Investigación Clínica
ISSN: 0535-5133 riclinicas@gmail.com Universidad del Zulia Venezuela
López Ramírez, Ysabel; Carvajal, Zoila; Arocha Piñango, Carmen Luisa
Parámetros hemostáticos en placenta de pacientes con embarazo normal y con preeclampsia severa.
Investigación Clínica, vol. 47, núm. 3, 2006, pp. 233-240 Universidad del Zulia
Maracaibo, Venezuela
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=372937664003
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Pa rá me tros he mos tá ti cos en pla cen ta de pa cien tes con em ba ra zo nor mal y con pree clamp sia severa.
Ysa bel Ló pez-Ra mí rez, Zoi la Car va jal y Car men Lui sa Aro cha-Pi ñan go.
Cen tro de Bio quí mi ca y Bio fí si ca y Cen tro de Me di ci na Expe ri men tal, Insti tu to Ve ne zo la no de Inves ti ga cio nes Cien tí fi cas. Ca ra cas, Ve ne zue la.
Co rreo elec tró ni co: ysa bel_lo pez@hot mail.com, is lo pez@ivic.ve.
Palabras clave: Parámetros hemostáticos, pla centa, preeclampsia.
Re su men. Con el ob je to de bus car el me jor en ten di mien to del me ca nis - mo he mos tá ti co en la pree clamp sia, se es tu dia ron ex trac tos de pla cen tas ob - te ni dos de 26 mu je res em ba ra za das nor ma les (EN) y 12 pa cien tes con pree - clamp sia se ve ra (PES), en los cua les se de ter mi na ron trom bo mo du li na (TM), fac tor ti su lar (FT), ac ti va dor ti su lar del plas mi nó ge no (t-PA), in hi bi do res del ac ti va dor del plas mi nó ge no 1 y 2 (PAI-1 y PAI-2) y el in hi bi dor del fac tor ti su - lar (TFPI). Los re sul ta dos mos tra ron con cen tra cio nes si mi la res de FT, TM y PAI-2 en am bos gru pos, t-PA in cre men ta do no sig ni fi ca ti va men te y el TFPI y el PAI-1 pre sen ta ron un in cre men to sig ni fi ca ti vo en las pla cen tas de PES.
He mos ta tic system pa ra me ters of pla cen tal ex tracts in nor mal preg nancy and se ve re pree clamp sia.
Invest Clín 2006; 47(3): 233 - 240
Key words: Hemostatic pa ram e ters, pla centa, preclampsia.
Ab stract. To better un der stand the role of the hemostatic mech a nism in preeclampsia, pla cen tal ex tracts ob tained from 26 nor mal preg nant women (NP) and 12 pa tients with se vere pre-eclampsia (SPE) were an a lyzed to de ter - mine thrombomodulin (TM), tis sue fac tor (TF), tis sue-type plasminogen ac ti - va tor (tPA), plasminogen ac ti va tor in hib i tor (PAI) 1 and 2, and TF path way in - hib i tor (TFPI). The re sults showed sim i lar con cen tra tions of TF, TM and PAI-2 in both groups, while tPA in creased no sig nif i cantly and TFPI and PAI-1 in - creased sig nif i cantly in SPE pla cen tas.
Recibido: 12-04-2005. Aceptado: 29-09-2005.
Au tor de co rres pon den cia: Ysa bel A. Ló pez-Ra mí rez. Av. Andrés Be llo cru ce en tre Av. La Sa lle y Los Ma no los, Edif. Gra no de Oro, to rre B, piso 5, apto. 51, Los Cao bos. Ca ra cas, Ve ne zue la. Te lé fo no: 0212-7822192, 0416-8114851 Co rreo elec tró ni co: ysa bel_lo pez@hot mail.com, is lo pez@ivic.ve.
INTRODUCCIÓN
Des de el pun to de vis ta de la he mos ta - sia, los de sór de nes he mo rrá gi cos y trom bó - ti cos son las más se rias ame na zas que pue - den pre sen tar se du ran te el em ba ra zo y el par to (1,2). El es ta do de hi per coa gu la ción exis ten te du ran te el em ba ra zo nor mal pa re - ce es tar re la cio na do con la for ma ción del le cho pla cen ta rio y con la pre pa ra ción ma - ter na para la se pa ra ción de la pla cen ta (3-6).
Los cam bios de los fac to res del me ca - nis mo de la coa gu la ción du ran te el em ba ra - zo se pue den de tec tar des de el ter cer mes de la ges ta ción (7-9). En em ba ra za das nor - mo ten sas, la fi bri nó li sis está dis mi nui da, pero re tor na a la nor ma li dad una hora des - pués del alum bra mien to (10). La pla cen ta en el em ba ra zo nor mal pue de ac tuar como si tio de ori gen del fac tor ti su lar, el cual es - ti mu la la for ma ción de trom bi na a tra vés de la vía ex trín se ca de la coa gu la ción (11).
La cuan ti fi ca ción del TFPI en te ji do pla cen ta rio no ha sido re por ta da, solo se ha de ter mi na do una ele va da pre sen cia de su ARNm en pla cen ta nor mal, en com pa ra ción con otros te ji dos y con el ARNm de la trom - bo mo du li na (TM) y del fac tor von Wi lle - brand (FvW) (12, 13). La con cen tra ción de TM en la pla cen ta se in cre men ta a lo lar go de la ges ta ción, lo cual pu die ra ser esen cial para man te ner su fun cio na li dad, así como su dis mi nu ción po dría fa vo re cer una dis fun - ción de la pla cen ta. (1, 14, 15). En el te ji do pla cen ta rio el PAI-1, PAI-2, t-PA y u-PA for - man com ple jos que con tro lan la ac ti vi dad fi bri no lí ti ca, pre vi nien do la ad he sión de la pla cen ta al úte ro (16, 17).
La pree clamp sia es ex clu si va del em ba - ra zo hu ma no re pre sen ta una de las prin ci - pa les cau sas de mor bi-mor ta li dad ma ter - no-fe tal en el mun do (18-20). De bi do a las re la cio nes exis ten tes en tre la pree clamp sia, el sis te ma he mos tá ti co y la pla cen ta se han rea li za do en los úl ti mos años, es tu dios para
tra tar de en con trar po si bles res pues tas a las múl ti ples in te rro gan tes exis ten tes, con re la ción a la pa to lo gía de la pree clamp sia (21, 22).
Las pla cen tas de mu je res con pree - clamp sia, pre sen tan anor ma li da des en la vas cu la ri za ción, vas cu li tis, trom bo sis de las ar te rias es pi ra les, in far tos ade más de in cre - men to de la ex pre sión del FT. Este au men to de FT pue de con tri buir a la for ma ción de de pó si tos de fi bri na y le sio nes oclu si vas que son ob ser va das en el te ji do pla cen ta rio de pree clámp ti cas; ade más este fac tor pue de ju gar un pa pel pri mor dial en las com pli ca - cio nes trom bó ti cas aso cia das con esta en - fer me dad (23-27). El FT es re que ri do en el epi te lio y de ci dua ute ri na para pre ve nir la he mo rra gia en el puer pe rio in me dia to, y de - sem pe ña un pa pel aún no ex pli ca do en el man te ni mien to del le cho pla cen ta rio (28).
En ex trac tos de pla cen tas y en el lí qui - do am nió ti co de es tas pa cien tes tam bién se ha des cri to un in cre men to en los ni ve les del PAI-1, y una dis mi nu ción sig ni fi ca ti va del PAI-2, con tri bu yen do es tos re sul ta dos a la teo ría del in far to pla cen ta rio en la pree - clamp sia, de bi do a que es la pla cen ta la úni - ca fuen te de pro duc ción de PAI-2 du ran te la ges ta ción nor mal (29, 33).
La re vi sión de to dos es tos tra ba jos nos ha in du ci do a rea li zar un es tu dio si mi lar com pa ran do pla cen tas de em ba ra za das nor - ma les con pla cen tas de pree clámp ti cas de - ter mi nan do el FT, el tPA, PAI-1 y PAI-2 que han sido es tu dia dos por otros au to res, ade - más de la con cen tra ción del TFPI, la TM y el FvW en los ex trac tos de pla cen ta con el fin de ob te ner nue va in for ma ción que per - mi ta com pren der me jor la fi sio pa to lo gía de esta en ti dad no so ló gi ca.
MATERIALES Y MÉTODOS
La ob ten ción de los ex trac tos de pla - cen tas se hizo de pla cen tas to ma das in me - dia ta men te des pués del alum bra mien to, de
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em ba ra za das que acu die ron a la Ma ter ni dad Con cep ción Pa la cios, Ca ra cas-Ve ne zue la des de el mes de no viem bre de 2000 has ta sep tiem bre de 2001.
Los cri te rios de in clu sión fue ron: em - ba ra za das pri mi ges tas, sin nin gu na en fer - me dad co no ci da, no fu ma do ras, con eda des de 15 a 39 años, y una edad ges ta cio nal de 36 a 41 se ma nas. Se les ex pli có el ob je ti vo e im por tan cia del es tu dio y se les so li ci tó lle - nar el con sen ti mien to vá li do el cual fue ava - la do por la co mi sión de Bioé ti ca de la Ma - ter ni dad Con cep ción Pa la cios e Insti tu to Ve ne zo la no de Inves ti ga cio nes Cien tí fi cas.
El gru po es tu vo for ma do por 26 em ba ra za - das nor ma les (EN), y 12 em ba ra za das con pree clamp sia (PES). Las em ba ra za das pree - clámp ti cas fue ron de fi ni das por te ner ten - sión ar te rial ma yor o igual a 160/110 mmHg, ede ma y pro tei nu ria ma yor o igual a 5 g en ori na de 24h o ma yor de tres cru - ces (18-20).
Para la pre pa ra ción de las pla cen tas y pos te rior ob ten ción de sus ex trac tos, se uti - li zó el Mé to do de Kan fer (22). Como no se pudo ob te ner una bue na re cu pe ra ción de las pro teí nas, se hizo ne ce sa rio mo di fi car lo, rea - li zan do so ni ca ción de los ex trac tos, y así se ob tu vo una ma yor re cu pe ra ción de las pro - teí nas. Una vez ob te ni das las pla cen tas fue - ron in me dia ta men te per fun di das a tra vés del cor dón um bi li cal con 3 L de NaCl al 0,85%
frío, para eli mi nar les la ma yor can ti dad de san gre, lue go se per fun die ron con 1 L de una so lu ción que con te nía: Tris-HCl 20 mM - Sa ca ro sa 0,125 M - Ben za mi di na 1 mM, pH 7,4 (Tam pón 1), y fi nal men te fue ron con ge - la das a –80°C, has ta su pro ce sa mien to.
Inme dia ta men te des pués de des con ge - lar, las pla cen tas fue ron cor ta das en pie zas de 80 g, li cua das en 100 mL de Tam pón 1, y cen tri fu ga das a 3000 g × 20 mi nu tos a 4°C en cen trí fu ga re fri ge ra da 4227 (RCF.
Me ter, USA). Se des car ta ron los so bre na - dan tes y se ho mo ge nei zó el pre ci pi ta do por 3 ve ces con Tam pón 1 uti li zan do un ho mo -
ge nei za dor de te ji dos (Po wer gen 125 Fis her Scien ti fic, USA). Se re sus pen dió el pre ci pi - ta do en pro por ción peso/vo lu men (p/v) en:
Tris-HCl 20 mM, NaCl 0,14 M, NaN3 0,02%, PMSF 1 mM, pH 7,4, frío (Tam pón 2). Se ho mo ge nei zó a baja ve lo ci dad por 1 mi nu - to, en frío, se cen tri fu gó a 30.000 g × 20 mi nu tos a 4°C, lue go el pre ci pi ta do fue re - sus pen di do en: Tris-HCl 20 mM, NaCl 50 mM, NaN3 0,02%, IGEPAL 0,5%, pH 7,4, frío (Tam pón 3). Se dejó ro tan do toda la no che a 4°C.
Al si guien te día este ho mo ge nei za do se so ni có, en frío, con un so ni ca dor Bran sonc 2200 (Bran sonc Ultra so nics, Cor po ra tion Ea gle Road, USA) con 5 to ques de 90 se gun - dos c/u. Se cen tri fu gó a 30.000 g × 30 mi - nu tos a 4°C. Se to ma ron 20 mL del so bre na - dan te de cada mues tra, y se con cen tra ron has ta 3 mL por ul tra fil tra ción, usan do mem - bra nas DIAFLO® PM 10,43 CM (Ami con, Dan vers, Mas sa chu setts, USA); y lue go se dia li za ron con: Tris-HCl 20 mM, IGEPAL 1%, pH 7.4 (Tam pón 4). A cada ex trac to se le de - ter mi nó las pro teí nas to ta les por el mé to do de Lowry (34); fi nal men te se al ma ce na ron a –80°C, has ta su pos te rior uso.
Se hi cie ron de ter mi na cio nes an ti gé ni - cas del FvW por el mé to do de ELISA, uti li - zan do el kit co mer cial Asse rach rom para FvW de Diag nos ti ca Sta go, (Asnie res, Fran - ce), y leí dos en un Ti ter tec Mul tis kan® Mcc/340, EFLAB (Fin land).
Las de ter mi na cio nes an ti gé ni cas de FT, TFPI, TM, tPA, PAI-1 y PAI-2 se rea li za ron por el mé to do de ELISA, uti li zan do kits co - mer cia les es pe cí fi cos para cada una de ellas ob te ni do de Ame ri can Diag nos ti ca (Green - wich, USA) y Diag nos ti ca Sta go (Asnie res, Fran ce) y la lec tu ra se efec tuó en un TITERTEC MULTISKAN® MCC/340, EFLAB (Fin land). To dos los va lo res se ex pre sa ron por mg de pro teí nas en el ex trac to.
Se uti li zó la prue ba t-stu dent, y co rre - la ción de Pear son. Va lo res de p < 0,05 fue - ron con si de ra dos como sig ni fi ca ti vos.
RESULTADOS
Los da tos clí ni cos se mues tran en la Ta bla I. No se ob ser va ron di fe ren cias es ta - dís ti ca men te sig ni fi ca ti vas en cuan to a edad de la pa cien te, edad ges ta cio nal y peso fe tal, en los dos gru pos de es tu dio.
En los ex trac tos de pla cen tas de em ba ra - za das nor ma les, la con cen tra ción pro me dio de pro teí nas fue de 13,82 ± 5,2 mg/mL y en los ex trac tos de pla cen tas de em ba ra za das pree - clámp ti cas, de 12,88 ± 3,0 mg/mL (p = NS).
En la Ta bla II se mues tran los va lo res de cada uno de los pa rá me tros es tu dia dos en los dos gru pos. Entre am bos gru pos no se ob ser - va ron di fe ren cias sig ni fi ca ti vas en tre los va lo - res de FT, PAI-2, FvW y TM. En las pa cien tes
pree clámp ti cas el tPA mos tró un in cre men to aun que no sig ni fi ca ti vo, y en cam bio el TFPI y el PAI-1 mos tra ron in cre men to es ta dís ti ca - men te sig ni fi ca ti vo (p = 0,0076 y p = 0,04 res pec ti va men te).
Al co rre la cio nar los dis tin tos pa rá me - tros es tu dia dos solo se ob ser vó en los ex - trac tos de pla cen tas de pree clámp ti cas una co rre la ción ne ga ti va (–0,759) en tre el tPA y el FT (p < 0,05). No hubo co rre la ción en tre los otros va lo res en cada gru po en tre sí.
DISCUSIÓN
La pree clamp sia es una pa to lo gía cuya etio lo gía está aún por es ta ble cer se, se han im pli ca do nu me ro sas cau sas para tra tar de
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TABLA I
DATOS CLÍNICOS DE PACIENTES CON EMBARAZO NORMAL Y CON PREECLAMPSIA SEVERA Datos
clínicos
Embarazo normal (n = 26)
Preeclampsia severa (n = 12)
Valor de p
X ± DE Rango X ± DE Rango
Edad (años) 20,8 ± 5 15,0-39,0 22,8 ± 4,8 16,0-35,0 NS
Edad gestacional (semanas)
38,6 ± 1,3 37,0-41,0 38,0 ± 1,7 36,0-41,0 NS
Peso fetal (gramos)
3150,0 ± 378,8 2450,0-4050,0 3126,6 ± 689,4 1750,0-4450,0 NS n: ta ma ño de la mues tra. DE: des via ción es tán dar. NS: no sig ni fi ca ti vo.
TABLA II
CONCENTRACIÓN DE FACTORES HEMOSTÁTICOS EN PLACENTAS DE EMBARAZADAS NORMALES Y CON PREECLAMPSIA SEVERA
Parámetros hemostáticos
Embarazo normal Preeclampsia severa Valor
n X ± DE Rango n X ± DE Rango de p
FvW (mg) ELISA 17 23,5 ± 8,2 2,4-32,9 9 22,32 ± 9,9 5,6-38,1 NS
TM (ng/mg) 25 1,6 ± 1,6 0,5-9,0 12 1,53 ± 1,1 0,42-3,6 NS
tPA (ng/mg) 15 0,14 ± 0,12 0,01-0,5 7 0,23 ± 0,18 0,03-0,6 NS PAI-1 (ng/mg) 17 9,05 ± 4,5 1,3-18,1 8 11,9 ± 5,06 6-19 0,048
PAI-2 (ng/mg) 24 8,15 ± 8,1 3,6-33,3 12 15,15 ± 10,1 4-35 NS
FT (ng/mg) 9 19,2 ± 6,8 11,6-30,7 9 20,7 ± 8,9 3,79-33,1 NS
TFPI (ng/mg) 24 11,84 ± 2,7 7,5-17,7 10 15,1 ± 3,7 9,4-21,0 0,0076 n: ta ma ño de la mues tra. DE: des via ción es tán dar. NS: no sig ni fi ca ti vo. Los da tos es tán ex pre sa dos por mi li - gra mos de pro teí nas.
ex pli car esta en fer me dad, que afec ta de un 6 a 8% de las em ba ra za das en el mun do, y que re pre sen ta una de las prin ci pa les cau - sas de mor bi-mor ta li dad ma ter no-fe tal (10, 35).
No exis te pree clamp sia sin la pre sen cia de pla cen ta y por esto se la ha re la cio na do como el ori gen de esta en ti dad. Ro berts y col. (36), pro pu sie ron que al te ra cio nes en la fun ción de las cé lu las en do te lia les, por agen tes cir cu lan tes pro du ci dos por la pla - cen ta, ini cian este sín dro me clí ni co; por lo que la dis fun ción de las cé lu las en do te lia les po dría ex pli car mu chos de los cam bios fi sio - pa to ló gi cos ob ser va dos en la pree clamp sia.
Se ha des cri to en la pree clamp sia un ma yor es ta do de hi per coa gu la bi li dad con res pec to al em ba ra zo nor mal, en con trán do se di fe ren - cias en la con cen tra ción de va rios fac to res he mos tá ti cos, a ni vel plas má ti co (37-39).
En nues tro es tu dio no en con tra mos di - fe ren cias es ta dís ti ca men te sig ni fi ca ti vas en la con cen tra ción de pro teí nas en tre los ex - trac tos de pla cen tas de em ba ra za das nor - ma les en re la ción con los ex trac tos de pla - cen tas de pree clámp ti cas se ve ras; es tos re - sul ta dos son si mi la res a los en con tra dos por Este llés y col. (30) y Ka wa no y col. (40). El es ca so nú me ro de pa cien tes con pree clamp - sia, uti li za do en nues tro es tu dio pro ba ble - men te se de bió a los múl ti ples cri te rios de ex clu sión y al tiem po des ti na do para el es - tu dio el cual fue de 11 meses.
No hay re por tes en la li te ra tu ra de la con cen tra ción del TFPI, la TM y el FvW en los ex trac tos de pla cen tas de em ba ra za das nor ma les y con pree clamp sia se ve ra. Ba jaj y col. (13) re por tan una alta con cen tra ción de ARNm de TFPI en te ji do pla cen ta rio nor - mal. No so tros en con tra mos un au men to sig ni fi ca ti vo del TFPI en las PES, éste in cre - men to po dría in di car un au men to en la sín - te sis de este fac tor en las cé lu las en do te lia - les a ni vel pla cen ta rio, lo cual po dría de ber - se a un es ta do com pen sa to rio exis ten te en esta pa to lo gía.
La con cen tra ción del FvW, de ter mi na - do por el mé to do de ELISA, re ve ló una dis - mi nu ción no sig ni fi ca ti va en los ex trac tos de pla cen tas de PES.
El in cre men to de la TM plas má ti ca (1, 14, 15) y pla cen ta ria se ob ser va a me di da que avan za el em ba ra zo, au men tan do aún más, cuan do éste se com pli ca con pree - clamp sia. No so tros no ob ser va mos di fe ren - cias es ta dís ti ca men te sig ni fi ca ti vas en los ex trac tos de pla cen tas de los dos gru pos es - tu dia dos.
Este llés y col. (30) en un es tu dio rea li - za do en ex trac tos de pla cen tas de 6 em ba - ra za das con pree clamp sia y de 7 em ba ra zos nor ma les, re por ta ron un in cre men to sig ni fi - ca ti vo del FT en ex trac tos de pla cen tas de PES. No so tros con un gru po dis cre ta men te ma yor de ca sos no ob ser va mos di fe ren cias en tre am bos gru pos; esto po dría de ber se en par te al nú me ro de ca sos es tu dia dos.
Los com po nen tes de la ac ti vi dad fi bri - no lí ti ca, como lo son PAI-1, PAI-2, tPA y uPA, se co no ce que pre vie nen la ad he sión de la pla cen ta al úte ro (16, 41). No so tros, al igual que Kan fer y col. (22) en con tra mos una ten den cia al au men to de tPA en PES, aun que no es ta dís ti ca men te sig ni fi ca ti va, ade más de una co rre la ción ne ga ti va del tPA y el FT, lo cual pue de ser igual men te un fe - nó me no com pen sa to rio del em ba ra zo con pree clamp sia. Al igual que Este llés y col.
(30), (quie nes uti li za ron 15 ex trac tos de PES y 17 de EN, no so tros uti li za mos 8 de PES y 17 de EN); ob ser va mos un in cre men - to del PAI-1 en ex trac tos de pla cen tas de PES, que para no so tros fue sig ni fi ca ti vo, y no en con tra mos di fe ren cias en la con cen - tra ción de PAI-2, aun que se ha re por ta do que ba jos ni ve les de PAI-2 está aso cia do con evi den cia ma cros có pi ca de in far to pla cen ta - rio y bajo peso al nacer (42).
El in cre men to, no sig ni fi ca ti vo, del tPA y sig ni fi ca ti vo de TFPI pue de in ter pre - tar se como un fe nó me no com pen sa to rio;
ca bría pen sar que con un ma yor nú me ro de
pa cien tes el in cre men to de tPA se ha ría sig - ni fi ca ti vo.
En con clu sión se ha cen ne ce sa rias in - ves ti ga cio nes pos te rio res con ma yor nú me - ro de mues tras, para po der di lu ci dar si se man tie nen o va rían las di fe ren cias ob ser va - das por no so tros y otros in ves ti ga do res, en cuan to a va rios de los fac to res es tu dia dos, para de esta for ma con tri buir a de ve lar los po si bles fac to res que in ter vie nen en el de sa - rro llo de la pree clamp sia.
AGRADECIMIENTO
Este es tu dio es par te de la te sis para ob te ner el Tí tu lo de Ma gís ter Scien cia rum en Bio lo gía de la Re pro duc ción Hu ma na en el Insti tu to Ve ne zo la no de Inves ti ga cio nes Cien tí fi cas, Ca ra cas, Ve ne zue la (Coor di na - do res Aca dé mi cos Drs. Ful gen cio Pro ver bio y Rei nal do Ma rín).
Se agra de ce la co la bo ra ción del Per so - nal de la Ma ter ni dad Con cep ción Pa la cios y a las pa cien tes in clui das en el es tu dio.
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