Proceedings of the Southern European Veterinary Conference and Congreso
Nacional de AVEPA
Oct. 18-21, 2012 - Barcelona, Spain
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Oct. 17-19, 2013 - Barcelona, Spain
PROTECCIÓN GI CON AINE O GLUCOCORTICOIDES
Tanya Civco Donovan, DVM, DACVIM
La mucosa del sistema gastrointestinal (GI) dispone de varios mecanismos de defensa físicos y químicos para protegerse del arisco medio de la luz intestinal. La protección de las células de la mucosa gástrica se basa en siete factores principales que constituyen la barrera de la mucosa gástrica: una capa de moco hidrofóbico, secreción de bicarbonato por parte de la mucosa, factor de crecimiento epidérmico, hidrofobicidad de las células de la mucosa, un alta tasa de irrigación de la mucosa, una rápida renovación de las células epiteliales, y producción de PG. El componente más superficial de la barrera de la mucosa gástrica es la capa de moco secretada por las células del cuello de las glándulas gástricas y las células de la mucosa superficial. Esta capa de moco forma un gel de glucoproteína hidrosoluble y estable que se adhiere a las superficies de la mucosa y actúa como lubricante para prevenir lesiones mecánicas. Y lo que es más importante, esta capa atrapa el bicarbonato secretado por las células del cuello de las glándulas gástricas, manteniendo un pH de la mucosa epitelial gástrica de entre 4 y 6, que contrasta con el pH del lumen, que oscila entre 1 y 2. La capa de moco y bicarbonato, junto con las estrechas uniones entre las células del epitelio gástrico, protegen el epitelio gástrico de la difusión de iones de hidrógeno libre de vuelta al interior de las células de la mucosa (es decir, de la retrodifusión). Dentro de la capa de moco se encuentra factor de crecimiento epidérmico salival y gástrico, y se considera que interviene de forma importante tanto en la prevención como en la curación de lesiones de la mucosa gástrica. Se considera que el factor de crecimiento epidérmico aumenta la secreción de la glucoproteína mucina, capta metabolitos con oxígeno y aumenta la irrigación de la mucosa.
El siguiente componente de la barrera de la mucosa gástrica es la hidrofobicidad de la mucosa.
Las membranas celulares que revisten internamente la pared gástrica contienen fosfolípidos, que, debido a su hidrofobicidad, repelen el contenido luminal hidrosoluble, como el hidrógeno y, por tanto, impiden la retrodifusión de ácido y de pepsina.
El cuarto mecanismo de defensa es la alta tasa de irrigación de la mucosa, que llega por una densa red de capilares de la submucosa. Esta irrigación de la mucosa, que está regulada en gran medida por PG, aporta oxígeno y nutrientes vitales para las células superficiales y es necesaria para satisfacer la alta demanda metabólica para la producción de productos de la secreción gástrica y la renovación celular. La irrigación de la mucosa gástrica también es fundamental para la eliminación o tamponado de iones de hidrógeno que retrodifunden, porque aporta bicarbonato a la superficie de la mucosa.
Otro componente de la barrera de la mucosa gástrica es la capacidad del epitelio gástrico de reparar continua y rápidamente células dañadas; esto se denomina restitución epitelial. La restitución epitelial comporta un proceso por el cual células epiteliales migratorias extienden grandes lamelipodios sobre la mucosa dañada para cerrar rápidamente (en menos de 1 hora) pequeñas erosiones y restablecer el epitelio intacto, previniendo así que la mucosa vuelva a dañarse.
Los AINE son una de las causas más frecuentes de úlcera GI en seres humanos y en perros. En personas que toman AINE, la prevalencia de erosiones gastroduodenales detectables mediante endoscopia oscila entre el 14% y el 60%, mientras que la incidencia de úlceras oscila entre el 10% y el 30%. La incidencia de complicaciones GI relacionadas con el uso de AINE en perros no se conoce; no obstante, varios estudios han puesto de manifiesto lesiones gástricas en casi todos los perros a los que se ha administrado ácido acetilsalicílico. Se ha estimado que, de los más de 13 millones de personas que toman AINE en EE.UU., más de 100.000 resultan hospitalizadas y más de 16.500 mueren cada año por episodios GI inducidos por AINE. Los factores de riesgo definidos para la aparición de úlceras por AINE en seres humanos son una edad avanzada, antecedentes de úlcera gastroduodenal o hemorragia GI, uso simultáneo de corticosteroides o anticoagulantes, administración de múltiples o altas dosis de AINE, y la presencia de un grave trastorno sistémico. En muchos estudios de personas que toman AINE, las lesiones de la mucosa GI y la presencia de signos clínicos no guardan correlación. En un informe, el 58% de los pacientes que tomaban AINE que experimentó complicaciones graves llegó a la consulta sin síntomas de advertencia. Este problema puede ser muy importante en veterinaria, porque muchos propietarios no advierten los signos de enfermedad GI leve en sus mascotas.
La lesión mucosa causada por los AINE es doble: un efecto tópico directo en la mucosa gástrica y un efecto sistémico mediado por la inhibición de la cicloxooxigenasa (COX), que comporta la ausencia de PG gastroprotectoras. La lesión de la mucosa empieza a nivel tópico por las propiedades débilmente ácidas y liposolubles del ácido acetilsalicílico y muchos otros AINE.
Estos ácidos débiles permanecen en su forma lipófila no ionizada en el lumen gástrico ácido y difunden libremente por las membranas plasmáticas hacia el interior de las células epiteliales superficiales. A pH celular, se disocian a la forma ionizada, liberando iones de hidrógeno que quedan atrapados dentro de la célula, lo cual comporta la perturbación de la función celular. Los AINE también pueden causar daños tópicos en la mucosa disminuyendo la hidrofobicidad de la capa de moco, lo cual permite que el ácido y la pepsina gástricos lesionen el epitelio superficial mediante retrodifusión. Este efecto de los AINE en parte se debe a un efecto tóxico directo en las células productoras de moco por desacople de la fosforilación oxidativa mitocondrial.
El segundo y más importante componente causante de la úlcera inducida por los AINE es el efecto sistémico por inhibición de la síntesis de PG (PGE2, PGI2) por parte de la COX. Este mecanismo no solo es responsable de la acción antiinflamatoria deseada de los AINE sino también crucial para el desarrollo de los efectos secundarios a la inhibición de los mecanismos gastroprotectores que aportan las PG. La inhibición de la COX, y por tanto de la producción de PG, comporta una disminución de la irrigación de la mucosa, de la producción de moco epitelial, de la secreción de bicarbonato y de la renovación de las células epiteliales.
Las dos formas de COX, denominadas COX-1 y COX-2, desempeñan papeles distintos tanto en la protección como en las lesiones del tracto GI. La COX-1 se expresa de forma inherente en el tejido GI y se considera la responsable de la producción fisiológica de PG (PGE2, PGI2, PGD2),
fisiopatológica de las PG (como la PGE2), que causan dolor e inflamación. En base a esta visión tradicional de la acción de la COX, el uso clínico de inhibidores específicos de la COX-2 ha ganado mucha popularidad tanto en veterinaria como en medicina humana como estrategia para prevenir las lesiones GI inducidas por los AINE. Sin embargo, últimamente se dispone de pruebas que sugieren que la visión clásica de la acción de la COX aquí descrita puede no ser tan simplista como se creía. La hipótesis clásica de que la inhibición ocasionada por la COX-1 inducida por los AINE es responsable de los efectos secundarios en el GI ha minimizado el papel de la expresión de la COX-2 en la mucosa GI y su participación en el mantenimiento de la citoprotección gástrica. Aunque la COX-1 es la isoenzima predominante en la mucosa gástrica normal, cada vez hay más indicios que muestran que la COX-2 se expresa de forma inherente en el tracto GI y que su expresión puede inducirse en la mucosa GI dañada. Ciertos estudios han demostrado el aumento de la expresión de la COX-2 en los márgenes de las úlceras gástricas en curación. Otros estudios respaldan la observación de que la inhibición selectiva de solo la COX-1 puede no ser ulcerógena y que para inducir lesiones es necesario un bloqueo simultáneo tanto de la COX-1 como de la COX-2. Además, se ha observado que los inhibidores selectivos de la COX-2 agravan considerablemente los daños de la mucosa gástrica inducidos por la isquemia- reperfusión. Parece ser que la expresión de la COX-2 constituye una segunda línea de defensa para la mucosa GI, así como un importante mediador de reparación de la mucosa.
Por tanto, los inhibidores de la COX-2 pueden estar contraindicados en casos de mucosa previamente dañada. Sin embargo, en muchos estudios de la especie humana con pacientes de bajo riesgo, los inhibidores selectivos de la COX-2 han causado menos efectos secundarios GI que los AINE convencionales. Los resultados no han sido tan sencillos en animales. Muchos estudios con perros han mostrado claramente una mayor incidencia de erosiones de la mucosa gastroduodenal visibles mediante endoscopia pero subclínicas tras la administración de ácido acetilsalicílico que tras la administración de placebo. Sin embargo, no se han detectado diferencias entre perros a los que ha administrado carprofeno (selectivo de la COX-1), meloxicam (selectivo de la COX-2), ketoprofeno (selectivo de la COX-1), etodolac (selectivo de la COX-1) o placebo. En otro estudio en el que se evaluaron los efectos del ácido acetilsalicílico tamponado, carprofeno o etodolac en perros sanos, los que recibieron ácido acetilsalicílico presentaron puntuaciones de lesión considerablemente más altas (hemorragia, erosiones, úlceras) que los que recibieron un placebo. No obstante, no hubo diferencia entre las medianas de las puntuaciones de las lesiones gastroduodenales de los perros que recibieron placebo y las de los que recibieron carprofeno o etodolac.
Cuando se examinaron los datos del Centro de Medicina Veterinaria de la FDA sobre los acontecimientos adversos debidos a fármacos, se observó que el deracoxib (un AINE específico de la COX-2) tenía una cantidad considerablemente mayor de informes de efectos GI (como vómitos, melena, dolor abdominal, peritonitis, perforación GI, úlcera GI) que los AINE menos selectivos de la COX-2.
Además, en un estudio retrospectivo reciente, hubo 29 casos de perforación del tracto GI en perros que habían recibido deracoxib. Sin embargo, en esta serie de casos, a varios perros se había administrado dosis superiores a las autorizadas (55%) u otros AINE o corticosteroides (59%) estrechamente relacionados con el deracoxib. Está claro que en este campo hay muchas preguntas por responder y que el papel de ambas isoformas de COX es más complejo de lo que se suponía.
Un factor importante que complica la evaluación de la inocuidad clínica de la inhibición de la COX-2 frente a la de la COX-1 es que la selectividad de los AINE por la COX-2 o la COX-1 se reduce in vitro y puede reflejar de forma insuficiente los efectos del fármaco in vivo a dosis terapéuticas. Las pruebas in vitro empeladas para determinar la inhibición de la COX varían considerablemente entre estudios, lo cual dificulta las comparaciones entre fármacos. Así, por ejemplo, empleando una línea celular de monocitos/macrófagos caninos, se observó que el carprofeno era solo 1,75 veces más activo contra la COX-2 que contra la COX-1, mientras que en una prueba enzimática independiente, el carprofeno inhibió la actividad de la COX-2 canina 100 veces más que la actividad de la COX-1. Además, hay importantes diferencias de actividad de la COX entre especies, lo cual impide la extrapolación entre ellas. Así, por ejemplo, en un estudio en el que se emplearon líneas celulares caninas, el carprofeno mostró una alta selectividad por la COX-2, mientras que el etodolac y el meloxicam fueron no selectivos. Esto difiere de un estudio en el que se han empleado líneas celulares humanas, en el que se ha observado una escasa selectividad del carprofeno de la COX-2 y en que el etodolac y el meloxicam han sido más selectivos de la COX-2.
El uso de corticosteroides también predispone la mucosa GI a las lesiones. Aunque en los perros existe una clara relación clínica entre la administración exógena de corticoides y la hemorragia y úlcera GI, todavía no se conoce el mecanismo exacto. En los seres humanos, la toxicidad GI directa de los corticosteroides no está tan clara; no obstante, se ha observado que los esteroides potencian en gran medida las úlceras inducidas por los AINE. Los corticosteroides pueden predisponer el tracto GI a lesiones disminuyendo la producción de moco, alterando la estructura bioquímica del moco, disminuyendo la renovación de las células epiteliales y aumentando la producción de ácido. Estos efectos pueden estar parcialmente mediados por la inhibición de la fosfolipasa A, dando lugar a una disminución de la producción de PG citoprotectoras. Otros efectos perjudiciales de los corticosteroides son el retraso de la curación y la potenciación de la colonización bacteriana de las úlceras.
En varios estudios con perros se ha evaluado la relación causa-efecto entre el uso de corticosteroides y la úlcera gastroduodenal. Todos los perros en los que se realizó una cirugía raquídea que han recibido una dosis única de succinato de metilprednisolona sódica (MPSS; 30 mg/kg) presentaron resultados positivos de sangre fecal oculta en un plazo de entre 1 y 6 días tras la cirugía, y el 30% presentó signos de hemorragia macroscópica en el tracto GI. El uso simultáneo de corticosteroides y AINE aumenta en gran medida el riesgo de úlcera y debe evitarse. Se ha evaluado mediante endoscopia el efecto de la administración simultánea de meloxicam y dexametasona en la mucosa gastroduodenal de perros sanos. Se observaron lesiones en la mucosa tras el tratamiento, tanto en el grupo tratado solo con dexametasona como en el grupo tratado con dexametasona y meloxicam, pero el grupo en el que se administró el tratamiento combinado presentó lesiones más graves. Dado que el meloxicam es un AINE selectivo de la COX-2 y, por tanto, teóricamente más inocuo, sería esperable que otros AINE inespecíficos fueran incluso más perjudiciales cuando se administraron simultáneamente con corticosteroides. Dado que la enfermedad raquídea por sí misma puede causar lesión en la mucosa GI, es difícil determinar a partir de este estudio hasta qué punto el MPSS contribuyó al sangrado GI. Sin embargo, en dos estudios, la administración de MPSS (30 mg/kg inicialmente, y después 15 mg/kg 2 y 6 horas después y cada 6 horas durante 48 horas) o dexametasona (2,2 mg/kg cada 12 horas durante 8 días) sola dio lugar a la posibilidad de observar hemorragia gástrica mediante endoscopia, resultados positivos en sangre fecal oculta, y/o una caída del hematocrito en la mayoría de perros. En conjunto, estos estudios respaldan la hipótesis de que los corticosteroides por sí mismos pueden causar lesión y hemorragia en la mucosa GI.
Los antagonistas de los receptores H2 (H2-RA) son análogos de la histamina que inhiben de forma competitiva y reversible la unión de la histamina a receptores H2 de la célula de la pared gástrica. Los H2-RA son muy selectivos de los receptores H2 y no ejercen acción en los receptores H1 ni H3. Bloqueando la acción de la histamina en los receptores H2, los H2-RA reducen las concentraciones intracelulares de AMPc y, por tanto, la secreción de ácido por parte de las células de la pared intestinal. Los H2-RA también hacen que la célula tenga menos capacidad de responder a la estimulación mediante acetilcolina y gastrina mediante dos mecanismos: En primer lugar, se impide que la histamina liberada de células enterocromafines tras la estimulación con gastrina o acetilcolina se una al receptor H2 de la célula parietal. En segundo lugar, la disminución de los niveles intracelulares de AMPc debida al bloqueo de H2 impide aumentos de la actividad de la proteinquinasa mediados por la gastrina y la acetilcolina en las células de la pared gástrica, que son necesarios para que estos agentes potencien la secreción de ácido.
Los PPI (inhibidores de la bomba de protones) se encuentran entre los fármacos más vendidos en todo el mundo por su gran eficacia e inocuidad. Para el uso clínico se dispone de cinco PPI:
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y esomeprazol. En general, las farmacologías de estos fármacos son bastante similares. Todos los PPI se metabolizan principalmente mediante el sistema del citocromo hepático P-450. No obstante, estudios en los que se han empleado preparaciones microsomales de hígado humano sugieren que el lansoprazol y el pantoprazol son las enzimas que inhiben el citocromo P-450 con mayor potencia. Todos los PPI pueden administrarse por vía oral, pero solo el pantoprazol y el lansoprazol pueden administrarse por vía intravenosa. Algunas de las principales diferencias entre las farmacologías en el ser humano son que el esomeprazol tiene una potencia algo mayor y el rabeprazol tiene un inicio de acción más rápido. Los PPI han sustituido a los benzimidazoles, que actúan como profármacos. Se absorben por vía sistémica en el medio alcalino del duodeno.
A pH fisiológico, los PPI, que son bases débiles, quedan desprovistos de protones y, por tanto, difunden fácilmente al interior de las células. Los profármacos solo quedan provistos de protones, atrapados y convertidos en sus formas activas en compartimientos ácidos, como dentro del canalículo de la célula de la pared gástrica. Dado que este compartimiento ácido es exclusivo de la célula de la pared gástrica, los PPI no ejercen efecto en ninguna otra bomba de protones. Dentro de la célula parietal, los PPI sufren rápidamente una conversión molecular en su forma activa, un catión de sulfonamida tiofílico, que se une de forma covalente a la enzima ATPasa de ión hidrógeno (H+)-ión potasio (K+), bloqueando su actividad. La ATPasa H+/K+
cataliza el intercambio de iones de hidrógeno del citosol por iones de potasio extracelulares y se denomina bomba de protones. Bloqueando esta bomba, que constituye el paso final de la secreción de ácido, los PPI inhiben fuerte e irreversiblemente la secreción de ácido gástrico.
El sucralfato es un complejo formado por un disacárido sulfatado e hidróxido de aluminio. Tras la administración oral, el sucralfato se disocia en el medio ácido del estómago en sus componentes básicos, el hidróxido de aluminio y el octasulfato de sacarosa. El segundo pasa por una polimerización formando un complejo pastoso y viscoso con fuerte carga negativa que se une electrostáticamente a proteínas cargadas positivamente en la base de úlceras o erosiones durante incluso 6 horas. Este complejo insoluble forma una barrera que protege la úlcera de posteriores lesiones, impidiendo la retrodifusión de iones de hidrógeno, inactivando la pepsina y absorbiendo ácidos biliares que dañan el estómago procedentes del duodeno. Los efectos citoprotectores del sucralfato resultan también potenciados por su capacidad de estimular la formación de mediadores locales, como las prostaglandinas (PG) y factores del crecimiento, que protegen la mucosa gástrica. La liberación de PG potencia la irrigación de la mucosa y aumenta la secreción de moco y de bicarbonato, acelerando así la curación de la úlcera. También se
considera que el sucralfato se une al factor de crecimiento epidérmico salival y gástrico, dando lugar a su acumulación en los lechos de las úlceras, y potenciando así la reparación de la mucosa. El sucralfato funciona mejor en medio ácido; no obstante, es eficaz a pH entre ácido y casi neutro y, por tanto, puede emplearse simultáneamente con fármacos antisecretores, como los H2-RA o los PPI. No obstante, ni en animales ni en seres humanos se ha demostrado ningún efecto sinérgico ni adicional de la coadministración de sucralfato con un agente antisecretor. El sucralfato se absorbe muy poco tras la administración por vía oral y, por tanto, es bastante inocuo. El único efecto secundario conocido del sucralfato es una constipación secundaria al hidróxido de aluminio. El sucralfato se puede unir a fármacos administrados simultáneamente, interfiriendo así con su absorción, como las fluoroquinolonas, la teofilina, la tetraciclina o la digoxina. En general, no debe administrarse sucralfato durante las primeras 2 horas tras la administración de otros fármacos.
