Trabajo Fin de Grado
VIRUS EMERGENTES EN ESPAÑA
Alumno/a: María Muñoz Prieto
Jaén, Junio, 2021
ÍNDICE
1. RESUMEN………...3
2. ABSTRACT………..………...3
3. INTRODUCCIÓN……….………...4
3.1. Virus del Nilo Occidental……….5
3.1.1. Partícula, estructura y genoma viral……….6
3.1.2. Ciclo de infección………....……….7
3.1.3. Ciclo de transmisión………..10
3.1.4. Patogénesis y respuesta inmune………....11
3.1.5. Patología y sintomatología………...12
3.1.6. Diagnóstico y tratamiento……….13
3.1.7. Control y prevención……….14
3.2. Virus de la lengua azul…..………..……..15
3.2.1. Partícula, estructura y genoma viral………...15
3.2.2. Ciclo de infección………...16
3.2.3. Ciclo de transmisión………..17
3.2.4. Patogénesis y sintomatología………..17
3.2.5. Diagnóstico, respuesta inmune y tratamiento………...19
3.2.6. Control y prevención………..20
4. MATERIALES Y MÉTODOS………....….………..21
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………..………..22
5.1. Virus del Nilo Occidental………...22
5.1.1. Historia de los brotes……….22
5.1.2. Situación actual………..24
5.2. Virus de la lengua azul………...26
5.2.1. Historia de los brotes……….26
5.2.2. Situación actual………..32
5.3. Diferencias entre el virus del Nilo Occidental y el virus de la lengua azul………...35
6. CONCLUSIONES………..36
7. BIBLIOGRAFÍA……….37
1. RESUMEN
Los virus emergentes son agentes nuevos o recientemente identificados que causan enfermedades infecciosas bien no detectadas hasta el momento o bien que disminuyeron su incidencia, pero que vuelve a aumentar rápidamente en una determinada zona geográfica o población debido a cambios en los agentes preexistentes, cambios climáticos o la globalización. Los virus emergentes más notables se transmiten por vectores artrópodos, siendo la mayoría de ellos virus zoonóticos. A menudo, las enfermedades víricas emergentes pueden dar lugar a pandemias o epidemias, las cuales tienen un fuerte impacto social y económico. Por este motivo, en este trabajo se va a evaluar la biología y epidemiología del virus del Nilo Occidental (VNO) y del virus de la lengua azul (BTV), ya que a día de hoy ambos virus circulan en España. Actualmente, el riesgo en España para el VNO es moderado/bajo y para el BTV es moderado.
Palabras clave: virus, Nilo Occidental, lengua azul, mosquito, España.
2. ABSTRACT
Emerging viruses are new or recently identified agents which cause infectious diseases either previously undetected, or that had a low incidence which is increasing again quickly in a specific area. This can happend due to changes in pre-existing agents, climatic changes or globalization. The most relevant emerging viruses are transmitted by arthropod vectors, and the most of them are zoonotic viruses. Emerging viral diseases can lead to pandemics or epidemics sometimes, which have a strong social and economic impact. For that reason, this work will evaluate the biology and epidemiology of West Nile virus (WNV) and Bluetongue virus (BTV), since both viruses are currently circulating in Spain. The current risk for WNV in Spain is moderate/low and for BTV is moderate.
Key words: virus, West Nile, Bluetongue, mosquito, Spain.
3. INTRODUCCIÓN
Los virus son estructuras subcelulares, que solo son capaces de replicarse en el interior de las células de otros organismos, y agentes etiológicos en enfermedades infecciosas. Poseen unas características específicas (Murray et al. (2006)):
- No son capaces de crecer ni dividirse.
- Carecen de información genética para generar energía o sintetizar proteínas por sí solos.
- Dependen de la maquinaria bioquímica de la célula huésped para replicarse, por lo que son parásitos intracelulares obligados.
- Poseen una organización simple: están formados por una o varias moléculas de ADN o ARN, pero no de ambas, que pueden estar envueltas por una membrana y/o por una capa de proteínas (cápsida).
- Los virus se forman por ensamblaje de componentes preformados.
- Tienen un mecanismo especial de replicación en el que al entrar a la célula infectada la partícula viral se desintegra y sus componentes son sintetizados
‘de novo’ para ensamblarse dentro de la célula huésped.
Los virus constituyen la fase intracelular (ciclo de multiplicación), mientras que la fase extracelular (ciclo de infección) está constituida por una partícula inerte que recibe el nombre de virión (Murray et al. (2006)).
Los virus emergentes son agentes nuevos o recientemente identificados que causan enfermedades infecciosas bien no detectadas hasta el momento o bien que disminuyeron su incidencia, pero que vuelve a aumentar rápidamente en una determinada zona geográfica o población debido a cambios en los agentes preexistentes, cambios climáticos o la globalización. La gran mayoría son virus zoonóticos, es decir, se transmiten de los animales a los seres humanos y viceversa.
Así mismo, pueden transmitirse por medio del agua, alimentos, aire, vectores, heces, fómites o fluidos corporales. Los vectores víricos más habituales suelen ser artrópodos, recibiendo estos virus el nombre de arbovirus (Jiménez-Clavero (2012)).
La aparición de enfermedades causadas por arbovirus depende de la presencia del virus, huéspedes susceptibles y vectores competentes (Napp et al. (2018)). Cada especie de artrópodo vector ocupa un nicho ecológico particular dentro de unas
condiciones ambientales específicas, por lo que su distribución puede verse muy afectada por cambios de temperatura, lluvia, humedad, cobertura vegetal, etc.
(Randolph y Rogers (2010); Weaver y Reisen, 2010)). Por otra parte, el impacto del comercio y el transporte en la distribución de los vectores o de sus reservorios se refleja en la expansión global de múltiples virus. Además, las enfermedades infecciosas emergentes pueden ser importadas, es decir, son adquiridas en países donde son relativamente frecuentes, pero su diagnóstico, tratamiento y seguimiento se lleva a cabo en países donde la incidencia y prevalencia de las mismas es casi inexistente (Herrero et al. (2015)).
Los principales arbovirus son de las familias Togaviridae, como la rubéola o las encefalitis equinas; Flaviviridae, siendo característicos los Flavivirus como el virus del Nilo Occidental, del Dengue o de la fiebre amarilla; y Bunyaviridae, como el virus de la fiebre del valle del Rift o virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo; y del género Orbivirus, dentro de la familia Reoviridae, como lo es el virus de la lengua azul (Murray et al. (2006)).
A menudo, las enfermedades víricas emergentes suponen un gran riesgo para la salud humana debido a que tienen una alta morbilidad y mortalidad, y a que pueden dar lugar a pandemias o epidemias, las cuales tienen un fuerte impacto social y económico (Jiménez-Clavero (2012)).
Dada la reciente incidencia del virus del Nilo Occidental y de la constante recirculación del virus de la lengua azul en España, en este trabajo se va a realizar una revisión de cada virus con el fin de conocer su biología y epidemiología. Así mismo, se van a establecer las diferencias entre ambos virus.
3.1. Virus del Nilo Occidental
El virus del Nilo Occidental (VNO) forma parte del género Flavivirus dentro de la familia Flaviviridae y pertenece al complejo antigénico de la encefalitis japonesa (Mackenzie et al. (2004)), el cual incluye ocho especies víricas. Como se ha mencionado anteriormente, es un virus transmitido por artrópodos, principalmente a través de la picadura de mosquitos del género Culex, en particular Culex pipiens. También es
posible que en la transmisión participen otros artrópodos como garrapatas (Fall et al.
(2017)) y mosquitos del género Aedes (Ciota et al. (2017)), aunque en menor medida.
El VNO se identificó por primera vez en 1937, a partir de sangre de una mujer febril en el distrito de West Nile, Uganda (Smithburn et al. (1940)).
3.1.1. Partícula, estructura y genoma viral
El virus del Nilo Occidental, con un tamaño de unos 50 nm, está constituido por una única cadena de ARN de polaridad positiva rodeada por una cápsida icosaédrica y a su vez por una envuelta lipídica.
El genoma de estos virus de aproximadamente 11 kb, contiene en los extremos 3’ y 5’ regiones no codificantes que flanquean un único marco de lectura abierto que codifica para una poliproteína. Esta poliproteína va a dar lugar, por acción de proteínas virales y celulares, a tres proteínas estructurales y siete proteínas no estructurales (NS): NS1, NS2A/ B, NS3, NS4A/ B y NS5. Estas últimas tienen funciones en los mecanismos de replicación, ensamblaje y liberación del virión. Las proteínas estructurales son la proteína de la cápside (C), que rodea al genoma del ARN, la proteína premembrana/membrana (prM/M) y proteína de la envoltura (E), que forma una bicapa lipídica (Laureti et al. (2018); (Nicholls et al. (2020)).
Los análisis filogenéticos basados en la secuencia nucleotídica del genoma completo de aislados del VNO permiten su clasificación en hasta 9 linajes diferenciados, siendo los linajes 1 y 2 los más extendidos y los causantes de la mayoría de brotes humanos de encefalitis (Fall et al. (2017)). El linaje 1 presenta distribución mundial, pudiendo afectar a humanos, caballos y aves. Dentro de este linaje se pueden distinguir dos clados: el 1a, que comprende aislados de Europa, África, América e Israel, y el 1b, representado por el subtipo australiano Kunjin (Lanciotti et al. (2002)). El linaje 2 se consideraba restringido a África Subsahariana y Madagascar, hasta que a partir de 2004 se ha ido detectando en varios países del centro y este de Europa (Austria, Hungría, Rusia, Grecia y Rumanía) afectando a aves, caballos y humanos (Papa et al. (2011); Platonov et al. (2008); Sirbu et al. (2011)). El resto de linajes están menos extendidos. El linaje 3, también conocido como virus de Rabensburg, se aisló en la República Checa (Hubálek et al. (1998)). El linaje 4 se aisló en Rusia (Lvov et al.
(2004)). El linaje 5 se aisló en la India, y a menudo se identifica como un clado del linaje 1 (1c) (Lanciotti et al. (2002)). El linaje putativo 6 ha sido descrito en España (Vázquez et al. (2010)). El virus Koutango (linaje 7) se clasificó inicialmente como un virus diferente, pero ahora es un linaje distinto del VNO. Tanto el linaje 7 como el linaje putativo 8 han sido identificados en África (Fall et al. (2017)). Por último, el linaje putativo 9, o sublinaje del linaje 4, fue aislado en Austria (Pachler et al. (2014)).
3.1.2. Ciclo de infección
La entrada del virus en la célula diana está mediada por la unión de la glicoproteína E a un receptor afín. Varios estudios han indicado que los Flavivirus hacen contacto inicial con la célula huésped al unirse a glicosaminoglicanos, como el sulfato de heparán, ya que están expuestos de manera prominente en las superficies celulares de todos los tejidos, proporcionando un receptor de fácil acceso para la adhesión viral (Perera-Lecoin et al. (2013)). Los glucosaminoglicanos actúan como factores de unión y aumentan la densidad viral en la superficie celular antes de su interacción con los receptores primarios, lo que conduce a una unión al receptor de alta afinidad (Perera- Lecoin et al. (2013)). En cultivo, el VNO se replica en varios tipos de células primarias y líneas celulares inmortalizadas de una amplia variedad de especies de aves, mamíferos, anfibios e insectos, lo que sugiere que se utilizan receptores y moléculas de entrada altamente conservados o, alternativamente, que el VNO puede utilizar diferentes proteínas celulares. En ratones y seres humanos, el tropismo del VNO es más limitado ya que la infección se dirige a monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales y neuronas (Brinton (2013)).
El modelo actual sugiere que los Flavivirus usan al menos dos conjuntos diferentes de moléculas para la infección: factores de unión que concentran virus en la superficie celular y receptores primarios que se unen a viriones y los dirigen a la vía endocítica (Perera-Lecoin et al. (2013)). En la actualidad, la identidad de los receptores celulares que median la entrada y la infección de Flavivirus es poco conocida. Un gran número de moléculas han sido descritas como receptores candidatos de Flavivirus en diferentes tipos de células. Los receptores celulares descritos para el virus del Nilo Occidental son los receptores de lectina de tipo C, los receptores de fosfatidilserina y la integrina αVβ3 (Perera-Lecoin et al. (2013)). Esta última, se ha visto que funciona como un receptor primario en células de mamíferos para el linaje 2 del VNO (Chu y
Ng (2004)), pero el linaje 1 de este mismo virus era capaz de infectar y replicarse en células que carecían de la integrina αVβ3 (Medigeshi et al. (2008)). Estos hallazgos no eliminan el papel de la integrina αVβ3 durante el proceso de infección del virus, pero sí sugieren que no es necesaria para la entrada en todos los contextos celulares (Perera- Lecoin et al. (2013)).
Los receptores celulares de lectina de tipo C (CLR) están especializados en detectar patógenos invasores. Se expresan en gran medida en las células mieloides, incluidos los monocitos, macrófagos y células dendríticas (DC), por lo que desempeñan un papel fundamental en la activación de las defensas inmunitarias del huésped (Perera- Lecoin et al. (2013)). Los CLR reconocen perfiles de carbohidratos en patógenos (McGreal et al. (2005)). DC-SIGN y L-SIGN son lectinas de tipo C transmembrana de tipo 2. Sus dominios extracelulares comparten motivos estructurales comunes, incluido un cuello extendido compuesto por repeticiones en tándem de una secuencia de 23 aminoácidos altamente conservada, seguida de un dominio de reconocimiento de carbohidratos, que se une a glicanos ricos en manosa (Khoo et al. (2008)). DC- SIGN se expresa altamente en algunos subgrupos de macrófagos y la expresión de L-SIGN está restringida a células endoteliales sinusoidales en el hígado y células endoteliales en los ganglios linfáticos (Perera-Lecoin et al. (2013)). A pesar de las evidencias de que las células que expresan L-SIGN están infectadas in vivo, el papel de L-SIGN durante el curso de la infección natural aún no se ha establecido claramente (Zellweger et al. (2010)). Otro factor crucial es el tipo de glicanos ligados a N unidos a los sitios de glicosilación de la proteína E. Varios informes han demostrado que los virus que crecen en células de mosquitos o mamíferos muestran diferentes glicanos ligados a N, y esto se correlaciona con el uso de DC-SIGN y L- SIGN (Perera-Lecoin et al. (2013)). Las células de mosquito tienen una capacidad limitada para procesar oligosacáridos que conservan un residuo de manosa terminal.
Por lo tanto, la proteína E de los viriones cultivados en células de insectos muestran glucanos con alto contenido de manosa que son reconocidos tanto por DC-SIGN como por L-SIGN. Por el contrario, las células de mamíferos son capaces de producir glicanos complejos con residuos como la N-acetilglucosamina, que son reconocidos preferentemente por L-SIGN (Vega-Almeida et al. (2013)).
Un estudio identificó a mosGCTL-1, una lectina de tipo C de unión a galactosa específica de mosquitos, como un factor crítico del huésped para la infección por el VNO (Wu et al. (2013)). MosGCTL-1, secretado por los mosquitos, aumenta la infección por VNO al interactuar con el virus y unirlo al receptor celular mosPTP-1, una proteína tirosina fosfatasa expresada en la superficie celular (Wu et al. (2013)). Sin embargo, no se ha estudiado la participación de mosPTP-1 en la endocitosis del virus y no está claro si actúa como factor de unión o como receptor de entrada.
Los receptores de fosfatidilserina recogen a los receptores TIM, dominio de inmunoglobulina y mucina de células T, y receptores TAM, que son TYRO3, AXL y MER. En humanos, TIM-1, TIM-3 y TIM-4 constituyen la familia TIM (Perera-Lecoin et al. (2013)). TIM-3 es expresado principalmente por los linfocitos T helper tipo 1 (linfocitos Th1) (Monney et al. (2002)) y TIM-1 por los linfocitos helper tipo 2 (linfocitos Th2) (Umetsu et al. (2005)). Por otra parte, TIM-4 se expresa únicamente en células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y las células dendríticas (Kobayashi et al. (2007)). Los receptores TIM son glicoproteínas de la superficie celular de tipo 1 con propiedades estructurales comunes, incluida una región extracelular compuesta por un dominio similar a la inmunoglobulina N terminal (dominio IgV) y un dominio de mucina glicosilada O y N, un solo segmento transmembrana y una cola citoplasmática con motivos de fosforilación de tirosina, con la excepción de TIM-4 (Perera-Lecoin et al. (2013)). Los receptores TIM interactúan con los residuos de PtdSer (situados en la membrana viral) a través de un bolsillo conservado en el dominio IgV, denominado sitio de unión al ligando dependiente de iones metálicos (MILIBS) (Freeman et al. (2010)). A pesar de la evidencia estructural, se sugiere que la interacción de TIM con Flavivirus se basa en el reconocimiento directo de PtdSer asociado al virión a través del bolsillo MILIBS en lugar de la proteína E (Kuadkitkan et al. (2010)). Los receptores TYRO3, AXL y MER (TAM) son proteínas transmembrana. TYRO3 se encuentra en el sistema nervioso central, mientras que MER y AXL se expresan ampliamente y se pueden encontrar en células presentadoras de antígenos, como monocitos y macrófagos (Rothlin y Lemke (2010)). El dominio extracelular de estos receptores está compuesto por un tándem de dos dominios similares a inmunoglobulina (Ig) involucrados en la unión de ligandos y dos repeticiones de fibronectina III. El dominio transmembrana es seguido por la cola citoplasmática, donde se encuentra el dominio tirosina quinasa (Perera-Lecoin et al.
(2013)). El reconocimiento de partículas virales por los receptores TAM es indirecto y requiere la presencia de un ligando TAM, como la proteína Gas6 (detección del crecimiento específico 6) o ProS (proteína S). Estos ligandos actúan como factores puente entre PtdSer de la membrana viral y el receptor celular TAM, asociados a través del dominio Gla y LG respectivamente (Perera-Lecoin et al. (2013)).
La unión a los receptores de la superficie celular es seguida por endocitosis mediada por clatrina (Smit et al. (2011)). Tras la entrada se produce la formación de endosomas y el genoma viral se libera al citoplasma por una disminución del pH que hace que se fusione el virión a la membrana del endosoma debido a cambios conformacionales de las glicoproteínas E. Después, el ARN viral es transportado al retículo endoplasmático (RE) donde es traducido. Los genomas víricos de ARN de cadena positiva de los Flavivirus actúan como ARN mensajero, se unen a los ribosomas y dirigen la síntesis de proteínas. Tras la fabricación de la polimerasa de ARN dependiente de ARN codificada por el virus se sintetiza una plantilla de ADN negativa. A continuación, la plantilla puede ya emplearse para generar otras moléculas de ARNm y replicar el genoma (Murray et al. (2006)). La replicación del ARN viral ocurre en invaginaciones de membrana inducidas por virus, conocidas como complejos de replicación, en el RE.
Posteriormente, los viriones inmaduros se ensamblan en estas invaginaciones y se transportan a lo largo de la ruta secretora hacia la red trans de Golgi (TGN). El pH bajo de la TGN hace que las proteínas estructurales del virión cambien su conformación, como por ejemplo el procesamiento de la glicoproteína prM por una proteasa celular del tipo furina, dando lugar a la forma madura (M). Se necesita la maduración de estas proteínas estructurales (proteína M, E y C) para que se pueda producir el correcto ensamblaje del virus. Finalmente, la vesícula secretora se fusiona con la membrana plasmática y la partícula es liberada como un virus maduro e infeccioso (Nicholls et al. (2020)). Los virus maduros también pueden ser liberados tras la lisis celular (Murray et al. (2006)).
3.1.3. Ciclo de transmisión
El virus del Nilo Occidental se mantiene en un ciclo rural en zonas húmedas entre mosquitos del género Culex (vectores transmisores del virus) y las aves silvestres (consideradas reservorio de la enfermedad), desempeñando las aves migratorias un papel clave en la dispersión del VNO (Sotelo et al. (2012)).
Además, la enfermedad puede transmitirse a otros hospedadores vertebrados, como los humanos o los équidos, con la particularidad de que estos no pueden transmitir la enfermedad porque la viremia no es suficiente para que un mosquito se infecte, por lo que son llamados hospedadores terminales o ‘fondo de saco’ (Aguilera et al. (2020)).
Esto ocurre cuando el ciclo es desbordado hacia un ciclo urbano debido a cambios climáticos o ambientales.
El tiempo que transcurre desde que el mosquito adquiere la infección por VNO hasta que es capaz de transmitir el virus depende de factores como la temperatura y humedad del ambiente. Este periodo, denominado tiempo de incubación extrínseco, dura aproximadamente dos semanas en épocas cálidas (Dohm et al. (2002)).
Existen también diversos reptiles y anfibios susceptibles a la infección por VNO (Murray et al. (2006)).
En el ser humano, la vía de infección más frecuente es la picadura por un mosquito infectado, si bien se han descrito otros mecanismos de transmisión: transfusión o trasplante, vía transplacentaria, por lactancia materna y por exposición accidental (Rossi et al. (2010)).
3.1.4. Patogénesis y respuesta inmune
Los mosquitos hembra adquieren los Flavivirus al alimentarse de sangre de un vertebrado infectado. A continuación, el virus infecta las células epiteliales del intestino medio del mosquito, pasa a la circulación sanguínea y de ahí infecta a las glándulas salivales, responsables de la transmisión por picadura. Tras la picadura, el virus entra en contacto con las células diana vulnerables como las células del endotelio capilar, los monocitos y los macrófagos (Murray et al. (2006)). El paso del virus al sistema nervioso central se produce debido al aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, tras lo que el VNO infecta directamente a las neuronas (Diamond et al. (2003); Guarner et al. (2004)).
El sistema inmunitario innato codifica una serie de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que, tras el reconocimiento de un patrón molecular asociado a patógenos virales (PAMP), inducen una potente respuesta antiviral del huésped
caracterizada por la producción de interferón tipo I (IFN), IL-β y otras citocinas proinflamatorias, expresión de genes efectores antivirales, activación de células centinelas inmunes innatas y programación de la inmunidad protectora humoral y mediada por células (Loo y Gale (2011)). Los principales PRR codificados por casi todas las células de mamíferos son los receptores similares a RIG-1 (RLR), receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo NOD (NLR), que son receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (Quicke y Suthar (2013)).
Además, la inmunidad celular es fundamental para resolver la infección del WNV en el sistema nervioso central (SNC). Las células T CD8+ específicas frente al VNO secretan citocinas proinflamatorias que promueven las lisis de las neuronas infectadas por VNO, mientras que las células T CD4+ sustentan las respuestas específicas de las células T CD8+ que permiten la eliminación del VNO (Sitati y Diamond (2006)). En cuanto a la inmunidad humoral, se ha comprobado que diferentes estadios de maduración del virión influyen en la sensibilidad del VNO a su neutralización por anticuerpos (Nelson et al. (2008)).
3.1.5. Patología y sintomatología
El período de incubación del virus del Nilo Occidental oscila entre 2 y 14 días (Perez et al. (2011)).
Se estima que el 80% de las infecciones por VNO en humanos son asintomáticas, mientras que las infecciones sintomáticas pueden producir afecciones leves, como malestar gripal, o afecciones más severas, tales como el desarrollo de la fiebre del Nilo Occidental o trastornos neurológicos graves (Stils (2005)). La fiebre del Nilo Occidental consiste en un inicio súbito de la enfermedad con presencia de fiebre, fatiga, malestar, cefalea, dolor muscular y debilidad, a veces acompañada de rash cutáneo. La forma neuroinvasiva de la enfermedad solo se manifiesta en aproximadamente 1 de cada 150 casos clínicos y lo hace en forma de meningitis, encefalitis o parálisis (Ostlund et al. (2000)). Los signos clínicos que caracterizan los casos de encefalitis van desde una desorientación leve hasta signos de ataxia, temblores y/o parkinsonismos, que pueden desembocar en el coma o incluso la muerte del paciente, que ocurre entre un 4 y un 14% de los casos de enfermedad neuroinvasiva (Sejvar et al. (2003)).
Los caballos infectados por VNO no muestran signos clínicos (Sejvar et al. (2003)), aunque la ataxia es frecuente. Solo un 10% de los casos clínicos sufre encefalitis de forma severa (Castillo-Olivares y Wood (2004)). En este último caso el virus afecta principalmente al cerebro y al sistema nervioso periférico, por lo que los caballos presentan cambios de conducta, hiperestesia, contracturas musculares, caídas o movimientos circulares. Si la enfermedad progresa, los animales pueden manifestar convulsiones, incapacidad para permanecer de pie e incluso morir. Por otra parte, muchas especies de aves son resistentes a la enfermedad (incluidas algunas de producción como pollos y pavos), aunque la infección suele ser fatal en aquellas especies susceptibles (Komar et al. (2003)). Las aves muestran signos neurológicos antes de morir (Steele et al. (2000)), como por ejemplo ataxia, temblores, desorientación, movimientos en círculo o posturas anormales (Komar et al. (2003)).
3.1.6. Diagnóstico y tratamiento
El virus del Nilo Occidental es un patógeno de nivel 3 de bioseguridad y debe manipularse dentro de una cabina de seguridad biológica de clase 2 en una instalación de nivel 3 de bioseguridad. Su diagnóstico se basa en técnicas de detección del virus y/o su genoma (método directo) y/o de anticuerpos frente al VNO (método indirecto).
Las muestras de elección para estos tipos de análisis son sangre (suero) o líquido cefalorraquídeo, aunque en algunos casos se requieren especímenes de tejidos como cerebro, riñones o corazón (Sotelo et al. (2011)). Los métodos usados son los siguientes:
- El diagnóstico directo de la infección aguda por el VNO se basa en la detección del ARN del virus mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) (Barzón et al. (2015)). El VNO también puede ser detectado mediante aislamiento de virus, que requiere posterior confirmación mediante RT-PCR o un ensayo de inmunofluorescencia (IFA) utilizando anticuerpos monoclonales específicos del VNO, y detección de antígenos, detectados mediante inmunohistoquímica, metodologías inmunocromatográficas y ELISA (Barzón et al. (2015)).
- En cuanto a las técnicas de detección de anticuerpos específicos (diagnóstico indirecto), las hay de dos tipos: las de barrido, como el enzimoinmunoensayo (ELISA), el test de inhibición de la hemaglutinación (HIT) y la
inmunofluorescencia indirecta (IFI), y las de confirmación, más específicas, basadas fundamentalmente en la prueba de virus-neutralización (Shi y Wong (2003); Sotelo et al. (2011)). Los anticuerpos detectados son IgM e IgG y pueden ser hallados entre 4 y 7 días después de la exposición inicial con el virus (Roehrig et al. (2003)). En muchas especies animales, la fase virémica es corta y precede al inicio clínico de la enfermedad. Por tanto, la detección de anticuerpos es importante en el diagnóstico de la infección por VNO (Hirota et al. (2013)).
Para ambos tipos de diagnóstico hay que tener en cuenta que hay secuencias de nucleótidos y epítopos antigénicos comunes compartidos entre Flavivirus estrechamente relacionados, por lo que los cebadores de PCR deben diseñarse contra secuencias específicas del VNO. Por otra parte, los métodos que utilizan anticuerpos deben tener cuidado con la especificidad del anticuerpo y la reactividad cruzada entre los Flavivirus. Para evitarlo se emplea la seroneutralización (Hirota et al. (2013)).
Actualmente, no existe un tratamiento específico para humanos frente a la enfermedad por el virus del Nilo Occidental, solo se usan medicamentos para paliar la fiebre o los síntomas (Rossi et al. (2010)).
3.1.7. Control y prevención
España posee un plan de vigilancia para la fiebre del Nilo Occidental cuyo objetivo es detectar la presencia de circulación vírica, que será la base que permita dar una respuesta adecuada y eficaz mediante la adopción de una serie de medidas de prevención cuya finalidad es prever el riesgo que supone para la sanidad animal y la salud pública la difusión de esta enfermedad (Subdirección General de Sanidad e Higiene Animal y Trazabilidad (2021)).
De acuerdo con el Real Decreto 526/2014, de 20 de junio, por el que se establece la lista de enfermedades de los animales de declaración obligatoria y se regula su notificación, es preceptivo comunicar a la Unión Europea (UE) los casos en que esta enfermedad se presente en équidos. Además, dicha enfermedad está incluida en la lista de enfermedades de declaración obligatoria a la OIE (Organización Mundial de la
Salud Animal), en la que se consideran especies susceptibles a la enfermedad a los équidos, los gansos, los patos y las aves que no son aves de corral (Ministerio de agricultura, pesca y alimentación, Gobierno de España (2021)).
En lo relativo a la prevención, se ha de tener en cuenta el uso de insecticidas para el control del vector, evitar la exposición en zonas de alto riesgo, el uso de desinsectantes para los animales y la administración de vacunas (Subdirección General de Sanidad e Higiene Animal y Trazabilidad (2019)). Recientemente la UE ha autorizado la comercialización de una de las vacunas candidatas destinada a équidos, pero ninguna ha sido autorizada para su uso en humanos y aves (Saiz (2020)). Dicha vacuna, que es inactivada, se ha usado en équidos en Estados Unidos y está indicada para caballos mayores de 6 meses. La vacuna, cuyo nombre es Duvaxyn WNV, se aplica en dos dosis, una primera dosis a los 6 meses y la segunda 3-5 semanas después intramuscularmente. Se recomienda la revacunación anual para mantener la inmunidad (Subdirección General de Sanidad e Higiene Animal y Trazabilidad (2019)).
3.2. Virus de la lengua azul
El virus de la lengua azul o también conocido como BTV por sus siglas en inglés (Bluetongue virus) forma parte del género Orbivirus dentro de la familia Reoviridae.
También es un virus transmitido por artrópodos, concretamente por la picadura de mosquitos del género Culicoides (Schwartz-Cornil et al. (2008)). Dicho virus causa la enfermedad de la lengua azul o fiebre catarral ovina, que se describió por primera vez en una oveja merina importada en Sudáfrica en el siglo XIX (Monath et al. (1996)).
3.2.1. Partícula, estructura y genoma viral
El virus de la lengua azul, con un tamaño de 80 nm de diámetro (Hewat et al. (1992)), es un virus sin envoltura cuyo genoma de 19kb está compuesto por 10 segmentos de ARN de doble cadena (Belbis et al. (2017)).
El virus está compuesto por 3 capas concéntricas de proteínas: la más externa está formada por las proteínas VP2 y VP5, la central está formada por VP7 y en la capa más interna se sitúa la proteína VP3, que define el core. En el interior de la capa más interna, se encuentran las proteínas de la replicasa, que son la proteína VP1, la VP6
y la VP4, y también se localizan ahí los 10 segmentos de ARN de doble cadena.
Además de estas proteínas que conforman el virión, que son proteínas estructurales, la infección de este virus en la célula produce una serie de proteínas no estructurales que son denominadas NS1, NS2, NS3, NS3 A, NS4 y NS5 (Utrilla-Trigo et al. (2020)).
Hasta el momento se han descrito 29 serotipos del virus de la lengua azul. Los serotipos descritos se clasifican en típicos, que van del 1 al 24, reconocidos por ensayos de neutralización cruzada y confirmados por análisis filogenéticos, y atípicos (25-27), que se encuentran exclusivamente en pequeños rumiantes, no son patógenos y se propagan por transmisión de contacto directo. Además, recientemente se han descrito y se están estudiando los serotipos BTV-28 y BTV-29 (Utrilla-Trigo et al.
(2020)). Cuando dos serotipos o cepas distintas de BTV infectan una misma célula, se pueden producir intercambios de segmentos de ARN que contribuyen a la evolución de BTV a través de un proceso de reorganización génica (Gould y Hyatt (1994)).
3.2.2. Ciclo de infección
El ciclo de infección del virus de la lengua azul comienza con la unión del virión a la superficie celular por interacción entre VP2 y los receptores celulares. No se conoce el receptor de este virus pero se sabe que es muy importante la presencia de ácidos siálicos para el anclaje de la proteína VP2 a la membrana (Patel y Roy (2014)). Una vez producido el anclaje del virión a la membrana plasmática de la célula, tiene lugar la endocitosis del virión mediada por clatrina (Roy (2017)). La entrada del virión puede tener lugar también por macropinocitosis (Gold et al. (2010)). Se forman así endosomas (contienen al virión) que tras una disminución del pH, se desensamblan las proteínas de la capa externa del virión (VP2 y VP5) (Roy (2017)). El core (núcleo) es liberado al citosol celular y es activo transcripcionalmente, de manera que va a empezar a producir ARN de cadena positiva que van a dar lugar primero a nuevos genomas y por otra parte también van a ser usados como mensajeros para producir las proteínas del virus. La proteína NS2 va a formar los cuerpos de inclusión virales donde se van a ensamblar los segmentos genómicos dentro de la capa formada por la proteína VP3. La proteína VP1 sintetiza las cadenas negativas de ARN para producir los ARN de doble cadena. Gracias a la NS3, que es una proteína de membrana localizada en el Aparato de Golgi, se van a producir unas vesículas donde se va a terminar la maduración del virus por la inclusión de la proteína VP2 y VP5 (Roy
(2017)). La progenie de partículas virales maduras son transportadas dentro del citoplasma a través de microtúbulos debido a la interacción de VP2 con la vimentina (Bhattacharya et al. (2007)). Por último, se produce la liberación de los viriones fuera de la célula infectada a través de la desestabilización de la membrana celular mediada por la actividad de la viroporina NS3 (Han et al. (2004)), y en algunos casos por gemación o como resultado de la muerte y lisis de la célula (Schwartz-Cornil et al.
(2008)).
3.2.3. Ciclo de transmisión
El BTV infecta a rumiantes tanto salvajes como domésticos, pero sobre todo al ganado ovino, caprino y bovino. Como se ha mencionado previamente, el virus se transmite por mosquitos del género Culicoides y cuando una oveja o un rumiante está infectado, las hembras de estos mosquitos muerden al rumiante para alimentarse de su sangre y se puede producir la infección. Durante 4 a 20 días se incuba el virus, el insecto ya es infeccioso y puede transmitir el virus a otro rumiante si le pica o muerde a través de la saliva, por lo que del día 0 a 4 el insecto no va a ser infeccioso. En el caso de los rumiantes hay un periodo de entre 2 y 4 días de inactividad del virus, pero a partir de dicho tiempo se produce una viremia significativa que puede producir de nuevo infección de los insectos transmisores de la enfermedad (Purse et al. (2006)).
Cuando el mosquito muerde o pica, el virus va a llegar al aparato digestivo del insecto al alimentarse de sangre, se va a replicar el virus y se va a dirigir a las glándulas salivales, a través del hemocele, que es donde se va a concentrar el virus, siendo posible la transmisión del virus a través de la saliva al rumiante que infecte (Mellor et al. (2009)).
Por otra parte, el virus también se puede transmitir por el semen y en hembras gestantes puede haber traspaso placentario (Parsonson (1990)).
3.2.4. Patogénesis y sintomatología
El virus se replica en células hematopoyéticas, epiteliales y endoteliales. La replicación en células endoteliales va a producir la rotura de endotelios y consecuentes hemorragias. En caso de haber paso transplacentario, provoca abortos,
malformaciones del sistema nervioso central o nacimiento de portadores, pero solo ocurre con las cepas vacunales (Schultz y Delay (1955)).
Cuando un Culicoides pica a un animal, lo primero que se va a producir es la entrada del virus con la saliva y por consiguiente, se va a originar una infección en las células de la piel. Después, los viriones van a migrar hacia en nódulo linfático más cercano y a partir de ahí se va a producir una primera replicación que va a distribuirse a través de los vasos eferentes al resto del cuerpo y se va a dirigir a otros tejidos linfáticos (como el bazo), y también, se va a producir la infección en los pulmones originando una neumonía intersticial (Barratt-Boyes (1995)). Una vez que ha tenido lugar la infección en estos tejidos, se va a producir una viremia mucho más alta y prolongada, y aquí es donde se va a generar la respuesta inmune. También es importante comentar que este virus puede durar mucho tiempo en sangre, pero no porque esté infectando células, sino porque tiene la capacidad de ocultarse en las membranas de los eritrocitos y así evitar al sistema inmune (Eaton y Crameri (1989)). Desde aquí se dirige a los capilares y una vez que se produce una nueva picadura del Culicoides, este va a tomar sangre de dichos capilares y se va a infectar.
La viremia en el caso de la oveja dura de 14 a 28 días, y en el caso de terneros el virus puede perdurar hasta 10 semanas. Aunque la viremia es prolongada, sobre todo en ganado bovino, no es persistente, y los animales que se recuperan son inmunes a una reinfección por el mismo serotipo (Maclachlan (1990)).
Aunque el BTV afecta a muchas especies de rumiantes, el cuadro clínico completo de la enfermedad aparece generalmente en ovejas (Erasmus (1990)). A continuación, se describen distintos aspectos del cuadro clínico:
- Periodo de incubación de 5 a 10 días.
- Muchas veces el virus es asintomático, aunque lo normal es que se produzca un curso febril (hasta 42ºC) (Wilson et al. (2008)).
- El curso febril va acompañado de edema, ulceraciones, inflamación de la lengua y los labios, lagrimeo, salivación y lesiones hemorrágicas y cianóticas (Williamson et al. (2008)). Esta última lesión provoca que la lengua de estos animales aparezca azulada (lengua cianótica), lo que da nombre a la enfermedad a pesar de ser poco frecuente.
- Se pueden producir problemas reproductivos.
- Una de las complicaciones que produce la infección por BTV es la inflamación de la banda coronaria (coronitis), que produce dolor y cojera, además del deterioro de la lana y del animal en general (Maclachlan et al. (2008)).
3.2.5. Diagnóstico, respuesta inmune y tratamiento
El diagnóstico diferencial de la enfermedad de la lengua azul se basa en la presentación típica de edema, ulceraciones y lesiones epiteliales (Rojas et al. (2019)).
A pesar de ello, para contrastar la fiabilidad del diagnóstico diferencial, son necesarios métodos moleculares y serológicos como (Worwa et al. (2013)):
- Aislamiento viral mediante inoculación intravenosa en huevos embrionados.
- RT-PCR.
- ELISA para detectar anticuerpos.
- Ensayos de neutralización.
La proteína VP2 es muy importante porque es la proteína que interacciona con el receptor celular y, además, es la proteína que induce una mayor cantidad de anticuerpos neutralizantes, por lo que es la más variable dentro del virión al estar sometida a una alta presión inmunológica y por tanto, será la que determine el serotipo del virus. Por otra, parte la proteína VP7 es la más antigénica, pero los anticuerpos que produce no son anticuerpos neutralizantes, es decir, no neutralizan al virus, pero dado que es la más antigénica y la más conservada entre serotipos que la VP2, es la que se utiliza para el diagnóstico serológico de la presencia de este virus (Rojas et al.
(2019)).
Las infecciones por el virus de la lengua azul inducen la muerte celular en muchos tipos de células y una importante respuesta celular inflamatoria (Schwartz-Cornil et al.
(2008)). La infección de las células endoteliales microvasculares bovinas y ovinas inducen la transcripción de interleucina 1 (IL-1), IL-8, IL-6, ciclooxigenasa-2 y óxido nítrico sintasa inducible. Estos mediadores han sido implicados en la patogénesis de las fiebres hemorrágicas virales graves (Demaula et al. (2002)). También se ha informado de que cepas de muchos serotipos del BTV son inductoras de IFN, pero pueden diferir en su capacidad de inducir IFN dependiendo del contexto celular (Fulton y Pearson (1982)).
Por otra parte, en infecciones naturales se produce una respuesta de anticuerpos neutralizantes que aparece aproximadamente entre 7 y 14 días post-infección (Foster et al. (1991)). Como ya se ha comentado, estos anticuerpos neutralizantes se dirigen mayoritariamente frente a VP2, pero la infección con un único serotipo no ofrece una protección cruzada frente a otros serotipos, ya que solo se producen anticuerpos neutralizantes frente al serotipo implicado en la infección (Jeggo et al. (1986)).
La inmunidad celular desempeña un papel importante en la protección contra la infección por el BTV. Su importancia ha sido demostrada por experimentos de transferencia pasiva de células T citotóxicas entre ovejas monocigotas, que confieren una protección parcial frente a la infección (Jeggo et al. (1985)). Sin embargo, se desconoce la duración de la inmunidad celular secundaria a la infección natural o a la vacunación. Se ha demostrado que el NS1 y el VP2 son los principales objetivos de la inmunidad celular tras la infección por el BTV en las ovejas. La respuesta citotóxica inducida por NS1 es de reacción cruzada, mientras que la respuesta inducida por VP2 es específica del serotipo. VP3, VP5 y VP7 también inducen una respuesta citotóxica en las ovejas, pero parecen ser menos inmunodominantes. Por último, se observa una respuesta de las células T "auxiliares" durante la infección por el BTV. La VP2 y, en menor medida, la VP5 contienen determinantes específicos del serotipo, y las dos principales proteínas estructurales del núcleo, VP3 y VP7, llevan determinantes que son de reacción cruzada (Belbis et al. (2017)).
Respecto al tratamiento, no existe ninguno eficaz hasta el momento. Solo se puede aplicar un tratamiento de apoyo para paliar los síntomas (Matamoros et al. (2007)).
3.2.6. Control y prevención
Cuando se produce un brote, es una enfermedad de declaración obligatoria a la OIE y a la UE, de acuerdo con el Real Decreto 526/2014 (Ministerio de agricultura, pesca y alimentación, Gobierno de España (2021)).
Para los movimientos nacionales, las normas aplicables a los movimientos de animales de las especies sensibles a la lengua azul y de su esperma, óvulos y embriones, a partir de las zonas sometidas a restricciones a raíz de la aparición de la enfermedad están establecidas en la Orden AAA/1251/2020 por la que se establecen
medidas específicas de protección frente a la lengua azul (Ministerio de agricultura, pesca y alimentación, Gobierno de España (2021)).
En cuanto a la profilaxis, a nivel nacional existe un programa de vigilancia, control y erradicación del virus de la lengua azul basado en: vigilancia activa virológica y serológica, vigilancia pasiva clínica, vigilancia entomológica, vacunación obligatoria y voluntaria y control de movimientos. Las vacunas empleadas son inactivadas con autorización en vigor (Subdirección General de Sanidad e Higiene Animal y Trazabilidad (2021)). También es frecuente en estos casos la estabulación de animales y una desinsectación para controlar el vector que transmite la enfermedad, pero la mejor forma de controlarla son las vacunas. Los objetivos que tienen las vacunas son reducir la circulación del virus, minimizar las pérdidas económicas en producción animal debido al deterioro de los animales y permitir el libre movimiento de animales desde áreas endémicas.
4. MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño: Para la realización de este trabajo se llevó a cabo una revisión bibliográfica de diversos artículos científicos, a partir de los cuales se ha podido desarrollar en profundidad tanto el virus del Nilo Occidental como el de la lengua azul. También se utilizaron páginas webs oficiales como la del Gobierno de España y la Comisión Europea.
Estrategia de búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda masiva de documentos en Google Scholar y PubMed, tanto en inglés como en español. Además, se analizaron las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados con el fin de rescatar otros artículos relevantes.
Criterios de inclusión y exclusión: Con respecto al criterio de inclusión se optó por la selección de artículos basados en estudios a nivel global, comunitario y nacional, haciendo especial hincapié en estos últimos. Otro de los criterios utilizados para determinar la inclusión de los artículos fue que estos tuvieran en cuenta el origen de los brotes de ambos virus. Por el contrario, fueron objeto de exclusión los artículos que no tenían información del virus del Nilo Occidental o de la lengua azul, sino de otros virus de su mismo género.
Extracción de datos: Se seleccionaron 7 revisiones bibliográficas, datos varios sobre brotes de la Comisión Europea del virus de la lengua azul y 2 documentos del Ministerio de España. Los archivos consultados datan entre el año 2010 y 2021.
Análisis de los datos: La información analizada se estructuró en tres apartados: uno dedicado al virus del Nilo Occidental, otro al virus de la lengua azul y otro a las diferencias entre ambos virus. A su vez, en los dos primeros apartados se hicieron dos subapartados: uno para la historia de los brotes y otro para la situación actual. Se extrajo información a nivel global, comunitario (UE) y nacional.
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1. Virus del Nilo Occidental
5.1.1. Historia de los brotes
Después del primer aislamiento del virus del Nilo Occidental en Uganda (1937) (Figura 5.1), en la década de los cincuenta, se aisló el virus en mosquitos, aves y humanos en Egipto. En 1951 fue descrito como causante de la epidemia de la fiebre del Nilo Occidental en humanos en Israel (Sotelo et al. (2012)).
En Europa el primer brote epidémico documentado tuvo lugar en la Camarga francesa en los años 1962-1965, afectando a caballos y a humanos. A pesar de ello, es a partir de los años noventa cuando aumenta tanto el número de brotes como la virulencia de los mismos. De todos ellos, los ocurridos en Bucarest (Rumanía) en 1996 -1997 y en Volgogrado, al sur de Rusia, en 1999, se consideran los mayores brotes causados por arbovirus registrados en Europa. También, destacan los brotes ocurridos en Israel entre 1997-2000. A finales de los años noventa se detectaron brotes en caballos en Italia y Francia, siguiendo en este último apareciendo casos esporádicos en los años siguientes tanto en caballos como en humanos. En la cuenca mediterránea y en Europa, desde el año 2000 ha ocurrido una intensificación de la fiebre del Nilo Occidental alcanzando nuevos territorios (Austria, Bulgaria, España y Grecia) y aumentando su actividad en aquellos lugares donde ya había sido observada (Francia,
Hungría, Israel, Italia, Marruecos, Portugal, Rumanía, Rusia y Túnez) (Sotelo et al.
(2012)) (Figura 5.1).
En 1999, el VNO alcanzó el Nuevo Mundo, posiblemente fruto de una introducción única desde Israel en el área de la ciudad de Nueva York, donde causó un brote epidémico que afectó a humanos, caballos y aves (Sotelo et al. (2012)). La secuencia de la cepa del VNO de Nueva York en 1999 es la más cercana en identidad a un aislado viral de Israel (Rossi et al. (2010)). A partir de ahí, el rango geográfico del VNO en el continente americano siguió expandiéndose en Estados Unidos, Canadá, América Central y del Sur (Sotelo et al. (2012)) (Figura 5.1).
El linaje 1 está distribuido ampliamente en todos los continentes y es el que circulaba en Europa, hasta que en 2004 se identificó el linaje 2 del virus en humanos en Hungría (previamente sólo se había aislado en África subsahariana y Madagascar), causando gran incidencia en aves, caballos y humanos en Austria y Hungría en 2008. En la actualidad el linaje 2 es responsable de la mayoría de casos en humanos en Europa (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
Figura 5.1. Epidemia causada por el virus del Nilo Occidental (1937-2006). La estrella morada indica el primer aislamiento del virus, las estrellas verdes los brotes causados de 1950 a 1975 y las estrellas rojas los brotes de 1994 a 2006 en humanos, aves y equinos (Gubler (2007)).
En España, la presencia del VNO se conoce de forma retrospectiva desde finales de los años noventa, por estudios realizados en sueros humanos de los años 80 en los que se demuestra la presencia de anticuerpos frente al VNO y/o otros Flavivirus relacionados en la población del Delta del Ebro. La red de investigación en enfermedades víricas transmitidas por artrópodos y roedores se puso en marcha en 2001 y el Plan de Vigilancia del VNO se lleva realizando desde 2007 y contempla la vigilancia en aves, équidos y mosquitos, así como de casos humanos. La vigilancia epidemiológica activa en humanos se inicia cuando se detecta circulación viral en animales y/o en vectores. Dado el carácter estacional de la enfermedad, que coincide con la época de actividad del mosquito (Culex), el plan se activa desde los meses de final de primavera/verano hasta finales de otoño (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
Desde el inicio de las actividades de vigilancia, cada año se han notificado brotes en explotaciones equinas, sobre todo en la cuenca del Guadalquivir, pero también en Extremadura, Castilla-La Mancha, Castilla y León y Cataluña. En 2010 se detectaron en los municipios de Chiclana de la Frontera y Benalup-Casas Viejas los dos primeros casos humanos. En 2016, el Ministerio de Agricultura y Pesca, Alimentación y Medio Ambiente notificó más de 70 focos del VNO en explotaciones equinas de Andalucía, Extremadura y Castilla y León. Ese año se identificaron tres casos humanos con encefalitis por VNO en personas que visitaron o residían en Puebla del Río y Coria del Río. Hasta ese momento, todos los VNO detectados en animales eran del linaje 1. En 2017, en el contexto de la vigilancia pasiva de aves, se detectó por primera vez el linaje 2 del VNO en un azor en un municipio de Lleida. La cepa detectada resultó similar a las detectadas previamente en los brotes humanos y equinos de Grecia, Austria e Italia. Durante los años 2017 a 2019, la actividad del VNO fue en descenso, con muy pocas notificaciones de focos equinos y ningún caso humano (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
5.1.2. Situación actual
Actualmente, el VNO se encuentra ampliamente distribuido en todos los continentes excepto en la Antártida. En las regiones templadas y subtropicales, la mayoría de las infecciones se presentan en verano o principios de otoño (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020). Las temperaturas más altas pueden acortar
el período de incubación extrínseco del virus en el vector, aumentar la tasa de crecimiento de la población del vector, acelerar la tasa de evolución del virus y aumentar la transmisión viral a las aves. Además, el aumento de las precipitaciones se correlaciona positivamente con los brotes de enfermedades debido a una mayor abundancia de mosquitos, mientras que la sequía puede intensificar la interacción entre las aves y los mosquitos alrededor de las fuentes de agua restantes (Young et al. (2021)).
Se sugiere que la propagación del VNO en Europa se debe en gran medida a los movimientos locales de aves migratorias y residentes de gran alcance, mientras que las aves migratorias que regresan de sus lugares de hibernación en África u otras regiones probablemente han desempeñado un papel mínimo en los últimos años. Las condiciones climáticas cambiantes pueden afectar los patrones de migración y, por lo tanto, la propagación del virus dentro de Europa. Sin embargo, las condiciones ambientales y ecológicas en Europa hoy en día permiten la hibernación y el establecimiento de cepas de VNO, por lo que la enfermedad se considera endémica en la parte sur de Europa (Young et al. (2021)).
Los casos humanos y los focos en caballos detectados en 2020 se han producido durante el período de vigilancia epidemiológica activa de la enfermedad, en el que el clima y la actividad vectorial de los mosquitos implicados en la transmisión del VNO son los propicios. En el verano de 2020, se confirmó la introducción en España del linaje 2 del VNO, tras su detección en tres aves silvestres encontradas muertas en Lleida y Tarragona (Figura 5.2). Tanto los casos humanos como los equinos se localizan mayoritariamente en las provincias de Huelva, Cádiz y Sevilla (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
Hasta el 30 de noviembre, se han detectado mediante vigilancia pasiva y activa 139 focos equinos, mayoritariamente en Andalucía (125): Sevilla (58), Cádiz (49), Huelva (17) y Jaén (1); en Extremadura (7): Badajoz (5) y Cáceres (2); en Cataluña (6): Lleida (2) y Tarragona (4); y 1 en la comunidad Valenciana en Castellón. Por primera vez se han detectado focos en Tarragona, Jaén y Castellón (Figura 5.2). Respecto a los casos humanos, se han notificado al Centro Nacional de Epidemiología 77 casos en humanos de meningoencefalitis por virus del Nilo Occidental: 71 casos son de
Andalucía (57 de Sevilla y 14 de Cádiz) y 6 casos de Extremadura (Badajoz) (Figura 5.2) (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
El riesgo de transmisión se considera moderado en los entornos donde se ha detectado el virus en animales y/o humanos, en la temporada 2020 o en las previas.
En otros territorios, donde no se ha detectado nunca el VNO en caballos, aves o mosquitos, y en los meses de invierno en toda España, el riesgo se considera muy bajo (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias (2020).
5.2. Virus de la lengua azul
5.2.1. Historia de los brotes
La enfermedad de la lengua azul está restringida a áreas donde se encuentran las especies de vectores competentes (Culicoides), denominadas zonas endémicas, en general las partes tropicales y subtropicales del mundo, entre las latitudes 35°S y 40°N
Figura 5.2. Focos equinos y casos humanos detectados mediante vigilancia en España (2010-2020) y detección de aves silvestres infectadas por el linaje 2 (Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, revisado el 3 de diciembre de 2020).
(Figura 5.3). Sin embargo, la distribución de vectores específicos y diferentes serotipos de BTV difieren notablemente en todo el mundo, por lo que existen vectores específicos con agrupaciones específicas de serotipos y topotipos de BTV en ecosistemas globales relativamente distintos. La enfermedad es transmitida por mosquitos del género Culicoides a rumiantes, principalmente al ganado ovino y bovino (Maclachlan (2011)).
La lengua azul se reconoció por primera vez en Sudáfrica a principios del siglo XIX. A partir del año 1940, empezaron a aparecer brotes hacia el norte y sur de esta región endémica. El primer brote de BTV confirmado fuera de África fue en Chipre en 1943.
Desde 1998, múltiples serotipos (1, 2, 4, 6, 8, 9, 11 y 16) del BTV han invadido Europa.
Con la notable excepción del serotipo 8, los serotipos del BTV que invadieron la cuenca del Mediterráneo después de 1998 se han originado en regiones adyacentes de África o Asia. De manera similar, si bien los serotipos 10, 11, 13 y 17 del BTV se han distribuido durante mucho tiempo en amplias zonas de América del Norte, y el serotipo 2 se documentó por primera vez en Florida hace casi 30 años, unos 10 serotipos del BTV adicionales (serotipos 1, 3, 5, 6, 9, 12, 14, 19, 22 y 24) se han identificado en el sureste de los Estados Unidos desde 1998. Se supone que estos virus han invadido América del Norte desde el ecosistema caribeño adyacente, donde se les considera enzoóticos (Maclachlan (2011)).
Otros nuevos serotipos del BTV han invadido recientemente Israel y Australia, países en los que la vigilancia durante muchos años había confirmado un ciclo anual aparentemente estable de infección por el BTV. Históricamente, los serotipos 2, 4, 6, 10, 16 del BTV han estado presentes en Israel, pero los serotipos 8, 15, 24 han surgido recientemente en el país. Del mismo modo, ocho serotipos (1, 3, 9, 15, 16, 20, 21, 23) del BTV se han identificado previamente en Australia, de los cuales solo los serotipos 1 y 21 se diseminan anualmente en el este de Australia hasta el norte de Nueva Gales del Sur. Sin embargo, los serotipos 2 y 7 del BTV se identificaron en 2007/2008 por primera vez en el Territorio Norte de Australia (Maclachlan (2011)).
Aunque se conocen más de 1000 especies de Culicoides en todo el mundo, relativamente pocas de estas especies han sido incriminadas como vectores de BTV.
Las especies de insectos vectores que transmiten el BTV difieren entre las regiones, y están especialmente mal caracterizadas en las porciones de Asia que carecen de
Culicoides imicola (C. imicola), el vector tradicional africano-asiático del BTV. El BTV también se ha extendido rápidamente a lo largo de amplias porciones de Europa, donde C. imicola no se encuentra, utilizando especies de vectores aparentemente nuevas, que pueden incluir especies paleárticas como Culicoides obsoletus sensu strictu, Culicoides pulicaris, Culicoides dewulfi, Culicoides scoticus y Culicoides chiopterus. Todos estos insectos residían en Europa mucho antes de la reciente aparición de múltiples serotipos del BTV, lo que sugiere que los cambios ambientales pueden haber sido responsables de su capacidad reciente para servir como vectores eficientes del virus. En el continente americano, los serotipos 10, 11, 13 y 17 del BTV se distribuyen en gran parte de América del Norte coincidiendo con la distribución de Culicoides sonorensis, mientras que el serotipo 2 está restringido al sureste de los Estados Unidos aparentemente debido a su dependencia de Culicoides insignis para la transmisión (Maclachlan (2011)).
Respecto a la introducción del BTV en Europa, estudios serológicos indican que múltiples serotipos del virus han estado circulando en los márgenes del continente (África subsahariana, Turquía y Oriente Medio) durante varias décadas. Estas áreas
Figura 5.3. Distribución global del virus de la lengua azul. La distribución de este virus históricamente se ha limitado a la zona tropical y subtropical del mundo, entre las latitudes 35ºS y 40ºN. La lengua azul se reconoció por primera vez en Sudáfrica a finales del siglo XIX. A partir del año 1940, empezaron a aparecer brotes hacia el norte y sur de esta región endémica.
están conectadas con Europa por rutas comerciales de ganado. También, los sistemas climáticos sinópticos impulsan los vientos en esta región, lo que sugiere la dispersión por el viento de mosquitos infectados con el virus de la lengua azul (Purse et al. (2006)). El análisis de la secuencia de los cinco serotipos europeos del BTV (BTV-1, BTV-2, BTV-4, BTV-9 y BTV-16) ha identificado seis linajes, que han llegado desde al menos dos fuentes (Figura 5.4). La cepa Europea del BTV-1 pertenece a un grupo oriental de virus similar a los virus que se han aislado en la India. En cambio, la cepa europea del BTV-2, que apareció por primera vez en Túnez en 1998, pertenece a un grupo occidental de virus y es similar a las cepas de Sudáfrica, Nigeria, Sudán y Estados Unidos. El BTV-2 entró en Europa desde el sur, posiblemente desde el África subsahariana donde es endémico, o podría haberse desplazado desde Asia Occidental, a través de rutas previamente implicadas en el movimiento del virus de la fiebre aftosa como resultado del comercio de animales. El análisis de la secuencia de los demás tipos del BTV europeos indica que el BTV-9 y el BTV-16 pertenecen a grupos orientales, mientras que la cepa europea del BTV-4, que se aisló inicialmente en Grecia en el 2000, es similar a los virus que se han aislado periódicamente en la región desde 1969. Esto indica que podría haber estado circulando en la periferia de Europa durante muchos años. Sin embargo, a finales de 2003, una nueva cepa de BTV-4, distinta de la observada en Grecia y Turquía, llegó a Córcega y las Baleares, por lo que podría haber llegado desde el norte de África (Purse et al. (2006)). Por otra parte, también se han detectado casos del serotipo 8 del BTV en Europa. En Francia en el año 2006 apareció el serotipo 8, que no se sabe muy bien cómo llegó a Francia sin dejar rastro por donde iba pasando. A partir de Francia se ha distribuido a otros países como Reino Unido, Países Nórdicos, Alemania, Bélgica y parte de Suiza (Pérez de Diego et al. (2012)).
Centrándonos en España, la ganadería española ha sufrido brotes de la enfermedad de la lengua azul causados por cinco serotipos (BTV-1, BTV-2, BTV-4, BTV-8 y BTV- 10) (Tabla 5.1) y han variado en su gravedad y consecuencias (Pérez de Diego et al.
(2012)).
El responsable del primer brote de la lengua azul en España fue el serotipo BTV-10, relacionado con las cepas africanas. La cepa se detectó en Portugal en julio de 1956, un mes antes del brote en el oeste de España. Pudo haber llegado a Portugal en vectores transportados por el viento desde las zonas afectadas en África. La enfermedad fue erradicada de España en 1958 como resultado de la restricción de movimientos, la vacunación y el sacrificio de animales (Pérez de Diego et al. (2012)).
No se detectaron más casos de lengua azul en Europa hasta 1998, salvo una pequeña epizootia en las islas griegas en 1979-1980. La lengua azul reapareció en las Islas Baleares en septiembre de 2000 y la cepa responsable fue identificada como BTV-2 de origen subsahariano, cepa relacionada con la que estaba presente en Argelia, Túnez y Marruecos. Se cree que llegó a España directamente desde Cerdeña, donde había llegado previamente por por transporte aéreo de vectores infectados desde el norte de África. El BTV-2 pudo haber llegado a las Islas Baleares a través de los
Figura 5.4. Introducción del virus de la lengua azul en Europa. Se ilustra el origen de entrada de cinco serotipos del BTV en Europa (BTV-1, BTV-2, BTV-4, BTV-9 y BTV-16) (Purse et al. (2006)).
movimientos de animales infectados o en mosquitos transportados por el viento, tal vez desde el norte de África. Como resultado de esfuerzos de vacunación y vigilancia, el BTV-2 fue oficialmente erradicado de las Islas Baleares en 2002. De nuevo, en 2003 surge un brote en las Islas Baleares del BTV, pero esta vez del serotipo 4. El primer informe de circulación de BTV en la Península Ibérica, después del brote de BTV-10, ocurrió en 2004, cuando se detectó infección en bovinos centinela en Cádiz. El serotipo responsable fue BTV-4, que se había encontrado previamente en Marruecos.
Una vez en España, se extendió rápidamente a Andalucía y Extremadura. El virus continuó propagándose y, en 2005, Castilla-La Mancha, Madrid y Castilla y León se vieron afectados. En 2007, un nuevo serotipo del BTV, BTV-1, fue detectado en España. Se detectó por primera vez en Tarifa, en la provincia de Cádiz. El BTV-1 había sido reportado a lo largo de 2006 en la región de Magreb y en septiembre de 2007, se había extendido a Portugal y Francia. Se cree que el virus llegó a España desde el norte de África en mosquitos transportados por el viento. En 2008, mientras España luchaba contra BTV-1 y esperando obtener el estado libre de BTV-4, una cepa de BTV-8 se detectó por primera vez en Cantabria. El BTV-8 ha estado circulando en el norte y centro de Europa desde 2006, y su propagación puede ser debido a movimientos de animales infectados, ya que no dejó rastro por donde iba pasando en Europa (Pérez de Diego et al. (2012)).
AÑO SEROTIPO LUGAR ORIGEN ERRADICADO 1956 BTV-10 Oeste de España Cepas africanas Sí
2000 BTV-2 Islas Baleares Subsahariano (Argelia, Túnez,
Marruecos)
Sí
2003 BTV-4 Cádiz Marruecos No
2007 BTV-1 Tarifa (Cádiz) Norte de África No
2008 BTV-8 Cantabria Norte y Centro de Europa
No
Tabla 5.1. Introducción de los serotipos 1, 2, 4, 8 y 10 del virus de la lengua azul en España.
5.2.2. Situación actual
En los países de Europa del Norte miembros de la UE, se puede observar que no hay incidencia del virus de la lengua azul (Figura 5.5). En cambio, en el sur, sureste y este de Europa la incidencia es mayor (Figura 5.5), sobre todo en Italia, Grecia y Rumania (Tabla 5.2) donde el serotipo predominante es el 4. También, con el serotipo 4 coexiste el serotipo 1 en la zona mediterránea que abarca la Península Ibérica e Italia (Figura 5.5). Por otra parte, en Europa Central el serotipo mayoritario es el 8, siendo mayor la incidencia del BTV en Francia, aunque recientemente se ha extendido al norte de España (Figura 5.5). El BTV-16 aparece en Europa del Este, concretamente en las islas de Grecia y en Chipre, que coincide con la zona de introducción del BTV-16 a Europa (Figura 5.5). Los serotipos 1, 4, 8, y 16 aparecen en múltiples zonas, mientras que el serotipo 2 se encuentra localizado en Córcega (Figura 5.5) (Comisión Europea (2021)).
Figura 5.5. Mapa con los Estados miembros de la Unión Europea donde se representan las zonas libres del virus de la lengua azul, las zonas infectadas y los serotipos circulantes (modificada de la Comisión Europea, revisado el 21 de abril de 2021).
