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Análisis de la relación de los marcadores de inflamación y del material intracoronario aspirado con el éxito en la reperfusión del infarto agudo de miocardio

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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

ANALISIS DE LA RELACION DE LOS MARCADORES DE INFLAMACION Y DEL MATERIAL INTRACORONARIO ASPIRADO CON EL ÉXITO EN LA REPERFUSION DEL INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO.

RAYMUNDO OCARANZA SANCHEZ

MADRID 2011

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PROF. DR. D. LUIS ALONSO-PULPÓN RIVERA, PROFESOR ASOCIADO DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID.

CERTIFICO:

Que D. RAYMUNDO OCARANZA SANCHEZ, licenciado en Medicina y Cirugía, especialista en Cardiología, ha realizado en el Hospital Puerta de Hierro Majadahonda de Madrid, y bajo mi dirección, el trabajo titulado:

“ANALISIS DE LA RELACION DE LOS MARCADORES DE INFLAMACION Y DEL MATERIAL INTRACORONARIO ASPIRADO CON EL ÉXITO EN LA REPERFUSION DEL INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO”

Este trabajo reune, a mi juicio, los requisitos exigibles para ser presentados como TESIS para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía.

Y para que conste, firmo el presente en Madrid, septiembre del dos mil once.

Fdo. Prof. Dr. Luis Alonso Pulpón

(3)

AGRADECIMIENTOS

- A Iria, que desde que llegó a mi vida le ha dado color y alegría con esa fuerza e ilusión que me contagia.

- A Noa, por haber puesto la dosis de reposo y tranquilidad en la vorágine de la vida diaria.

- A Mónica, mi compañera en la vida, porque sin la luz que me da, no habría ni color ni tranquilidad, por creer y sacrificar tanto por mi y por ser el pilar indiscutible de mi todo.

- A Mi padre, Raymundo que siempre ha sido ejemplo de superación y lucha constante y de quién admiro la fuerza que tiene para plantearse día a día nuevas metas que alcanzar.

(4)

- A mis Maestros, en particular Sergio Férez Santander y Javier Goicolea Ruigómez, por haberme enseñado el camino, en diferentes momentos de mi vida y por tantos y tantos consejos útiles.

- Al Dr. Luis Alonso Pulpón, gracias a su tiempo, consejos, confianza y sinceridad que siempre me ha otorgado.

- Al Dr. Emad Abu Assi por su ayuda, paciencia y tiempo en el análisis estadístico.

- A mis dos hogares en donde he pasado tanto y tanto tiempo de mi vida y de los que siempre formaré parte, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.

- A toda mi familia, compañeros y amigos de los diferentes hospitales en donde he estado, ya que he aprendido de todos y cada uno.

(5)

Al País que me vió nacer

y al País que me permitió hacer mi vida.

(6)

ÍNDICE 7

I. INTRODUCCION Y MARCO CONCEPTUAL 10

1. ATEROSCLEROSIS Y SÍNDROMES CORONARIOS. 10

2. RUPTURA DE LA PLACA Y SU LESIÓN PRECURSORA. 12

2.1 Xantoma De La Íntima. 20

2.2 Engrosamiento Intimal. 20

2.3 Ateroma Con Capa Fibrosa. 21

2.4 Ateroma Con Capa Fibrosa Delgada. 22

2.5 Lesiones Con Trombo. 23

2.6 Lesiones No Asociadas A Trombosis 23

3. EL CONCEPTO DE PLACA VULNERABLE. 24

3.1 La Disfunción Endotelial: El Inicio. 25

3.2 Inflamación Crónica: El Segundo Protagonista. 29

4. EL NUEVO PARADIGMA: DE LA PLACA VULNERABLE AL PACIENTE VULNERABLE. 37

4.1 De Los Factores De Riesgo Poblacionales A La Estratificación Individual. 38

4.2 El Paciente Vulnerable. 39

5. INFLAMACIÓN SISTÉMICA CRÓNICA Y RIESGO CARDIOVASCULAR. 47

5.1 Biología De La Proteína C Reactiva. 47

5.2 Receptores De La Proteína C Reactiva. 48

5.3 Proteína C Reactiva Y Aterosclerosis. 49

5.4 La Proteína C Reactiva En Los Síndromes Coronarios Agudos. 53

6. TROMBOSIS Y SÍNDROME CORONARIO AGUDO. 59

6.1 Propiedades Antitrombóticas Del Endotelio. 66

6.2 Elementos Celulares En La Formación Del Trombo. 69

7. ANGIOPLASTIA PRIMARIA: EL CONCEPTO DE “LA ARTERIA ABIERTA” 76

7.1 El Concepto De “Reperfusión Subóptima” 79

(7)

8. DAÑO MIOCÁRDICO POR REPERFUSIÓN. 88

8.1 Mediadores Potenciales Del Daño Por Reperfusión. 91

8.1.1 Radicales Libres. 91

8.1.2 Reentrada De Calcio. 92

8.1.3 Intercambiador De Sodio Por Hidrógeno. 95

8.1.4 Desacoplamiento Excitación-Contracción. 95

8.1.5 Proceso Inflamatorio. 96

8.1.6 Plaquetas. 97

8.1.7 Óxido Nítrico. 97

8.1.8 Alteraciones Metabólicas Durante La Reperfusión. 98

8.2 Disfunción Endotelial Y Mecanismos Relacionados Con El Fenómeno De “No-Reflujo” 99

8.2.1 Daño Celular Letal Por Reperfusión. 100

8.2.2 Miocardio Aturdido. 100

8.2.3 Arritmias Por Reperfusión: Ritmo Idioventricular Acelerado Y Bradicardia Sinusal. 106

9. EL FENÓMENO DE “NO-REFLUJO” 109

9.1 Incidencia. 109

9.2 Fisiopatología. 110

9.3 Manifestaciones Clínicas. 110

9.4 Métodos Para Evaluar La Perfusión Tisular 112

10. TRATAMIENTO PERCUTANEO DEL INFARTO AGUDO Y PERFUSION TISULAR. 115

10.1 Valoración Angiográfica Del “No-Reflujo” 118

II. OBJETIVOS. 121

III. MATERIAL Y METODOS. 122

1. Selección De Pacientes. 122

2. Tratamiento Farmacológico. 124

(8)

3. Toma De Muestras Para Análisis Bioquímico. 125

4. Análisis del ECG de 12 Derivaciones. 125

5. Marco Legal. 125

6. Procedimiento Intervencionista y Trombectomía. 126

7. Análisis Angiográfico (Carga Trombótica y Perfusión Miocárdica). 131

8. Procesamiento De Las Muestras y Procedimiento Histopatológico. 137

9. Definiciones. 140

10. Análisis Estadístico. 141

IV. RESULTADOS 142

1. Características De La Población. 142

2. Características Clínicas y Bioquímicas. 144

3. Características Del Procedimiento. 146

4. Características Angiográficas. 148

5. Características Del Procedimiento. 150

6. Características De Los Trombos Extraídos. 154

7. Resultados Globales Del Procedimiento. 156

8. Análisis Univariante. 158

9. Inflamación Crónica En La Población Estudiada (Niveles de PCRas) 164

10. Análisis Multivariante. 168

11. Análisis Del Material Aspirado. 173

V. DISCUSION. 183

VI. LIMITACIONES. 209

VII. CONCLUSIONES. 211

VIII. BIBLIOGRAFÍA. 213

(9)

I.INTRODUCCION Y MARCO CONCEPTUAL.

1. ATEROSCLEROSIS Y SINDROMES CORONARIOS.

La aterosclerosis se presenta actualmente como la primera causa de mortalidad en los países desarrollados, a pesar de que dentro de su estudio, cada vez se avanza más en el conocimiento de la iniciación, progresión e influencia de los factores de riesgo. Aunque los modelos animales han contribuido enormemente a definir los mecanismos moleculares de la aterosclerosis, aún no existe un modelo anatómico convincente de ruptura de la placa, ya que los mecanismos que la promueven o desencadenan pueden varias tanto en el tiempo de aparición como en la localización. Por lo tanto, el desarrollo de futuras terapias contra la ruptura de la placa debería estar orientado hacia la capacidad de reconocer lesiones que tengan alta posibilidad de trombosis.

Hasta la actualidad, nuestro entendimiento de los mecanismos de la trombosis coronaria se ha obtenido a través de análisis detallados de la morfología subyacente en lesiones obtenidas en la necropsia de pacientes que han sufrido muerte súbita cardiovascular. En el 50 - 75% de los casos, la lesión culpable muestra trombosis intracoronaria, mientras que en el resto, son lesiones que ocasionan estrechamientos de hasta un 75% en el área del vaso.

La principal causa de formación de trombo es la ruptura de la placa, y la lesión precursora es conocida como “placa vulnerable” o como lo ha definido el grupo de Virmani: fibroateroma de capa delgada1.

(10)

Los síndromes coronarios agudos, clásicamente se presentan como uno de los escenarios clínicos que se describen a continuación: angina inestable, infarto de miocardio agudo o muerte súbita. La gran mayoría de ellos son precipitados por trombos intraluminares, los cuales se forman a partir de tres diferentes morfologías de las placas: ruptura, erosión y nódulos calcificados 2.

De todos estos, la ruptura de la placa es la más frecuente, ya que se presenta en el 60 - 75% de los casos. Esta se desarrolla en lesiones que tienen gran carga necrótica central (core) y una delgada capa fibrosa generalmente fracturada o erosionada que tiene gran cantidad de infiltrados celulares correspondientes a linfocitos T y macrófagos, el trombo luminar se desencadena por contacto físico entre las plaquetas y el contenido lipídico del centro necrótico. Los factores de riesgo mayormente asociados al desarrollo de estas lesiones son la hipercolesterolemia con HDL baja.

A diferencia de la ruptura, la erosión se caracteriza por un trombo laminar superpuesto a una placa rica en proteoglicanos, con gran cantidad de células de músculo liso pero muy pocas células de infiltrado inflamatorio3; esta morfología de las placas ateroscleróticas se observa en el 20 - 25% de los trombos coronarios4. Típicamente, el endotelio está ausente en el sitio de erosión. Las lesiones que presentan más erosión, carecen de un centro necrótico, pero en caso de existir, este no tiene contacto directo con el trombo, ya que este tipo de lesiones tienen una capa fibrosa gruesa e intacta. Desde el punto de vista clínico, estas lesiones se presentan más comúnmente en

(11)

pacientes menores de 50 años de edad y están asociadas a tabaquismo, especialmente en mujeres premenopáusicas.

Finalmente, las lesiones con nódulos calcificados son las menos frecuentes y solo se presentan en el 2 al 7% de los casos. Esta se refiere a lesiones con alteración de la continuidad de la capa fibrosa y trombosis asociada a nódulos de calcio. Estas zonas calcificadas tienen forma elongada con espículas que penetran en la luz del vaso a través del endotelio que tiene soluciones de continuidad. El origen de estas no está totalmente claro, se sospecha que pueden ser placas reparadas. Lo interesante es que la mayoría de las descripciones de estas, se han encontrado en el tercio medio de la coronaria derecha, en donde el shear stress de torsión es extremo, por lo que no está dilucidado si existen fuerzas externas que puedan influir en su desarrollo. Es importante diferenciar este tipo de lesiones, “nódulo calcificado”, con la lesión fibrocalcificada que no se asocia a trombo ya que no es una placa

“vulnerable”.

2. RUPTURA DE LA PLACA Y SU LESIÓN PRECURSORA

Como se describió anteriormente, las placas que desarrollan ruptura, típicamente contienen una gran cantidad de tejido necrótico en un core con una capa fibrosa infiltrada por células inflamatorias del tipo de macrófagos y linfocitos T. Las células de músculo liso en este contexto están ausentes o muy separadas entre si, lo que ocasiona soluciones de continuidad en ella. El grosor de esta capa tomado en el sitio de la ruptura, fluctúa entre los 23 + 19

(12)

µm 5. Estas lesiones que presentan centros necróticos abundantes con capas fibrosas muy delgadas han sido denominados “placas vulnerables”. No obstante, siendo “conservadores” en el uso del término, este, debería ser usado para todas las lesiones que son capaces de producir trombos intraluminares en las arterias coronarias, lo que incluiría a los tres tipos descritos anteriormente. (Tabla 1)

Desde un punto de vista anatomo-patológico, el fribroateroma de capa delgada es diferente de las placas rotas en que tienen menor cantidad de core lipídico, menos macrófagos en la capa fibrosa y menos calcificación.

(13)

Tabla 1

Tabla 1. Diferencias anatomopatológicas entre la placa rota y el fibroateroma de capa fibrosa delgada.

Valores presentados como media (Desviación Standard) Kolodgie FD et al. Curr Opin Cardiol 2001;16:285-92

Tipo de placa Core Necrótico

(%)

Grosor de la capa fibrosa

(µm)

Macrófagos (%)

Células musculares

lisas (%)

Linfocitos T

Calcificación

Placa rota 34(17) 23(19) 26(20) 0.002(0.004) 4.9(4.3) 1.53(1.03)

Fibroateroma de capa delgada

23(17) <65 14(10) 6.6 (10.04) 6.6(10.04) 0.97(1.1)

Valor de p NS 0.005 NS 0.014

(14)

In vivo, las diferencias existentes entre estos dos tipos de lesiones se hacen más importantes. En primer lugar, el estrechamiento en el área luminar es mayor en las placas rotas, con presencia de trombos oclusivos sobre estenosis moderadas ricos en hemosiderina, lo que se traduce en hemorragia intraplaca previa.Diferentes estudios morfológicos han sugerido que, la progresión de la placa que lleva a estenosis mayores de 40-50%, se deben a episodios repetidos de ruptura y reparación de la propia placa que clínicamente son silentes 6 7. Estas reparaciones son detectadas en el microscopio por bandas sobre la capa fibrosa (colágeno Tipo I) cubiertas por una masa rica en proteoglicanos (colágeno tipo III) con células musculares lisas diseminadas entre los proteoglicanos. Cuanto mayor es el tiempo que ha pasado desde la última reparación menor es la cantidad de proteoglicanos y mayor la cantidad de colágeno tipo I (cicatrización).

Los mecanismos subyacentes de la progresión de la estenosis, desafortunadamente son aún pobremente entendidos, ya que la prevalencia de rupturas reparadas en la población en general es desconocida, ya que no hay evidencia angiográfica de este evento. No obstante, Davies 7 observó que la frecuencia de placas rotas y reparadas en lesiones con estenosis importantes era significativa. En lesiones con estenosis de 0 a 20% la prevalencia de estas era de 16%, en lesiones con estenosis entre 21 y 50% una prevalencia del 19%

y en lesiones con estenosis mayor de 50% la prevalencia de lesiones rotas y reparadas era de 73%. Renu Virmani y su grupo encontraron que el 61% de los corazones provenientes de pacientes fallecidos por muerte súbita

(15)

cardiovascular tenían este tipo de lesiones en todo el árbol coronario. Así mismo, este mismo estudio demostró que el grosor de la capa fibrosa depende de la cantidad de macrófagos que hayan infiltrado la lesión1.

Estos autores 8 han propuesto modificaciones a la actualmente usada clasificación de lesiones desde el punto de vista histológico usado por la AHA y propuesto inicialmente por Stara 910. (Tabla 2)

(16)

Clasificación histológica Otros términos para la misma lesión

Generalmente macroscópicos

Lesión tipo I Lesión Inicial

Lesión Tipo II Estría Grasa Lesión IIa Progresión rápida Temprana IIb Progresión resistente

Lesión Tipo III Lesión Intermedia (preateroma)

Lesión tipo IV Ateroma Placa Ateromatosa Placa Fibrolipídica Va Fibroateroma Fibroplaca

(Lesión Tipo V)

Lesión avanzada Vb Lesión calcificada Placa Calcificada

(Lesión Tipo VII) Vc Lesión fibrótica Placa Fibrosa

(Lesión Tipo VIII)

Lesión Tipo VI Lesión con defectos Placa Complicada en la superficie: Lesión Complicada hematoma/hemorragia

o Trombo.

Tabla 2. Clasificación actual de la AHA

(17)

Estas modificaciones se basan principalmente en los tipos de lesión IV, V y VI y propone 7 categorías:

1) Xantoma de la intima.

2) Engrosamiento intimal.

3) Engrosamiento intimal patológico.

4) Ateroma con capa fibrosa.

5) Ateroma con capa fibrosa delgada.

6) Nódulo calcificado.

7) Placa fibrocalcificada.

Las claves que los definen son, la compleja interrelación de los siguientes procesos fisiopatológicos y elementos anatómicos: la cantidad de lípidos en relación a la formación de la capa fibrosa, los cambios tiempo- dependientes de la transformación de lípidos en core necrótico, el engrosamiento o adelgazamiento de la capa fibrosa, y la trombosis. (Fig 1)

(18)

Virmani et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262-1275.

Figura 1. Clasificación modificada desde el punto de vista morfológico

(19)

2.1 Xantoma de la íntima

Virmani y su grupo proponen este término en vez del “tipo I” o

“estría grasa”. El “xantoma” es, en general, un término anatomopatológico que describe acumulaciones focales de macrófagos llenos de lípidos. In humanos, muchos de estos xantomas son reversibles, y se demuestra que esta condición en pacientes que se encuentran en la sexta década de la vida es diferente de la misma “estría grasa” encontrada en niños.

2.2 Engrosamiento intimal

Al igual que en la clasificación clásica, los autores aceptan que la mayoría de las lesiones ateroscleróticas en humanos se originan a partir de

“masas” intimales preexistentes. Esto ha sido demostrado por Kim et al11 en modelos animales. Más aún, la distribución de estas masas intimales,

“normales” en niños correlaciona con las lesiones que se observan en la edad adulta12. El origen da la acumulación de lípidos subyacentes a la pequeña, focal e inicial masa intimal preexistente, puede explicar la paradoja siguiente;

existe evidencia de replicación celular en lesiones tempranas, sobre todo de células musculares lisas en adultos que son monoclonales13. Al ser relativamente poco frecuentes, estas replicaciones son “medibles” durante el tiempo de formación de la lesión aterosclerótica. Por lo tanto, esta clonalidad, sugiere que es la base temprana de la lesión. Tabas et al14, han propuesto que la matriz extracelular de estos sitios, contiene enzimas capaces de retener

(20)

lípidos, el evento inicial en la formación del core necrótico.

Desafortunadamente, existen pocos artículos sobre la evolución de estas masas celulares en humanos y su mecanismo patológico preciso aún está por estudiarse.

Otra de las razones por la que se propone que la íntima juega un papel crucial, es que la mayoría de las erosiones de la placa se presentan en sitios de engrosamiento intimal, con mínima o ninguna presencia de lípidos4.

2.3 Ateroma con capa fibrosa

La clasificación de la AHA distingue entre las lesiones Tipo IV y V con base en el grado de formación de la capa fibrosa, la cantidad de detritus celulares que presenta el core lipídico, y el desarrollo de complicaciones sobre estas. Debido a que no existe una clara evidencia de la secuencia temporal de estos cambios, esta clasificación propuesta sugiere que se usen términos descriptivos en cada caso.

Se ha definido “capa fibrosa” a una capa diferenciada de tejido conectivo que cubre completamente el core lipídico. La capa fibrosa consiste en células de músculo liso sustentadas en una matriz de proteoglicanos con colágeno, con diferentes grados de infiltración de macrófagos y linfocitos. Por lo tanto, esta capa puede tener diferentes grosores sobre diferentes puntos del core lipídico. Al ir progresando la lesión, el core de detritus necroticos rodeado de macrófagos, puede crecer consolidándose en una o más masas intimales

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con grandes cantidades de lípidos extracelulares, cristales de colesterol y restos necróticos celulares.

2.4 Ateroma con capa fibrosa delgada

Esta clasificación, no incluida en la actual de la AHA, se ha propuesto ya que existe evidencia de que este tipo de lesiones son las más susceptibles a ruptura5. Se ha definido como “capa delgada” a aquellas que son <65 µm de grosor. Estas capas delgadas se pueden distinguir de las capas tempranas de lesiones en formación, por la pobre presencia de células musculares lisas, la composición de la matriz extracelular y el infiltrado inflamatorio. El core necrótico subyacente en estas placas delgadas, generalmente es abundante, con hemorragia y/o calcificación y abundante cantidad de vasa vasorum intraplaca15.

En la serie de Virmani, el 70% de los casos agudos de trombosis se originaron de la ruptura de este tipo de placas. Por el contrario, estas placas fueron menos frecuentes en pacientes que fallecieron de placas fibrocalcificadas erosionadas. Aunque en la clasificación directamente se propone la capa fibrosa delgada como categoría separada, esta lesión no necesariamente se relaciona a la ruptura de la placa. En este evento intervienen otros factores como la extensión de la inflamación en la propia capa, el número de fisuras existentes en la misma, el grado de calcificación, la cantidad de vasa vasorum o la hemorragia intraplaca.

(22)

2.5 Lesiones con trombo

Tal y como se ha expuesto previamente, este esquema propuesto por Virmani, trata de evitar separar las lesiones por ruptura y trombosis. En vez de esto se proponen los tres procesos bien diferenciados:

ruptura, erosión y menos frecuentemente nódulos calcificados. Los tres procesos pueden ocurrir en el contexto de una lesión con capa fibrosa, o en el caso de la erosión, en el engrosamiento intimal. Lo que es más importante aún, es que, una sola lesión puede contener tanto ruptura como erosión. La existencia de una oclusión coronaria trombótica espontánea sin ruptura, nos hace pensar que el evento de la ruptura de la placa es en si, un proceso incidental.

2.6 Lesiones no asociadas a trombosis

Lesiones fibrocalcificadas: algunas placas tienen una capa fibrosa con extensas zonas calcificadas en la íntima que está directamente en contacto con la media. En ellas el core lipídico es generalmente pequeño, y evidentemente están expuestas a erosión y/o ruptura, pero el porcentaje es muy bajo 16.

Hemorragia intraplaca: Aproximadamente se encuentra en el 40% de las placas de pacientes fallecidos por muerte súbita de origen cardiovascular. Constantinides17 demostró que una hemorragia intraplaca ocurre por fisuras de la superficie luminar. Posteriormente Davies 18 definió la fisuras como una hemorragia intraplaca, excéntrica con entrada de fibrina y

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depósito de la misma en el core lipídico, es decir “una entrada desde el lumen a la placa”. También se describió el llamado “hombro” de la placa, que es la zona de la capa más delgada. Estas fisuras pueden ser precursoras de ruptura completa. No obstante, dichas fisuras muchas veces son hallazgos en coronarias de autopsias en muertes que no son atribuibles a causas cardiovasculares.

Erosiones y/o Rupturas reparadas (Healed): Estas se caracterizan por solución de continuidad de la capa fibrosa rica en células musculares lisas, proteoglicanos y colágeno tipo III sobre la matriz original rica en colágeno tipo I. Dependiendo en que momento en el tiempo de la reparación o sanamiento de esta, se pueden observar varias capas superpuestas de core lipídico necrótico separadas por densas capas de colágeno en el que hay células musculares lisas, fibrina y plaquetas 19.

3. EL CONCEPTO DE PLACA VULNERABLE

La aterosclerosis, desde el punto de vista clínico, es un proceso que se inicia en la infancia y progresa de manera asintomática a lo largo de la vida adulta y generalmente se manifiesta en edad avanzada como síndromes coronarios agudos, ACV´s, o enfermedad arterial periférica. Los llamados factores de riesgo cardiovascular (hiperlipidemia, hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, etc…) tienen un impacto importante en la progresión de

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esta. Clínicamente la patología es la misma vista desde diferentes ángulos ya que depende de la zona vascular que manifieste alteraciones.

Importantes hallazgos, nos han hecho entender cada vez más los complejos mecanismos que subyacen en la base de la enfermedad, y toda la evidencia sugiere que la composición de la placa aterosclerótica es el principal determinante de la aparición y severidad de los síndromes coronarios agudos 20, 21. Por lo tanto, la capacidad para identificar la composición de la placa aterosclerótica y vigilar su progresión, puede aportar información muy valiosa en la génesis de los síndromes coronarios agudos y las áreas que servirán de objetivo para las intervenciones terapéuticas, para reducir o prevenir el impacto socioeconómico de la enfermedad cardiovascular 22.

Las lesiones coronarias asintomáticas están presentes en gran porcentaje de personas que viven en los países desarrollados. Las dos principales hipótesis en el origen de la aterosclerosis (la trombogénica 23 y la lipídica 24) fueron postuladas en el siglo pasado 25. Actualmente, estas teorías pueden ser integradas en una misma multifactorial que incluye el mismo primer paso crítico, que es la base para sucesivos eventos que llevan al desarrollo de aterosclerosis: La disfunción endotelial.

3.1 La disfuncion endotelial: el inicio.

El endotelio es una capa monocelular que descansa en la superficie de todo el árbol vascular. Tratando de entender su magnitud, se ha estimado que tiene una superficie aproximada de 150 m2 y debido a su

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extensión modula la perfusión vascular, permeabilidad y fluidez de la sangre. El endotelio, además, es un órgano bien diferenciado con actividad autócrina y parácrina, que regula la actividad contráctil, secretora y mitogénica en la pared vascular y el proceso hemostático luminar. Este responde a estímulos sistémicos, y hemodinámicas sintetizando y secretando diferentes agentes vasoactivos. La disfunción endotelial, definida como la reducción en la producción o secreción de óxido nítrico (NO) está considerada como la primera manifestación de aterosclerosis. El NO es la principal molécula sintetizada por el endotelio, que tiene propiedades vasorelajantes y antiaterogénicas, disminuye la agregación plaquetaria, la adherencia de los monocitos, y la proliferación de células musculares lisas 26. Más aún, el endotelio no solo actúa como fuente de estos factores vasodilatadores, sino como órgano blanco. El endotelio intacto y funcional no permite el depósito de leucocitos, sin embargo, el endotelio lesionado o disfuncional es la base de la aterotrombosis expresando moléculas de adhesión para varios tipos de leucocitos, modulando su permeabilidad a las proteínas plasmáticas de inflamación, adhesinas leucocitarias, produciendo proteínas trombóticas y protrombóticas, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas 27.

Las células endoteliales están expuestas a tres tipos de fuerzas mecánicas: la presión hidrostática de la sangre contenida en los vasos, el stress circunferencial resultante de la vasomovilidad circunferencial y el shear stress resultante del flujo de sangre dentro del vaso.

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De estos, el shear stress ocasionado por el torrente sanguíneo, parece jugar el papel más importante, debido a que estimula la secreción de sustancias vasoactivas y cambia la expresión genética, el metabolismo celular y la morfología celular de todo el árbol vascular 28.

Estos cambios son más evidentes en las bifurcaciones del árbol arterial, donde el flujo turbulento y reverso provoca cambios en el shear stress incrementando la posibilidad de lesiones ateroscleróticas. Estos sitios demuestran incremento en la captación de lipoproteínas, presencia de moléculas de adhesión leucocitarias y secreción de factores de crecimiento y quimiotácticos que causan proliferación y adhesión de monolitos, macrófagos y células musculares lisas 29. Es un hecho que cambios constantes en el shear stress disminuyen la producción endotelial de NO activando el factor de necrosis tumoral κβ (NF- κβ), un factor de transcripción involucrado en la regulación de genes proinflamatorios, que incrementa la expresión de moléculas de adhesión y la apoptósis endotelial 30. El stress aumentado sobre la pared arterial también puede promover la aterogénesis incrementando la producción de proteoglicanos por parte de las células musculares lisas. Estos compuestos son capaces de retener y unirse a partículas de lipoproteínas facilitando su oxidación y modificación y por lo tanto promoviendo la inflamación y formación de lesiones 31.

Las células endoteliales disfuncionales promueven la migración e internalización de monolitos, linfocitos y la proliferación de células musculares

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lisas, por medio de la expresión de citocinas quimioatrayentes y moléculas de adhesión 32. (Fig 2)

Badimón L Rev Esp Cardiol 2006;Supl(6):21A-30A

Figura 2. Funciones reguladas por el endotelio.

(28)

3.2 Inflamación crónica: el segundo protagonista.

La penetración de células inflamatorias a la pared arterial depende de la interacción entre las moléculas de adhesión de la superficie endotelial y los receptores de la membrana celular de la célula inflamatoria.

Estas moléculas de adhesión incluyen: VCAM-1, ICAM-1, E-selectina y P- selectina. Ross 33, ha planteado que cada paso de las respuestas molecular y celular que llevan a la formación de la placa de ateroma, no son más que fases de un proceso inflamatorio. Durante la pasada década, se incrementó la evidencia de que esta respuesta inflamatoria se potenciaba, en parte, por la oxidación de los fosfolípidos contenidos en las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las cuales eran responsables de la expresión de moléculas de adhesión y de la inducción de las células musculares lisas para producir sustancias quimiotácticas 34. Mas recientemente Sata et al 35, reportaron que las células de la médula ósea, incluyendo a las células madre hematopoyéticas, pueden diferenciarse en células de músculo liso que contribuyen al remodelado arterial observado en modelos de restenosis postangioplastia, vasculopatía de injertos y crecimiento de placas ateroscleróticas. Estos hallazgos promueven nuevas vías de investigación para nuevos objetivos terapéuticos, como la movilización celular, diferenciación, y proliferación de estos progenitores celulares desde la médula ósea en etapas tempranas.

Esta inflamación potenciada y prolongada lleva a incrementar cada vez el número de macrófagos y linfocitos que migran hacia el sitio de lesión, causando crecimiento de la placa, y finalmente lleva a necrosis celular

(29)

en lesiones avanzadas. Mientras que inicialmente el proceso de remodelación arterial compensa con dilatación de la arteria, finalmente se llega a pérdida de la luz del vaso con compromiso del flujo sanguíneo.

El papel de las LDL incrementadas en el plasma en la aterogénesis está bien demostrado, ya que su papel es crucial en la inflamación, sobre todo una vez que se ha oxidado, glucosilado (en pacientes diabéticos) o se ha incorporado a complejos inmunes. La LDL oxidada promueve la secreción de proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1) y de interleucina 8 (IL-8). Su “internalización” en la pared arterial es facilitada por su unión al complejo versican-hialuronan de los proteoglicanos, que son el principal componente extracelular de la matriz intimal (versican, biglicano y decorino) 36-38. Una vez dentro de la pared, esta LDL es modificada nuevamente por radicales libres presentes en el espacio subendotelial. Los macrófagos expresan receptores para capturar las LDL oxidadas y permitir su fagocitosis. El secuestro, por parte de los macrófagos, de las LDL es una parte muy importante que inicia el papel protector del macrófago en la respuesta inflamatoria, tratando de minimizar el daño que las partículas de LDL oxidada provocan sobre la célula endotelial y las células musculares lisas, ya que esta es altamente inflamatoria, y citotóxica, produciendo factores proinflamatorios como el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), interleucina 1 (IL-1), y factor de necrosis tumoral (TNF); como consecuencia, los macrófagos se transforman en “células espumosas” (foam cells), rellenas de LDL oxidada

39, 40.

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Por lo tanto, en un estado globalmente hipercolesterolémico, el círculo vicioso de depósito lipídico, inflamación y formación de células espumosas se mantiene y perpetúa. Si la respuesta inflamatoria no logra neutralizar los agentes nocivos, este proceso lleva a formación de la placa y a su ruptura posterior. Además del estado inflamatorio mantenido, existe evidencia de que las diferencias establecidas genéticamente en cada individuo pueden alterar la susceptibilidad al desarrollo de aterosclerosis. Por otro lado, la hipercolesterolemia también se encuentra asociada a trombogenicidad, por lo que un estado hipertrombogénico puede incrementar el riesgo de trombosis en pacientes dislipémicos aún sin alteraciones en la placa aterosclerótica 41-43. Apoyando estos hallazgos, Kolodgie et al, demostraron que existe un estado protrombótico local sobre placas que modifiquen la composición de los proteoglicanos producidos por las células musculares lisas ( los tres principales son Versicano, biglicano y decorino) y la unión de uno de ellos en particular al compuesto hialuron, crea el complejo versican-hialuronan, que directamente tiene propiedades de aumentar la adhesión plaquetaria, activar la antitrombina y potenciar directamente la cascada de la coagulación por mecanismos aún por aclarar 44-47.

La formación aguda de trombos sobre una placa con disrupción de su capa fibrosa, esta aceptada como el evento fundamental para la aparición de síndromes coronarios agudos. La composición de la placa, en vez del porcentaje de estenosis, se ha aceptado como el principal determinante de esta enfermedad. Un meta-análisis de estudios patológicos demostró que, en

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los pacientes que fallecieron por causa cardiovascular, aproximadamente el 70% de las lesiones culpables eran estenosis coronarias menores de 50% 48. Histológicamente, estas placas susceptibles de ruptura (vulnerables) consisten en un gran core extracelular de lípidos, una alta densidad de macrófagos espumosos, un reducido número de células musculares lisas, una capa fibrosa delgada y su consistencia a la temperatura del cuerpo humano es muy blanda, por lo que no sorprende que estas lesiones sean menos estables, y que se figuren o rompan en la zona más débil de la capa fibrosa, que generalmente es donde se halla el mayor infiltrado de macrófagos espumosos, debido a que estos producen una gran cantidad de enzimas proteolíticas capaces de degradar el colágeno, y los proteoglicanos de la matriz extracelular. Además de elementos celulares, esta zona es rica en factor tisular procoagulante (TF), este es el componente más trombogénico de la placa aterosclerótica. Este es una glicoproteína de superficie que es expresada por las células endoteliales, monocitos, y células musculares lisas, en respuesta a una gran variedad de estímulos, entre los que se incluyen las LDL oxidadas 49, 50. El TF es el principal regulador de la coagulación, hemostasia y trombosis. Su efecto es potenciar la cascada de la coagulación, ya que tiene gran afinidad por las proteínas de la coagulación VIII/VIIa, con las que forma un complejo que lleva a la activación de los factores IX y X y por lo tanto desencadenando las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación 51-54. Esta activación, finalmente, resulta en la generación de trombina, activación de las plaquetas y depósitos de polímeros de fibrina. Debido al papel central que juega en la trombosis el TF,

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el objetivo de las nuevas terapias es una inhibición selectiva de este para evitar la “cascada” de la coagulación 55.

Otro de los fenómenos relacionados a la producción de TF es la apoptosis; durante la formación temprana de la capa fibrosa, las células musculares lisas se encuentran presentes en gran número, pero disminuyen conforme progresa la lesión. Se ha comprobado que una de las causas principales de su disminución es su muerte programada o apoptosis, con el fin de reducir la rigidez de la capa fibrosa. Más recientemente, se ha demostrado que la apoptosis se presenta también en los macrófagos, lo que provoca la liberación de micropartículas, y la consiguiente exposición a fosfolípidos que tienen actividad altamente procoagulante 56-58.

Glagov observó que en estadíos tempranos de la aterosclerosis, y como consecuencia de un crecimiento compensatorio de la arteria (remodelado), las placas podían progresar sin disminución de la luz vascular.

Describió que los mecanismos compensatorios que llevaban a acomodar el volumen de placa lo hacían como remodelado positivo. Este cambio radical en la estructura del vaso se encuentra facilitado por el proceso inflamatorio. Como se describió previamente, los macrófagos dentro de las lesiones secretan citocinas, quimiocinas y enzimas hidrolíticas. Estos mismos son capaces, a su vez, de digerir directamente por fagocitosis o por proteólisis la matriz extracelular, por medio de activadores del plasminógeno, factor de necrosis tumoral alfa TNF-α, y diferentes tipos de metaloproteinasas 59.

(33)

La evidencia de diferentes estudios experimentales, nos sugiere que la aterogénesis inicialmente involucra la íntima, se produce disfunción endotelial, y progresa al espacio subendotelial. Esto se ha demostrado en autopsias en las que se observa que la lámina elástica interna también se encuentra con soluciones de continuidad, y la media inmediatamente adyacente se encuentra atrofiada y ocasionalmente destruida.

Esto lleva al conocimiento de que en el proceso de remodelado, la media y la adventicia juegan un papel importante. Estos avances sugieren que otro objetivo terapéutico sea la inhibición de los diferentes tipos de metaloproteinasas, lo que detendría el deterioro de la matriz extracelular y el adelgazamiento y debilidad de la capa fibrosa, todos estos, predictores de vulnerabilidad de la placa 60-62. (Fig 3)

(34)

Sambola A. Fuster V y Badimón JJ Rev. Esp Cardiol 2003;56(10):1001-9

Figura 3. Disfunción endotelial avanzada. La expresión de las moléculas de adhesión (CAMs) facilitan la unión de monocitos, y se producen mediadores inflamatorios que llevan a apoptósis. Al Incrementarse el factor de necrosis tumoral (TF) se activa la cascada de la coagulación, generando un estado procoagulante.

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Por otro lado, existe evidencia de que la formación de trombos puede influir sobre la progresión acelerada de la placa. Burke et al 6, reportaron evidencia anatomopatológica de que, aún sin disrupción de la placa, pueden existir previamente varios episodios consecutivos de trombosis mural y eventualmente llevar a la oclusión completa del vaso. Estos episodios donde no hay ruptura de la placa, dependen del estado hipertrombogénico potenciado por factores sistémicos, que incluyen: niveles elevados de LDL, tabaquismo activo, y diabetes mellitas en la que se observa un aumento en la agregabilidad plaquetaria, incremento en los niveles de fibrinógeno y factor de Von Willebrand , P-selectina 63 y disminución de la actividad de la antitrombina III 64. Se ha demostrado que el control agresivo de los niveles de glicemia y de lípidos se asocia con una reducción en la trombogenicidad sanguínea 65. Por lo tanto, el control de los factores de riesgo no solo tiene efectos benéficos en la prevención de la progresión de la aterosclerosis, sino también efectos protectores contra los estados de hipercoagulabilidad e inflamación sistémica

66-68.

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4. EL NUEVO PARADIGMA: DE LA PLACA VULNERABLE AL PACIENTE VULNERABLE.

El estudio de los diferentes fenotipos de la placa aterosclerótica vulnerable y su detección precoz, cada vez cobra más interés en las últimas dos décadas. Durante este tiempo, se ha desarrollado un notable cambio en los métodos para identificar pacientes en riesgo que necesitan ser tratados.

Mientras que tradicionalmente los factores clave para determinar el riesgo individual de cada paciente se basaban en los tradicionales clínicos, los nuevos abordajes y escrutinios, toman como condicionales a estos anteriores y se enfocan al estado de la pared arterial y la placa aterosclerótica, lo que representa en riesgo real de sufrir un evento cardiovascular. Este abordaje relativamente nuevo, fue sugerido por primera vez en 2003 por Naghavi et al, en su revisión en donde se originó el concepto de “El paciente vulnerable” 69-71.

Este nuevo paradigma es en la actualidad ampliamente aceptado en el campo de la aterosclerosis 72, 73, ya que está basado en el concepto de que la aterosclerosis es una enfermedad sistémica, y ha cambiado la valoración de un sitio arterial específico a la valoración global de la vulnerabilidad del paciente a desarrollar eventos clínicos. Otro motivo importante para haber sido aceptado, es que ha combinado los conceptos actuales, en que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria 74-76, lo que ha llevado a nuevos abordajes diagnósticos para la valoración del riesgo cardiovascular. Estos, actualmente se basan en la determinación de

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marcadores séricos de inflamación crónica, trombogenicidad, la capacidad de degradación de la matriz de colágeno, y biomarcadores de superficie en las células circulantes, sobre todo leucocitos y plaquetas 77. Todo en su conjunto nos permite una nueva valoración del riesgo cardiovascular 78.

Los avances en el campo de los biomarcadores circulantes nos conducirán a una mejor y personalizada predicción de riesgo cardiovascular.

Por otro lado, las modalidades de valoración de la placa por métodos no invasivos, puede llevar a la valoración de una placa en particular en un momento determinado de tiempo.

4.1 De los factores de riesgo poblacionales a la estratificacion individual.

Desde hace más de 50 años, se han definido los factores de riesgo “clásicos” para desarrollar enfermedad cardiovascular. Estos incluyen:

edad, sexo, índice de masa corporal, hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitas, tabaquismo, perfil lipídico e historia familiar de cardiopatía coronaria isquémica en edades tempranas. La mayoría de ellos se han derivado del estudio Framingham desde 1948 y que actualmente se encuentra en el seguimiento de la tercera generación de participantes 79. La segunda gran iniciativa que se ha intentado para determinar los factores de riesgo es el estudio PROCAM (PROspective CArdiovascular Munster study), realizado entre 1971 y 1991 con un total de 23.616 participantes 80. Actualmente, existen una serie de ecuaciones y algoritmos de riesgo derivados de estos estudios

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que pueden ayudar a estratificar el riesgo. No obstante, observaciones recientes han demostrado que estas herramientas de predicción fallan cuando se trata de predecir un infarto del miocardio. El seguimiento realizado por el panel americano de educación nacional para el tratamiento del colesterol, demostró que el 75% de los pacientes no llevaban adecuadamente el tratamiento recomendado en las guidelines actuales 81. Todos los factores de riesgo, herramientas anteriores, reflejan la predisposición de un individuo a desarrollar aterosclerosis debido a factores genéticos o ambientales, pero no representa la carga de placa ni el riesgo de ruptura de la misma en un determinado paciente (o determinada placa). Por lo tanto, la tendencia actual está enfocada a la predicción e identificación del paciente vulnerable.

4.2 El paciente vulnerable

Este término se introdujo a principios del año 2000 en diferentes series de revisión, y define las características de una placa que es susceptible de ruptura y por lo tanto de complicaciones clínicas. La inflamación crónica activa, una capa fibrosa delgada con gran contenido lipídico, denudación endotelial con agregación superficial de plaquetas, placas fisuradas y estenosis severas, han sido determinados como las principales características de este concepto. Mientras que la presencia en la placa de nódulos superficiales calcificados, hemorragia intraplaca, disfunción endotelial y remodelado positivo son características secundarias.

(39)

La vulnerabilidad del paciente no solo depende de la vulnerabilidad de la placa. En este sentido, entran otros factores importantes como la trombogenicidad de la sangre y la estabilidad eléctrica del miocardio.

Debido a estos conocimientos, la detección de pacientes en riesgo cardiovascular se ha desarrollado valorando biomarcadores sistémicos. Las aplicaciones actuales de estos biomarcadores incluyen la detección sérica de marcadores de inflamación, trombogenicidad y capacidad de degradación de la matriz extracelular 77.

Aunque la hipótesis lipídica es la más difundida, otros elementos son capaces de inflamar la pared arterial como: los radicales libres, la hipertensión arterial 82, la diabetes, alteraciones genéticas o la elevación de la homocisteína en plasma. Hay también evidencia sexológica indicativa de que infecciones con microorganismos como Helycobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, virus del herpes o citomegalovirus83-85 son comunes en pacientes con aterosclerosis. Cualquiera de estos agentes puede alterar la adhesividad del endotelio para los leucocitos o plaquetas y estimular la actividad procoagulante y vasoconstrictora del endotelio. Si la respuesta inflamatoria inicial no extrae el tóxico actuante, el proceso se autoperpetúa y estimula la proliferación muscular en la pared arterial, y su consecuente transformación en una placa aterosclerótica consolidada.

La existencia de este mecanismo inflamatorio se sustenta en evidencias de distinto tipo. En la autopsia de lesiones coronarias se han observado signos de inflamación activa en las lesiones arterioscleróticas,

(40)

además de infiltración inflamatoria en la adventicia coronaria 86. Moreno et al 87, observaron mayor frecuencia de áreas ricas en macrófagos en las lesiones coronarias de pacientes con infarto sin onda Q, o angina inestable. Van der Wal et al 3, en pacientes fallecidos por infarto agudo de miocardio, observaron que en el sitio del accidente endotelial, los macrófagos y los linfocitos T eran la especie celular más frecuente. En el material obtenido de la aterectomía direccional, el número de mastocitos y células T, así como el contenido de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) en los mastocitos y de metaloproteinasa en los macrófagos, era mayor en los pacientes refractarios e inestables 88. Se cree que estos factores contribuyen a la degradación de la matriz extracelular y a la precipitación de una rotura endotelial 89.

Existen también evidencias hematológicas. En pacientes con síndromes isquémicos agudos, se ha comprobado la presencia en la circulación de monocitos, linfocitos y macrófagos activados 90, 91. Biasucci et al

92, demostraron que en pacientes con angina inestable o infarto la reducción del contenido de mieloperoxidasa, (un índice del nivel de activación de los neutrófilos) era mayor que en pacientes con angina variante o crónica. Los monocitos, precursores de los macrófagos, están involucrados en la evolución de la aterosclerosis y son potentes activadores de la coagulación a través de su capacidad para generar factor tisular. Jude et al 93, encontraron que existe activación de los monocitos circulantes en la angina inestable, pero no en el infarto agudo o en la angina crónica. Leatham et al 94, demostraron que la proporción de monocitos con expresión de factor tisular era mayor en pacientes

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con angina inestable o infarto, comparados con controles con angina crónica o normales. El hallazgo de estas células inflamatorias circulantes con mayor contenido de un potente factor protrombótico, como el factor tisular, provee un nexo entre la etapa inflamatoria y las complicaciones trombóticas.

Por último, existen también evidencias humorales, entre las que se destaca la existencia de niveles altos de proteína C reactiva (PCR) en pacientes con síndromes isquémicos agudos. Actualmente, el más establecido es la proteína C-reactiva (PCR), ya que la introducción de los inmunoensayos altamente sensitivos para PCR (High sensitive CPR (PCRhs)) a mediados de los años 90 llevó a la idea de que los valores incrementados de PCRhs en un rango que previamente era considerado como normal, podía predecir eventos futuros 95, 96. La PCR es una proteína de fase aguda cuyo valor se incrementa en presencia de inflamación sistémica, es producida por los hepatocitos y sus niveles son rápidamente elevados cuando existe inflamación en un factor de 1000 veces. Es bastante estable en concentraciones basales séricas, lo que le confiere una característica particular a cada individuo 97. No obstante, debido a que cualquier proceso inflamatorio es capaz de modificar los niveles de PCRhs, tiene un valor predictivo positivo muy bajo y por lo tanto altas probabilidades de predecir falsamente eventos isquémicos futuros. El reporte de un meta-análisis de 22 estudios prospectivos mostró que el odds-ratio de la PCRhs para eventos cardiovasculares después de la corrección para otros factores de riesgo es de 1.6 únicamente 98. Por lo que la PCRhs tiene un valor marginal en la predicción de eventos desde el punto de vista clínico.

(42)

Además de la PCRhs, los diferentes estudios también han valorado la utilidad de los niveles séricos de otros tantos marcadores inflamatorios como la IL-6, IL-3, IL-8, M-CSF y el ligando soluble del CD40. Los niveles séricos de la IL-6 y del M-CSF están ligados propiamente a los de la hs- CPR, ya que el M-CSF al inducir activación de monocitos y macrófagos, lleva al incremento de producción de IL-6 por estas células; la IL-6 a su vez, induce producción de CPR por los hepatocitos 99.

El principal problema de todos estos marcadores es la inespecificidad en población sana y poca correlación con eventos isquémicos agudos. No obstante, los marcadores inflamatorios pueden dar un valor predictivo independiente, cuando se usan en subpoblaciones específicas, como se ha encontrado para la IL-6 en infarto agudo del miocardio 100.

Además de los marcadores de inflamación, otra serie de nuevos marcadores que correlacionan con eventos vasculares han sido identificados y actualmente se están conduciendo estudios para probarlos.

Estos son marcadores que se encuentran involucrados en procesos que pueden llevar al desarrollo de un síndrome vascular agudo, como la coagulación, el remodelado de la matriz extracelular, el estrés oxidativo y el estrés/lesión de los miocitos. Existen dos publicaciones recientes, enfocadas sobre estos nuevos marcadores que son: fibrinógeno, proteína mieloide 8/14, adiponectina, péptido natriurético cerebral (BNP) y metaloproteinasa-9 (MMP-9), aunque por el momento no está indicado su uso clínico. Además, están en activo dos programas relacionados con nuevos biomarcadores para identificar

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pacientes vulnerables, el primero es el High Risk Plaque initiative (HRP) encabezado por Fuster y el Dutch Circulating Cell Project, fundado por el centro de medicina molecular (CTMM). El primero de ellos, tiene la iniciativa de validar nuevas modalidades de imagen, clínica y biomarcadores en grandes poblaciones sometidas a estudios de ultrasonografía, scanner computarizado para valorar grados de calcificación (TAC) y mediciones antropométricas como el índice tobillo-brazo, durante un periodo de tres años, y se esperan los resultados. El segundo explora la utilidad de las células sanguíneas circulantes como biomarcadores de progresión de la enfermedad aterosclerótica; entre los que se incluyen función plaquetaria y proteómica plaquetaria, interacción y función de monocitos/macrófagos, transcriptómica, proteómica de los diferentes subtipos celulares de los leucocitos.

La correlación entre la expresión de genes de las células circulantes y el estado de la aterosclerosis, se ha demostrado en estudios que comparan el RNA leucocitario de pacientes con y sin angiografías coronarias patológicas, y en modelos de restenosis post ICP 101, 102.

El rápido desarrollo de las técnicas de imagen que cada vez adquieren mayor resolución, y la aparición de nuevas modalidades a nivel molecular hacen que se pueda explorar más allá de los límites habituales. El valor predictivo de los estudios no invasivos como las imágenes por cañón de electrones (electrón-beam CT (EBCT)), scanner multidetector (MDCT), tomografía por emisión de positrones (PET), US carotídeo de alta resolución, resonancia magnética vascular (IMR) y TAC coronario, está siendo probado

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con resultados cada vez mas alentadores. Sobre todo en el contexto de que, los primeros reportes de eventos vasculares, en pacientes vulnerables fueron descritos en aquellos individuos que por el método tradicional, no tenían un alto riesgo, por lo que la utilidad real de estos escrutinios será tratar individuos con aterosclerosis subclínica y prevenir eventos futuros.

Existen varios estudios sobre los diferentes métodos diagnósticos comentados previamente, pero uno de los que aporta más información sobre el estado de la lesión aterosclerótica es la resonancia magnética, que no solo permite valorar la capa fibrosa, calcificación e incluso el core lipídico; sino que provee información sobre los elementos celulares que componen la placa, por medio de la imagen molecular potenciada con contraste 103, y permite valorar el tejido circundante (miocardico, cerebral etc) en una sola sesión.

Otro ejemplo de la aplicación de la imagen molecular con contraste en la placa vulnerable es la visualización de los macrófagos involucrados en su extensión. Esto se logra por medio de contrastes como las partículas ultrapequeñas superparamagnéticas de oxido de hierro (USPIOs), las cuales son fagocitadas después de su inyección intravascular por los propios macrófagos. Esta técnica, nos de una aproximación del grado de inflamación de la placa y potencialmente provee mayor valor predictivo positivo que los factores de riesgo clásicos 104, 105.

Al desarrollarse todas estas novedosas técnicas de imagen, se hace evidente la necesidad de nuevos parámetros de graduación de la placa

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que estén unidos a la vulnerabilidad potencial en un algoritmo de predicción del riesgo. Narula et al, recientemente publicaron una revisión bastante elaborada, de imágenes de placa vulnerable en pacientes asintomáticos. Presentaron una visión general de las características de las placas que han sido exploradas tanto por métodos invasivos, como no invasivos 104, 106. La imagen de trombosis por medio de IRM o PET permitirá valorar lesiones no estenóticas con rupturas contenidas o reparadas en pacientes asintomáticos, ya que, como se comentó en capítulos previos, se ha demostrado que la trombosis es uno de los mecanismos de progresión de las placas 107.

La vulnerabilidad de la placa también se encuentra afectada por otro proceso interno de las paredes arteriales, la neovascularización, que han demostrado estar involucrada directamente en su expansión, posiblemente por el efecto mecánico de destrucción que realizan los neovasos sobre la pared arterial. Los eritrocitos contienen relativamente grandes cantidades de colesterol y complejos pro-oxidantes de Hb/Fe, en su membrana celular, por lo que contribuyen al deposito de colesterol y radicales oxidantes directamente en la placa, desestabilizando la capa fibrosa108. Estos microvasos se han intentado analizar por medio de gadolinio marcado con integrina αϓβ3 , con imágenes de resonancia magnética nuclear 109-111, lo que permitiría en su caso ayudar a determinar el papel de estos en la vulnerabilidad de la placa.

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5. INFLAMACION SISTEMICA CRONICA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Existe una gran cantidad de literatura que apoya firmemente la idea actual de que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria sistémica, cuyas manifestaciones vasculares producen lesiones que clínicamente se presentan como complicaciones vasculares. La inflamación vascular contribuye a la génesis de la aterosclerosis y en etapas más avanzadas es el principal determinante de los síndromes coronarios agudos (SCA). Existen varios marcadores de inflamación que han mostrado asociación con los SCA. De todos ellos el más estudiado es: la proteína C reactiva.

5.1 Biologia de la proteína C reactiva

La proteína C reactiva (PCR) es una proteína plasmática con 5 subunidades idénticas de 21.5000 Daltons. Descubierta por vez primera en 1929 por Tyllet y Francis en pacientes con infección por Streptocuccus pneumoniae. Es parte de la familia de las pentraxinas y una de las primeras proteínas de “fase aguda” identificadas. Su nombre se lo debe a su capacidad de precipitar el polisacárido C del neumococo en presencia de calcio. Su papel es clave en la respuesta inmune y constituye un marcador plasmático muy estable de inflamación sistémica, con una vida media de 19 horas. Durante la fase aguda, los niveles pueden elevarse rápidamente unas 1000 veces por encima de los valores de referencia 112. Los reactivos actuales de alta

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sensibilidad usados para su determinación, son de bajo coste y esto ha hecho que su uso sea cada vez mayor.

La principal fuente de la PCR plasmática es el hígado. Su producción parece estar regulada, en la fase aguda, por varias citocinas, principalmente la IL-6, IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa 113, 114. No obstante, recientemente se ha postulado que se puede producir en otros sitios anatómicos, como el epitelio del tracto respiratorio, macrófagos, células del epitelio renal y algunas celulas neuronales 115, 116. La PCR también se localiza en la placa aterosclerótica unida al complemento, probablemente no como consecuencia de su depósito, sino de su producción local 117.

Actualmente también se reconoce que el tejido adiposo, ya no se considera un mero depósito de grasa, y juega un papel importante y constante en la inflamación sistémica, a través de la producción de las llamadas adipocinas. Esta familia de proteínas, no solo incluye mediadores proinflamatorios, como la resistinina y la leptina, sino también moléculas con un papel protector como la adiponectina 118.

5.2 Receptores de la proteína C reactiva

La PCR se une a una gran variedad de ligandos, como polisacáridos de neumococos, fosfolípidos, células apoptóticas, partículas ribonucleares y factores de complemento 119. También se une a los receptores FCγ que permiten la opsonización. Su unión a esta familia de receptores sobre los leucocitos permite que estos puedan realizar su desgranulación. A través de

(48)

sus ligandos, la PCR induce sus efectos en forma de señales, hay evidencia de que puede activar la producción de metaloproteinasas por parte de los macrófagos, factores de crecimiento plaquetarios y de los macrófagos y proliferación de células de músculo liso. Esta cascada de señales está involucrada en múltiples procesos de proliferación, diferenciación, migración y apoptosis 120-122. Otros estudios recientes han demostrado que la PCR tiene la capacidad de inducir la expresión del inhibidor de la activación del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y disminuir las señales de los factores derivados de la insulina, por lo que es otra forma de activa la cascada de coagulación.

Por otro lado, la transcripción nuclear del factor de necrosis tisular beta, promueve la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la activación y amplificación de la vía alternativa del complemento, la coagulación y la inflamación 123, 124.

5.3 Proteína C reactiva y aterosclerosis

Está aceptado actualmente que la PCR actúa como agente causal en cada estado de la aterogénesis, desde el reclutamiento inicial de leucocitos y la disfunción endotelial, hasta el evento clínico 125. Coadyuvando en el depósito de LDL oxidada, la disfunción endotelial, la disminución en la producción de óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PG12), (ambos mediadores de vasorelajación), incrementando vasoconstrictores endógenos como la endotelina 1 (ET-1) y modificando la expresión de los genes del endotelio, lo que provoca un estado de vasoconstricción, procoagulación e inflamación

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continuo. Las propiedades quimiotácticas que presenta la PCR en las fases iniciales, parecen estar mediadas por la secreción de factores del complemento, IL-8, y proteínas derivadas de los monocitos (MCP-1), lo que lleva a la expresión de receptores de superficie para las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1), intercelular (ICAM-1) y selectinas.126 FIG 4

(50)

Badimón L Rev Esp Cardiol 2006;Supl(6):21A-30A

Figura 4. Diagrama simplificado de la interacción del endotelio y las diferentes moléculas de adhesión.

(51)

Otra de las funciones biológicas de la PCR, durante la modulación de la respuesta inmune, es la regulación de la activación del complemento; directamente relacionada con la enfermedad cardiovascular, partiendo de que varias de las proteínas de este se encuentran depositadas directamente en la placa de ateroma 117. Particularmente, la PCR se une selectivamente a la fracción C1q, iniciando la cascada de daño celular que se encuentra implicada en opsonización y sobre todo apoptosis 127. En esta fase importante del proceso aterosclerótico, uno de los roles cruciales, es la activación de la cascada de coagulación, que lleva a la formación de trombos intravasculares. El factor tisular (TF) juega un papel central en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, desencadenando la trombosis inmediatamente después de la lesión endotelial. A este respecto, todas las células endoteliales, expuestas al torrente sanguíneo son capaces de producir el TF en respuesta a la estimulación de la PCR 128.

Por otro lado, favoreciendo aún más el estado procoagulante, la PCR altera el proceso fibrinolítico normal, aumentando la producción de PAI- 1 e inhibiendo al activador tisular del plasminógeno 129. Finalmente, se ha demostrado que la PCR también promueve la apoptósis por medio de la inhibición del NO y disminuyendo la migración de las células progenitoras, que son indispensables para la regeneración vascular y la integridad del endotelio

130.

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