pregnancy; Survival; Systemic lupus erythematous; Antiphospholipid; Undifferentiated connective tissue disease.
2. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades autoinmunes (AID) se caracterizan por producir daños en los diferentes tejidos del organismo debido a distintos mecanismos inmunológicos mediados principalmente por auto-anticuerpos y células T.
Las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (SLE), el síndrome antifosfolípido (APS) o la conectivopatía indiferenciada (UCTD) afectan preferentemente al sexo femenino, especialmente durante su edad fértil. Todas las enfermedades autoinmunes tienen, en mayor o menor medida, implicaciones obstétricas tanto en las gestaciones como en el puerperio de las pacientes. Sin embargo, hoy en día, el embarazo ya no supone una contraindicación para las mismas, sino que, gracias a un cuidado especializado y la disponibilidad de tratamientos, el pronóstico tanto para la madre como para los recién nacidos (RN) ha mejorado de manera significativa.
No obstante, estas gestaciones siempre tendrán un riesgo elevado ya que, aunque la interacción entre la gestación y la enfermedad puede variar, existe en la mayoría de los casos una mayor morbilidad, condicionando peores resultados gestacionales en comparación con la población general. Las complicaciones fetales más frecuentemente descritas en esta clase de gestaciones son abortos de repetición, pérdidas fetales, partos pretérmino, recién nacidos de bajo peso (RNBP), crecimiento intrauterino restringido (CIR), y los efectos teratogénicos derivados de algunos tratamientos. En cuanto a complicaciones maternas, se han asociado con una mayor frecuencia de hipertensión, preeclampsia, y complicaciones derivadas de los brotes gestacionales (1). [Anexo 1].
El riesgo gestacional depende de varios factores como son el tipo de enfermedad, la actividad de la enfermedad en el momento de la concepción y a lo largo de la gestación, la afectación orgánica, la presencia de auto anticuerpos, y la existencia de comorbilidades. En este sentido, SLE y APS se asocian con múltiples anticuerpos, afectación multiorgánica y terapias más agresivas. Asimismo, los auto AC de tipo antifosfolípido (aPLs), anti-Ro y anti-La se han relacionado con efectos más drásticos en las gestaciones y en la evolución de los RN (2). Todo ello hace que en estas pacientes sea de vital importancia el abordaje y consejo preconcepcional.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad sistémica autoinmune en la que la mortalidad y morbilidad, tanto materna como fetal, están incrementadas significativamente, junto con la utilización de recursos y los costes dedicados al seguimiento de estas pacientes.
Las gestaciones de pacientes con SLE tienen un riesgo aumentado de resultados gestacionales adversos (APOs), aunque su número presenta una tendencia progresiva a disminuir respecto al pasado gracias a un mejor abordaje y manejo de estas pacientes. Estudios recientes elevan la tasa de RN vivos hasta un 85% de
las gestaciones mostrando con estas cifras una importante mejoría (3). Así, la tasa de pérdidas gestacionales en pacientes con SLE ha sido estimada en un rango de 11-29% siendo 1.5-2.25 veces más frecuente que en la población general (1).
Como predictores de resultados gestacionales adversos se han identificado la actividad de la enfermedad materna, la afectación renal (nefritis lúpica), la hipertensión, la proteinuira, la trombocitopenia, los anticuerpos anti-fosfolípido (aPLs), y otros auto-AC como anti-Ro y anti-La (3,4). Por otra parte, la actividad de la enfermedad en el momento de la concepción, la afectación renal y la interrupción de tratamientos como la hidroxicloroquina (HCQ) se han asociado con una mayor incidencia de brotes gestacionales (5).
Los aPLs están presentes en un 25% de las pacientes con SLE. Algunas de ellas, permanecen asintomáticas mientras otras desarrollan complicaciones trombóticas y/o obstétricas cumpliéndose en algunos casos criterios para diagnóstico de APS secundario. Según los datos, la presencia de aPLs incrementa significativamente el riesgo de resultados gestacionales adversos, incluso en mujeres asintomáticas (5).
Por otra parte, durante la gestación es necesario un ajuste del tratamiento buscando los menores efectos secundarios para el feto y el control óptimo de la enfermedad materna, evitando los inmunosupresores con efecto teratogénico y los corticoides a dosis altas por su asociación a un mayor número de complicaciones.
La HCQ usada frecuentemente en pacientes con SLE, ha demostrado efectos beneficiosos en la evolución de las gestaciones mientras que su interrupción durante el embarazo se ha asociado con un incremento de brotes de enfermedad por lo que se recomienda su continuación o comienzo cuando se planea un embarazo.
En aquellas pacientes con SLE que presentan aPLs positivos pero no han presentado ningún evento trombótico previo se recomienda tratamiento con aspirina (AAS) a dosis bajas aunque existe escasa evidencia de un efecto protector. En cambio, en aquellas pacientes con historia de abortos previos, la combinación de AAS y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profiláctica ha demostrado reducir el riesgo de pérdidas gestacionales. Las pacientes que hayan presentado episodios de trombosis sistémica previa deben ser tratadas con HBPM a dosis terapéutica durante toda la gestación (5,6).
El síndrome antifosfolípido se define en base a los criterios de Sydney de clasificación para APS de 2006. Se trata de una trombofilia adquirida autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípido y se asocia a una mayor morbilidad y mortalidad dentro y fuera del embarazo. Las formas de presentación más frecuentes son la trombosis, tanto arterial como venosa, y las manifestaciones obstétricas siendo frecuentes los abortos, las pérdidas fetales y la preeclampsia (7,8). Es posible hacer una distinción entre APS primario, cuando se presenta de forma aislada, y APS secundario cuando aparece asociado a otras enfermedades de tipo auto inmune, la más frecuente SLE. Además, se reconoce la categoría de APS
seronegativo para aquellas pacientes que cumplen criterios clínicos de APS pero no analíticos por no presentar anticuerpos antifosfolípido de manera persistente o presentarlos a títulos bajos. Se ha observado que subestimar el diagnóstico de este grupo de pacientes puede conllevar resultados gestacionales más pobres (9).
En general, las gestantes con aPLs presentan una mayor incidencia de abortos de repetición, pérdidas fetales, preeclampsia, e insuficiencia placentaria. Los resultados de estudios actuales sugieren que los abortos de repetición en el primer trimestre se deben aproximadamente en el 25% de los casos a la presencia de aPLs (10) Actualmente sigue existiendo una alta tasa de complicaciones y APOs pese al tratamiento adecuado en pacientes con APS (11).
En pacientes con tratamiento convencional, se han identificado además factores que condicionan un mayor número de fracaso de las gestaciones: la asociación con SLE u otras enfermedades autoinmunes, historia previa de trombosis y morbilidad gestacional, y el perfil inmunológico de auto-AC.
Actualmente se recomienda la prevención de estas complicaciones obstétricas mediante tratamiento antiagregante y/o anticoagulante. Las indicaciones de tratamiento en gestaciones de pacientes con aPls positivos varían en función de las manifestaciones clínicas (trombosis y/o historia obstétrica desfavorable) y de la positividad de los distintos auto-AC. Pese a que se ha tratado de unificar las líneas de tratamiento para estas pacientes, todavía existe controversia en numerosas situaciones por falta de estudios que avalen su eficacia. No obstante, la combinación de AAS y HBPM a dosis profiláctica en pacientes con APS primario ha demostrado aumentar la tasa de RN vivos a término de 30-38% a 72-90% y actualmente es el tratamiento de elección en estas pacientes. Asimismo, las pacientes que hayan presentado trombosis previas deben ser tratadas con combinación de AAS y HBPM a dosis terapéuticas. En ausencia de APS pero elevación de aPLs, se recomienda la asociación de AAS y HBPM especialmente si existe antecedente de abortos precoces aislados, aunque algunos expertos utilicen únicamente tratamiento antiagregante (12,13). En el caso de síndrome antifosfolípido seronegativo, se recomienda un algoritmo terapéutico similar al de las pacientes con aPLs positivos (9).
En los casos de APS refractario, el manejo con corticoides (CS) a dosis bajas y/o HCQ permitirían una mejoría de los resultados gestacionales, sin embargo todavía falta evidencia para probar el beneficio de estos tratamientos. (13)
Por último, la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (UCTD) engloba un conjunto de trastornos reumáticos autoinmunes que presentan hallazgos clínicos y serológicos sugestivos pero que no cumplen criterios para definirse como una enfermedad autoinmune específica. Estos trastornos suponen, en un tercio de los casos, las fases iniciales de una enfermedad diferenciada, si bien es cierto que también pueden permanecer estables a lo largo de los años. Se considera que aquellas gestantes que comenzaron a presentar manifestaciones clínicas de autoinmunidad de manera reciente o aquellas que presentan un debut durante la gestación tienen mayor probabilidad de evolucionar hacia una enfermedad establecida y son consideradas de mayor riesgo en cuanto a APOs (15) Del mismo modo, se ha sugerido que un resultado gestacional adverso puede preceder muchos años al diagnóstico definitivo de una enfermedad autoinmune, sugiriendo que estas, en sus fases iniciales e indiferenciadas también pueden afectar negativamente a la evolución de las gestaciones. (16)
En conclusión, es posible encontrar numerosos estudios que evidencian peores resultados gestacionales en pacientes con AID respecto a la población general. Sin embargo, no existen estudios que analicen la duración de las gestaciones en estas pacientes y observen qué enfermedades y factores se asocian a una finalización más temprana del embarazo. Resulta interesante conocer, no solamente la probabilidad de presentar un determinado resultado gestacional, sino también, el momento de la gestación en el que se produce con mayor frecuencia para ajustar el tratamiento en función del riesgo a lo largo del curso del embarazo. Para ello, se hacen necesarios estudios de supervivencia ya que esto nos permitiría estimar la probabilidad y el momento de presentar un resultado gestacional adverso en estas pacientes.
Figura 1.-Algoritmo terapéutico en pacientes con aPLs positivos. (14)
3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO
1. Analizar la supervivencia o duración de las gestaciones en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas agrupadas en 9 grupos diagnósticos.
2. Analizar el periodo gestacional en el que se producen con mayor frecuencia resultados gestacionales adversos (abortos, pérdidas fetales, prematuridad).
3. Determinar los factores asociados a una menor supervivencia o duración de las gestaciones y por tanto a peores resultados gestacionales. Se incluyen factores demográficos, obstétricos, clínicos, analíticos y terapéuticos.
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional de cohortes históricas o restrospectivas basado en el seguimiento de un total de 447 gestaciones de 328 pacientes de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes (UEAS) del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. La recogida de datos se realizó desde junio de 2007 hasta marzo de 2018.
4.1. Criterios de inclusión
1. Diagnóstico previo de alguna de las siguientes enfermedades autoinmunes sistémicas: SLE, APS, UCTD.
2. Resultados analíticos previos positivos para aPLs.
3. Gestación concomitante.
4.2. Criterios de exclusión
1. Pacientes cuyo seguimiento fue imposible de completar.
2. Las pacientes con gestación en curso en el momento del estudio fueron excluidas en el análisis de supervivencia gestacional.
4.3. Clasificación de las pacientes del estudio
Se dividió el total de la muestra en 9 categorías o grupos diagnósticos en función de la enfermedad autoinmune establecida y la presencia de aPLs:
1. SLE: Pacientes que cumplían criterios revisados en la actualización de 1997 por el American College of Rheumatology para lupus eritematoso sistémico, excluyendo aquellas con aPLs (+)
2. SLE + APA: Pacientes que cumplían criterios revisados en la actualización de 1997 por el American College of Rheumatology para lupus eritematoso sistémico, y que además presentaban aPLs (+).
3. PAPS: Pacientes que cumplían los criterios de 2006 de Sydney para síndrome antifosfolípido.
4. SLE + APS: Pacientes que cumplían tanto los criterios revisados en la actualización de 1997 por el American College of Rheumatology para Lupus Eritematoso Sistémico, como los criterios de 2006 de Sydney para síndrome antifosfolípido.
5. APA: Pacientes con aPLs (+), sin criterios cumplir criterios diagnósticos de ninguna AID.
6. UCTD: Pacientes que se caracterizaban por la existencia de manifestaciones clínicas y analíticas sugestivas AID, pero no suficientes para ser clasificadas como SLE y/o PAPS.
7. UCTD + APA: Pacientes diagnosticadas de conectivopatía indiferenciada con presencia de aPLs(+).
8. UCTD + APS: Pacientes diagnosticadas de conectivopatia indiferenciada que cumplían los criterios de 2006 de Sydney para síndrome antifosfolípido.
9. SNAPS: Pacientes que cumplían criterios clínicos de síndrome antifosfolípido, pero no cumplían criterios analíticos.
4.4. Factores incluidos en el estudio
Factores demográficos
Factores clínicos
Factores obstétricos
Factores inmunológicos
Factores terapéuticos
Edad materna Grupo diagnóstico
Historia de abortos previos
aPLs +/- AAS preconcepcional
Tabaco Trombosis
previa
Número de abortos previos
Nº aPLs AAS gestacional
Nefropatía lúpica
AL HBPM dosis profiláctica/
terapéutica
HTA ACL (IgM / IgG) HCQ
Dislipemia B2GPI (IgM / IgG) CS
Triple Positivo
Anti DNA
Anti-Ro /Anti-La
4.5. Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de la muestra, reflejando el número y porcentaje de gestaciones incluidas en cada uno de los 9 grupos diagnósticos. Se estimaron las frecuencias y porcentajes de los principales resultados gestacionales de forma global y para cada grupo diagnóstico, así como de otras complicaciones gestacionales.
Se describieron los factores demográficos, clínicos, obstétricos y terapéuticos incluidos posteriormente en el análisis de supervivencia y reflejados en la tabla 1.
Posteriormente se realizó un análisis de supervivencia gestacional, entendiendo esta como el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de un evento final e irreversible, que en este caso es la finalización del
Tabla 1.- Factores demográficos, clínicos, obstétricos, inmunológicos y terapéuticos incluidos en el estudio.
embarazo producida por un aborto, pérdida fetal o por el parto de un recién nacido vivo. Se hablará por tanto, de supervivencia gestacional o de duración de la gestación indistintamente. Se excluyeron aquí las 23 gestaciones que todavía continuaban en curso. De las 424 gestaciones restantes, se perdió el seguimiento de 5 de ellas y fueron consideradas como individuos ‘’censurados’’ en nuestro análisis de supervivencia.
Se utilizó el método de Kaplan-Meier para obtener las curvas de supervivencia global (para el total de las gestaciones) y relativa (en función de los factores reflejados en la tabla 1) de las gestaciones. Se utilizaron los test estadísticos de Log-Rank, Breslow y Tarone Ware para comparar las curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional. En nuestros resultados, nos limitamos a mostrar el grado de significación estadística (‘’p’’) obtenido con el test de Log-Rank ya que en todos los casos, existía concordancia entre los tres test estadísticos.
Se estimaron los Hazard ratio (HR) e intervalos de confianza (IC 95%) del análisis univariante para aquellos factores cuya presencia condicionó diferencias estadísticamente significativas en la duración de las gestaciones respecto a sus controles.
Por último se realizó una regresión de Cox multivariante con todos los factores que demostraron asociarse a una menor supervivencia gestacional en el análisis univariante, tratando de determinar los factores que se comportaban como marcadores pronósticos independientes.
5. RESULTADOS
5.1. Estudio descriptivo de la muestra
Se analizaron 447 gestaciones de 328 pacientes con AID, observándose la supervivencia gestacional en función de la existencia de factores demográficos, clínicos, obstétricos, inmunológicos, y terapéuticos.
Excluyendo las 23 gestaciones que se encontraban todavía en curso, se obtuvieron los siguientes resultados gestacionales recogidos en la tabla 2. La mayoría de las gestaciones concluyeron con un RN vivo (79’5%).
Sin embargo, se observó una incidencia de abortos espontáneos de 13,9%, y un 2’4% de pérdidas fetales.
Se perdió el seguimiento de 5 gestaciones (Others) para las que no se dispone de los resultados gestacionales obtenidos.
Resultados gestacionales n %
Newborn alive 338 79,5%
Miscarriage 58 13,9%
Abortion (IVE) 11 2,6%
Fetal loss 10 2,4%
Others 5 1,2%
Ectopic 1 0,2%
Implantation failure 1 0,2%
Total 424 100%
Figura 1. Porcentaje de los distintos resultados gestaciones obtenidos
Tabla 2.- Frecuencia y porcentaje de los distintos resultados gestacionales obtenidos. Newborn alive, RN vivo;
Miscarriage, aborto espontáneo; Abortion, aborto inducido; Fetal loss, pérdida fetal; Ectopic, embarazo ectópico;
Implantation failure, fallo en la implantación; Others, pérdida de seguimiento.
80%
14% 3% 2% 1% 2% 2%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Figura 2. Porcentaje de los distintos resultados gestacionales obtenidos.
Asimismo, se encontró una evolución desfavorable en ciertas gestaciones con desarrollo de preeclampsia, brotes de la enfermedad durante la gestación o puerperio, prematuridad, CIR y RNBP cuyas frecuencias y porcentajes se resumen en la tabla 3.
3,80% 4,70%
9,20%
5,00%
9,50% 9,80%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
Preeclampsia Postpartum flare
Pregnancy flare
Prematurity IGFR LWNB
Complicaciones gestacionales n %
Preeclampsia 16 3,80%
Postpartum flare 20 4,70%
Pregnancy flare 39 9,20%
Prematurity 17 5,00%
IGFR 32 9,50%
LWNB 33 9,80%
Tabla 3.- Frecuencias y porcentajes de complicaciones gestacionales encontradas. Preeclampsia, preeclampsia;
Postpartum flare, brote en puerperio; Pregnancy flare, brote gestacional; Prematurity, prematuridad; IGFR, CIR;
LWNB, RNBP.
Figura 3. Porcentaje de las complicaciones gestacionales encontradas.
5.1.1. Factores demográficos
Se incluyeron en el estudio pacientes con edades comprendidas entre los 17 y 43 años. La edad media de las pacientes en el momento de la gestación era de 34.62 años.
Se analizaron otros factores demográficos, como el tabaco, alcohol o edad de la gestante superior a 38 años. Se observó que un 13.4% de las gestantes eran fumadoras antes de la gestación y un 11’6%
continuaron siéndolo durante el embarazo. Ninguna mujer afirmó tener hábito alcohólico o de consumo de sustancias. Un 23.3% de las pacientes tenían una edad superior a 38 años en el momento de la gestación.
Factor de riesgo n %
Tabaco previo a la gestación 60 13,4%
Tabaco durante la gestación 52 11,6%
Alcohol 0 0,0%
Drogas de abuso 0 0,0%
Edad > 38 años 104 23,3%
5.1.2. Factores clínicos
Las pacientes fueron clasificadas a su vez en 9 grupos diagnósticos cuyas frecuencias y porcentajes pueden observarse en la tabla 5. El grupo que contaba con un mayor número de pacientes era el grupo PAPS (22,1%), seguido por el grupo de UCTD (17%).
.
Grupo DX n %
PAPS 99 22,1%
UCTD 76 17,0%
SLE APA+ 58 13,0%
APA+ 55 12,3%
UCTD APA+ 52 11,6%
SLE 32 7,2%
UCTD APS 32 7,2%
SNAPS 22 4,9%
SLE APS 21 4,7%
Total 447 100,0%
Tabla 4.- Frecuencias y porcentajes de factores demográficos presentes en la muestra.
Tabla 5.- Frecuencias y porcentajes de pacientes pertenecientes a cada grupo diagnóstico.
Se analizaron a su vez los resultados gestacionales considerados más relevantes (RN vivo, aborto espontáneo y pérdida fetal) según los grupos diagnósticos de las gestantes, obteniéndose que el grupo con mayor porcentaje de RN fue el SLE (96.4%), seguido del grupo de UCTD (92%). Por otro lado, el mayor porcentaje de abortos espontáneos se encontró en el grupo SNAPS, alcanzando un 36.8% de las gestaciones dentro de esta categoría. El mayor porcentaje de pérdidas fetales se observó en el grupo de SLE APS suponiendo un 9.5% de las gestaciones en este grupo.
22,10%
17,00%
13,00% 12,30% 11,60%
7,20% 7,20%
4,90% 4,70%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
PAPS UCTD SLE APA+ APA+ UCTD APA+
SLE UCTD APS
SNAPS SLE APS
Grupo DX NB alive n(%) Miscarriage n(%) Fetal loss n(%)
APA + 40 (87%) 6(13%) 0 (0%)
PAPS 72 (75,8%) 15 (15,8%) 5 (5,3%)
SLE 27 (96,4%) 1 (3,6%) 0 (0%)
SLE APA+ 43 (79,6%) 8 (14,8%) 0 (0,0)%
SLE APS 12 (57,1%) 5 (23,8%) 2 (9,5%)
SNAPS 12 (65,5%) 7 (36,8%) 0 (0,0%)
UCTD 69 (92,0%) 3 (4,0%) 1 (1,3%)
UCTD APA+ 39 (79,6%) 5 (10,2%) 2 (4,1%)
UCTD APS 24 (75,0%) 8 (25,0%) 0 (0,0%)
TOTAL (% total de la
muestra) 338 (79,5%) 58 (13,9%) 10 (2,4%)
Figura 4. Porcentaje de pacientes pertenecientes a cada grupo diagnóstico.
Tabla 6.- Frecuencias y porcentajes de los resultados gestacionales (RN vivos, abortos, pérdidas fetales) obtenidos en cada grupo diagnóstico. NB alive, RN vivo; Miscarriage, abortos espontáneos; Fetal loss, pérdidas fetales.
Asimismo, se analizó la evolución desfavorable de las gestaciones según las categorías diagnósticas de las pacientes. El grupo de SLE APS presentó con mayor frecuencia de prematuridad (9.5%) y CIR o RNBP (19%).
La preeclampsia fue más frecuente en el grupo SNAPS (13.6%) y los brotes durante el embarazo se presentaron hasta en un 34.5 % de pacientes del grupo SLE APA+.
DX GROUP Preeclampsia Flare Prematurity IGFR/LWNB
APA+ 3 (5,5%) 2 (3,6%) 1 (2,2%) 5 (9,1%)
PAPS 4 (4%) 3 (3%) 3 (3,2%) 6 (6,1%)
SLE 1 (3%) 6 (18,2%) 2 (6,9%) 4 (12,1%)
SLE APA+ 1 (1,7%) 20 (34,5%) 4 (7,4%) 6 (10,3%)
SLE APS 1 (4,8%) 2 (9,5%) 2 (9,5%) 4 (19%)
SNAPS 3 (13,6%) 2 (9,1%) 1 (5,3%) 3 (13,6%)
UCTD 1 (1,3%) 11 (14,7%) 2 (2,7%) 4 (5,3%)
UCTD APA+ 1 (1,9%) 4 (7,7%) 1 (2%) 5 (9,6%)
UCTD APS 1 (3,1%) 1 (3,1%) 1 (3,1%) 3 (9,4%)
TOTAL N (% del total de la muestra)
16 (3.6%) 51 (11,4%) 17 (4,0%) 40 (8,9%)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
APA+ PAPS SLE SLE APA+ SLE APS SNAPS UCTD UCTD APA+ UCTD APS
Grupo diagnóstico de la paciente 87,0%
75,8% 96,4%
79,6%
57,1% 63,2%
92,0%
79,6%
75,0%
Fetal loss Miscarriage Newborn alive
Figura 5.Porcentajes de los resultados gestacionales obtenidos (RN vivos, abortos, pérdidas fetales) en cada grupo diagnóstico.
Tabla 7.- Frecuencias y porcentajes de complicaciones gestacionales encontradas en cada grupo diagnóstico.
Además, se observó el antecedente de trombosis previa en un 10.1% del total de las gestantes. Un 2% del total de pacientes (8.7% de pacientes con diagnóstico SLE) habían desarrollado nefropatía lúpica. Un 3.4%
presentaban dislipemia, un 2.2% eran hipertensas previamente y solamente un caso estaba diagnosticado de DM previa a la gestación. No se encontraron casos de diabetes gestacional.
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
PAPS SLE SLE APA+ SLE APS SNAPS UCTD UCTD APA+
UCTD APS
PREECLAMPSIA FLARE
PREMATURITY IGFR/LWNB
Treatment n %
Previous thrombosis 45 10,10%
Lupus nephritis 9 2,00%
HBP 10 2,20%
DLP 15 3,40%
DM 1 0,20%
Figura 6. Porcentaje de las complicaciones gestacionales encontradas en cada grupo diagnóstico.
Tabla 8.- Frecuencias y porcentajes de factores clínicos presentes en la muestra. Previous thrombosis, Trombosis previa a la gestación; Lupus nephritis, Nefropatía lúpica.; HBP, HTA; DLP, Dislipemia; DM,Diabetes Mellitus.
5.1.3. Factores obstétricos
306 pacientes (68.4%) habían tenido gestaciones previas y 229 de ellas (74.8%) habían presentado abortos previos. Un 28.2 % había presentado un solo aborto previo, un 23.2% contaba con 2 abortos previos y un 23.5% con 3 ó más abortos previos.
Nº previous miscarriages n %
0 (No previous miscarriages) 77 25,2%
1 86 28,1%
2 71 23,2%
3 46 15%
4 16 5,2%
4 4 1,3%
6 3 1%
7 3 1%
Total 306 100%
25,20% 28,10% 23,20%
15,00%
52,00%
13,00% 1,00% 1,00%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
0 1 2 3 4 4 6 7
Nº Previous miscarriages
Tabla 9.- Frecuencias y porcentajes del número de abortos previos en mujeres con gestaciones previas.
Figura 7. Porcentaje de número de abortos previos en mujeres con gestaciones previas.
5.1.4. Factores inmunológicos
El 69.34 % de las gestantes presentaban aPLs positivos, siendo más frecuente la positividad de un solo anticuerpo (40.7%) El anticuerpo encontrado con mayor frecuencia fue AL (49.4%), seguido de IgG ACL (24.6%). El anticuerpo IgG B2GPI sólo estaba presente en un 8.9% los casos. Un 6.5% de las pacientes presentaban AL+, ACL+ y anti-B2GPI + (triple positivo).
Nº APAs n %
aPas - 137 30,6%
1 182 40,7%
2 82 18,3%
3 39 8,7%
4 4 0,9%
5 3 0,7%
Total 447 100%
30,60% 40,70%
18,30%
87,00%
9,00% 7,00%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
aPLs - (0) 1 2 3 4 5
Nº aPLs +
Tabla 10.- Frecuencias y porcentajes del número de aPLs positivos en las gestantes.
Figura 8. Porcentaje del número de aPLs positivos en las gestantes.
49,40%
21,00% 24,60%
6,30% 8,90% 6,50%
0%
20%
40%
60%
AL IgM ACL IgG ACL IgM B2GPI IgG B2GPI Triple positivo
aPLs +
aPLs n %
AL 211 49’4%
IgM ACL 94 21%
IgG ACL 110 24,6%
IgM B2GPI 28 6,3%
IgG B2GPI 40 8,9%
Triple positivo 29 6’5%
Figura 9. Porcentaje de los tipos de aPLs en las gestantes.
Tabla 11.- Frecuencias y porcentajes de los tipos de aPLs en las gestantes.
5.1.5. Factores terapéuticos
Asimismo se revisaron los diferentes tratamientos seguidos por las pacientes antes y a lo largo de la gestación, resumidos en la tabla 12. Se empleó ASA 100mg como tratamiento profiláctico en un 70.5% de las gestantes y un 45.6% ya lo había iniciado de manera preconcepcional. Un 53.7% de las gestantes fueron tratadas con HBPM a dosis profiláctica y un 4’5% con HBPM a dosis terapéuticas. La Hidroxicloroquina 200mg se utilizó en un 20.1% de los casos y los corticoides en un 6.3%.
Tratamiento n %
ASA preconceptional 204 45,6%
ASA pregnancy 315 70,5%
LMWH prophylactic dose 240 53,7%
LMWH therapeutic dose 20 4,5%
HCQ 90 20,1%
CS 28 6,3%
Así, es posible observar una tendencia al tratamiento con AAS en la mayor parte de las pacientes con aPLs + independientemente de su grupo diagnóstico, así como con AAS preconcepcional cuando fue posible un abordaje previo a la gestación. Algunas de las pacientes con aPLs - también recibieron AAS para la prevención de preclampsia.
La HBPM se utilizó como tratamiento profiláctico en la mayoría de pacientes con APS primario (87.9% en PAPS) o secundario (100% en SLE APS y 87.5% en UCTD APS).La HBPM a dosis terapéuticas se reservó para aquellas pacientes con antecedente de trombosis arterial o venosa previa, siendo más frecuente su uso en las pacientes del grupo SLE APS (19%).
La HCQ, tratamiento frecuentemente utilizado en el control de SLE, en empleó con mayor frecuencia en los grupos SLE (54.5%), SLE APA + (62.1%) y SLE APS (76.2%), y en pacientes con diagnóstico de UCTD en función de la actividad de la enfermedad.
Los corticoides se reservaron para los casos refractarios a primeras líneas de tratamiento o pacientes que presentaron brotes durante la gestación. Figura con mayor frecuencia como tratamiento en las pacientes del grupo SLE APS (19% de las gestaciones en este grupo precisaron tratamiento con corticoides).
Tabla 12.- Frecuencias y porcentajes de los distintos tratamientos profilácticos utilizados.
5.2. Análisis de supervivencia
Se estudió la supervivencia o duración de 424 gestaciones del total de la muestra, excluyendo las 23 gestaciones que todavía continuaban en curso. Se perdió el seguimiento de 5 de ellas y son consideradas como individuos ‘’censurados’’ en nuestro análisis de supervivencia.
Recordamos que los abortos se definen como interrupciones del embarazo previas a la semana 10 de gestación. A partir de la semana 10 hablamos de pérdidas fetales para cualquier desenlace de la gestación con un recién nacido no vivo. En nuestro estudio la pérdida fetal más tardía tuvo lugar en la semana 28. Los recién nacidos vivos antes de la semana 35 se consideran RN prematuros mientras que los RN vivos por encima de la semana 35 de gestación se consideran RN a término.
La mediana de supervivencia global de las gestaciones incluidas en el estudio fue de 38.57 semanas con un rango intercuartílico de 4.43. Un 15.6% de las gestaciones finalizaron antes de la semana 10 de gestación dando lugar a abortos tempranos, un 7.4% finalizaron entre las semanas 10 y 35 dando lugar a pérdidas fetales (2.4%) o RN prematuros (5%), y un 77% de gestaciones superó la semana 35 dando lugar a RN vivos a término.
10%0%
20%30%
40%50%
60%70%
80%90%
100%
APA+ PAPS SLE SLE
APA+
SLE APS
SNAPS UCTD UCTD APA+
UCTD APS Preconcepcional ASA 43,6% 57,6% 3,0% 63,8% 85,7% 54,5% 9,3% 50,0% 68,8%
Gestacional ASA 85,5% 87,9% 24,2% 91,4% 90,5% 72,7% 21,3% 76,9% 90,6%
LMWH prohylactic dose 60,0% 79,8% 0,0% 70,7% 81,0% 45,5% 8,0% 57,0% 75,0%
LMWH therapeutic dose 3,6% 8,1% 0,0% 0,0% 19,0% 9,1% 0,0% 0,0% 12,5%
HCQ 0,0% 3,0% 54,5% 62,1% 76,2% 4,5% 9,3% 9,6% 12,5%
CS 0,0% 11,1% 3,0% 8,6% 19,0% 4,5% 5,3% 1,9% 3,1%
Figura 10. Frecuencias y porcentajes de los tratamientos utilizados en cada grupo diagnóstico de pacientes.
Representación gráfica de los tratamientos utilizados en cada grupo diagnóstico.
Figura 11. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global de las gestaciones. Pregnancy end week, semana de fin de gestación.
Para establecer la existencia de factores asociados a una menor supervivencia o duración de las gestaciones se compararon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mediante los test estadísticos de Log-Rank, Breslow y Tarone-Ware (nos limitamos a mostrar resultados de Log-Rank, ya que en todos los casos existía concordancia entre los tres test estadísticos).
5.2.1. Factores demográficos
En el estudio de los factores demográficos, se obtuvo que la edad de las gestantes superior a 38 años se asociaba a una menor duración de las gestaciones tanto en el análisis univariante como multivariante. En las pacientes con edad superior a 38 años, un 30% de las gestaciones finalizaron antes de la semana 10 dando lugar a abortos espontáneos y un 24% finalizaron entre las semanas 10 y 35, dando lugar a pérdidas fetales (5.2%) o partos prematuros (6.3%). Un 54% concluyeron con un RN vivo a término.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la duración de las gestaciones entre pacientes fumadoras y no fumadoras.
Análisis univariante
Análisis multivariant e
Mediana
± Error estándar
P (Log Rank)
HR P 95% IC
para HR
HR (95%
IC)
p
Age Age >38 37,25 ±
0’70 0,005
1,37 0’007 1,09 - 1,72
1,26 (1-1,5)
0’05
Age <38 38,85 ± 0’73
Tobacco Smoker 38,85 ±
0’41
0,086 1,27 0,096 0,96 -
1,53 Non
smoker
38,14 ± 0’14
Figura 12. Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional según edad materna superior o inferior a 38 años.
Log-Rank p=0.005
Tabla 13.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional según factores demográficos Age, edad; Tobacco, tabaco; Smoker, fumadoras; Non smoker, no fumadoras. HR, hazard ratio; IC, intervalos de confianza.
5.2.2. Factores clínicos
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la duración de las gestaciones en función del grupo diagnóstico de las pacientes. El grupo que presentó una mayor supervivencia gestacional fue el SLE con una mediana de supervivencia de 39.57 semanas por lo que se utilizó como grupo control, seguido del grupo UCTD. El grupo de pacientes que presentó una menor duración de las gestaciones fue SLE APS con una mediana de supervivencia de 31.42 semanas, seguido del grupo SNAPS con una mediana de supervivencia de 36.28 semanas.
En los grupos PAPS y SLE APS la velocidad de progresión hacia un desenlace de la gestación era respectivamente 1.57 veces y 1.95 mayor que en el grupo control (SLE). El resto de grupos diagnósticos no demostraron comportar incrementos significativos respecto al grupo SLE.
Tabla 14.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional según grupos diagnósticos. HR, hazard ratio; IC, intervalos de confianza.
DX GROUP Mediana
± Error estándar
P (Log-
Rank) HR P (análisis
univariante) 95% IC para HR
SLE 39,14 ± 0,24
0’01
0,010
PAPS 38,14 ± 0’26 1,57 0,032 1,04 - 2,39
APA+ 39,11 ± 0’24 1,00 0,995 0,6 2 -1,59
UCTD APS 38,00 ± 0,90 1,13 0,635 0,68 - 1,87
UCTD APA+ 38,57 ± 0,28 1,47 0,100 0,92 - 2,33
UCTD 39,14 ± 0,15 0,98 0,954 0,64 - 1,51
SNAPS 36,28 ± 1,8 1,30 0,372 0,72 - 2,32
SLE APS 31,42 ± 15,04 1,95 0,020 1,11 - 3,43
SLE APA+ 38,28 ± 0,30 1,29 0,262 0,82 - 2,04
Figura 13. Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional según categorías diagnósticas de las pacientes.
Log-Rank p= 0.01
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la duración de las gestaciones en función de la existencia de otros factores clínicos como la historia de trombosis previas, nefropatía lúpica, HTA o dislipemia.
Tabla 15.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de factores clínicos: Previous Thrombosis, tombosis previa; Lupis nephritis, nefropatía lúpica; HBP, HTA; DLP, dislipemia.
Mediana ± Error
estándar P (Log-Rank)
Previous Thrombosis (APS patients)
Yes 37,71 ± 1,05 0’075
No 38,00 ± 0,37
Lupus Nephritis Yes 38,14 ± 0,21 0,274
No 38,57 ± 0,16
HBP Yes 31,42 ± 21,34 0,526
No 38,57 ± 0,17
DLP Yes 38 ± 2,13 0’597
No 38,57 ± 0,16
5.2.3. Factores obstétricos
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las curvas de supervivencia gestacional en función de si las pacientes habían presentado o no abortos previos.
Además las pacientes con 5 ó 6 abortos previos experimentaron una importante reducción en la duración de la gestación actual con medianas de supervivencia de 8.00 y 6.57 semanas respectivamente. En estos dos grupos de pacientes, el desenlace de las gestaciones se producía respectivamente 4.45 veces y 5.33 veces más rápido que en el grupo de mujeres sin abortos previos. Cabe destacar además la existencia de 3 pacientes que, habiendo presentado 7 abortos previos (número máximo de abortos previos presentados por paciente en nuestra cohorte), concluyeron sus gestaciones actuales más allá de la semana 35 debido a un seguimiento y tratamiento adecuados de las mismas, por lo que no se encontraron diferencias significativas entre este grupo y el grupo control.
Mediana
± Error estándar
P (Log-
Rank) HR P (análisis
univariante) 95% IC para HR
Previous
miscarriages Yes 38,00±0,21 0,035 1’18 0,081 O,97-1,4
No 38,00±0,27
Tabla 16.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de la existencia de abortos previos. Previous miscarriages, abortos previos; HR, hazard ratio; IC, intervalos de confianza.
Nº previous
miscarriages Mediana
± Error estándar
p (Log-
Rank) HR P( análisis
univariante) 95% IC para HR
0 (No previous
miscarriages) 38,85±0,23
0,003
0,014
1 38,57±0,35 1,01 0,949 0,72 – 1,40
2 38,00±0,58 0,99 0,983 0,70 – 1’40
3 39,00±0,57 1,03 0,841 0,71 – 1,51
4 37,57±0,26 1,04 0,878 0,59 – 1,83
5 8,00±2,00 4,45 0,004 1,60 – 12.32
6 6,57±0,46 5,33 0,005 1,65 – 17,13
7 39,42±1,05 0,52 0,275 0,16 – 1,67
Tabla 17. – Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función del número de abortos previos en pacientes con gestaciones previas. HR, hazard ratio; IC, intervalos de confianza.
Figura 14. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional según la existencia de abortos previos.
Log-Rank p=0.035
Figura 15. Funciones de supervivencia gestacional según el número de abortos previos en pacientes con gestaciones previas. Log-Rank p=0.003
5.2.4. Factores inmunológicos
La presencia de aPLs positivos se asoció a una menor duración de las gestaciones en el análisis univariante siendo la velocidad con la que se producía el fin de los embarazos 1.33 veces mayor que en el grupo con aPLs negativos.
Es posible observar que un 20% de las pacientes con aPLs positivos finalizaron su gestación antes de la semana 10 en comparación con un 7% en pacientes con aPLs negativos. Un 87% de las gestaciones con aPLs negativos concluyeron con un RN vivo a término frente a un 72% en el caso de gestaciones con aPLs positivos.
La positividad de más de 2 aPLs también implicó una reducción en supervivencia gestacional.
En cuanto a la clase de aPLs, tanto el AL como IgG ACL y IgG B2GPI se asociaron a peores resultados en el análisis univariante, condicionando un incremento en la velocidad de progresión hacia un desenlace gestacional frente a sus controles (AL negativo, IgG ACL negativo y IgG B2GPI negativo) del 25%, 81% y 58%
respectivamente. Asimismo, la triple positividad de aPLs también supuso una progresión más rápida. En la tabla 18 se recoge la supervivencia gestacional en las semanas 10 y 35 para las distintas clases de aPLs. En el análisis multivariante, solamente los anticuerpos IgG ACL y AL se asociaron a una menor supervivencia de las gestaciones de manera independiente de la coexistencia con otros factores.
Los aPLs IgM ACL e IgM B2GPI no se asociaron a una reducción en la duración de las gestaciones en el análisis univariante ni multivariante ni tampoco lo hicieron los anticuerpos anti-Dna, anti-Ro o anti-La.
Tabla 18.-Mediana de supervivencia gestacional, supervivencia en la semana 10 (Supv ₁₀) y supervivencia en la semana 35 (Supv ₃₅) según tipos de aPLs.
Mediana ± Error estándar Supv
₁₀
Supv₃₅
aPLs + aPLs + 38,28 ± 0,19 80% 72%
aPLs - 39,14 ± 0,16 93% 87%
AL + AL + 38,14 ± 0,23 69% 89%
AL - 38,71 ± 0,17 79% 83%
IgG ACL IgG ACL + 37’28 ± 0’45 73% 64%
IgG ACL - 39,00 ± 0,16 88% 80%
IgG B2GPI
IgG B2GPI + 36’14 ± 1’82 70% 54%
IgG B2GPI - 38,74 ± 0,15 86% 78%
Tabla 19.- Medianas de supervivencia y resultados estadísticos de supervivencia gestacional en función de perfil inmunológico. HR, hazard ratio; IC, intervalos de confianza
Análisis univariante
Análisis multivariante Mediana
± Error estándar
p (Log- Rank)
HR P 95% IC
para HR
HR (95%
IC)
P
aPLs aPLs + 38,28 ±
0,19 0,005 1’33 0’007 1,08 –
1,65
aPLs - 39,14 ±
0,16 Nº
aPLs >2 aPLs 36’85 ±
1,11 0’004 1’26 0’005 1,07 –
1,48
≤ 2 aPLs 38’57 ± 0,24
AL AL + 38,14 ±
0,23
0,016 1,25 0’020 1,04 – 1,52
1,40 (1,03 –
1,92)
0’032
AL - 39,14 ±
0,18 IgM
ACL IgM ACL + 38,28 ±
0,28 0’157 IgG ACL - 38,71 ±
0,17 IgG ACL IgG ACL + 37’28 ±
0’45 <0’001 1’81 <0’001 1,44 –
2,78 1,84
(1,32 – 2,55)
<0’001
IgG ACL - 39,00 ± 0,16 IgM
B2GPI IgM B2GPI+ 39,57 ±
0’17 0’414
IgM B2GP I- 38,57 ± 0,81 IgG B2GPI IgG B2GPI + 36’14 ±
1’82 0,006 1,58 0’008 1,12 –
2,22 IgG B2GPI - 38,74 ±
0,15 Triple
positiv o
+ 37,28 ±
0,16 0’017 1,59 0’021 1,07 –
2,35
- 38,71 ±
1,07 anti-
DNA anti-DNA + 38,14 ± 0’50
0’241 anti-DNA - 38,71 ±0
’17 anti-Ro Anti-Ro + 38,14±0,4
8 0’456
anti-Ro - 38,57 ± 0,17 anti-La anti-La + 39,28 ±
0,98
0’712 anti-La - 39,57 ±
0,16
Figura 16. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Log-Rank p=0.005
Figura 17. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función del número de anticuerpos anti-fosfolípido positivos. Log-Rank p= 0.004
Figura 18. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de anticoagulante lúpico (AL). Log-Rank p=0.016
Figura 19. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de IgG Anticardiolipina (IGG-ACL). Log-Rank p <0.001
Figura 20. Curvas Kaplan Meier de supervivencia gestacional en función de la presencia de IgG Beta-2-Glicoproteína (IgG B2GPI). Log-Rank p=0.006
Figura 21. Curvas Kaplan-Meier de supervivencia gestacional en función de la triple positividad de aPLs.
Log-Rank p=0.017