Definición n y Epidemiología del Dolor Agudo

Definición y

Epidemiología del Dolor Agudo

Definici

Definici ó ó n y n y Epidemiolog

Epidemiolog í í a a del Dolor Agudo

del Dolor Agudo

Dolor Agudo Dolor Agudo Dolor Agudo

♦ Dolor de comienzo reciente y duración limitada

♦ En general, tiene un desencadenante temporal identificable y relación causal con lesión

(mecánica, química o térmica) o enfermedad

♦ Su historia natural es la remisión espontánea

♦ Su intensidad es

>

♦ Puede ser de carácter recurrente (porfiria, crisis de células falciformes, algunos dolores del cáncer)

♦ Dolor de comienzo reciente y duración limitada

♦ En general, tiene un desencadenante temporal identificable y relación causal con lesión

(mecánica, química o térmica) o enfermedad

♦ Su historia natural es la remisión espontánea

♦ Su intensidad es

>

♦ Puede ser de carácter recurrente (porfiria, crisis de células falciformes, algunos dolores del cáncer)

Dolor Agudo Dolor Agudo Dolor Agudo

Es frecuente que no se lo

considere como una prioridad

a tratar ni se jerarquice su IMPORTANCIA!

Es frecuente que no se lo

considere como una prioridad

a tratar ni se jerarquice

su IMPORTANCIA!

Los traumatismos constituyen alrededor del 20-30% de los ingresos en un hospital de alta

complejidad

Los traumatismos constituyen alrededor del 20-30% de los ingresos en un hospital de alta

complejidad

Neira, JA; Yunk, OA; 1998 Neira, JA; Yunk, OA; 1998

Neira, JA; Yunk, OA; 1998 Neira, JA; Yunk, OA; 1998

En una ciudad como Buenos Aires, se estima que hay unos 1000 pacientes con traumatismos

severos por millón de habitantes que requieren asistencia en un hospital de complejidad adecuada

En una ciudad como Buenos Aires, En una ciudad como Buenos Aires,

se estima que hay unos se estima que hay unos 1000 pacientes con traumatismos

1000 pacientes con traumatismos severos por mill

severos por mill ó ó n de habitantes n de habitantes

que requieren asistencia en un

que requieren asistencia en un

hospital de complejidad adecuada

hospital de complejidad adecuada

El método ideal para manejar dolor en víctimas de trauma es uno que

sea simple y seguro, brinde

analgesia completa y duradera y no interfiera con la estabilidad

respiratoria o hemodinámica

El método ideal para manejar dolor en víctimas de trauma es uno que

sea simple y seguro, brinde

analgesia completa y duradera y no interfiera con la estabilidad

respiratoria o hemodinámica

Barreras para

Control del Dolor Barreras para

Barreras para

Control del Dolor

Control del Dolor

Se estima que las barreras para control aceptable del dolor incluyen:

♦ disparidad en la percepción del dolor entre

pacientes y el equipo de atención

♦ pacientes que no reclaman más analgesia a

pesar de presentar dolor de moderado a severo

(19% temor a la adicción a opioides)

♦ preocupación de médicos/enfermeras por una respuesta adversa al aumento de la dosis

Se estima que las barreras para control aceptable del dolor incluyen:

♦ disparidad en la percepción del dolor entre

pacientes y el equipo de atención

♦ pacientes que no reclaman más analgesia a

pesar de presentar dolor de moderado a severo

(19% temor a la adicción a opioides)

♦ preocupación de médicos/enfermeras por una respuesta adversa al aumento de la dosis

Whipple J y col. Pharmacotherapy 15 : 592 – 599; 1995 Whipple J y col. Pharmacotherapy 15 : 592 – 599; 1995

Se analizó el control adecuado del dolor en 17 pacientes con trauma durante el inicio

de su estadía en UCI

47% de los pacientes calificaron su dolor como severo

pero 95% de los médicos y 81% de las enfermeras evaluaron que sus pacientes habían tenido control adecuado de su dolor Se analizó el control adecuado del dolor en

17 pacientes con trauma durante el inicio de su estadía en UCI

47% de los pacientes calificaron su dolor como severo

pero 95% de los médicos y 81% de las enfermeras evaluaron que sus pacientes habían tenido control adecuado de su dolor

Whipple J y col. Pharmacotherapy 15 : 592 – 599; 1995 Whipple J y col. Pharmacotherapy 15 : 592 – 599; 1995

La evaluación de pacientes

meses después del alta de UCI, indicó que el 40% ^recordaba

haber padecido dolor durante su internación y el 66% ^había

experimentado sed intensa La evaluación de pacientes

meses después del alta de UCI, indicó que el 40% ^recordaba

haber padecido dolor durante su internación y el 66% ^había

experimentado sed intensa

Bion, J. Hospital Update. 1988; 14:1272 Bion, J. Hospital Update. 1988; 14:1272

Evaluación

del Dolor

Evaluación

del

Dolor

Evaluación del dolor en U.C.I.

Evaluación del dolor en U.C.I.

Utilizar analgesia o anestesia para los procedimientos invasivos !

Utilizar analgesia o anestesia para los procedimientos invasivos !

♦ Paciente conciente: puede hablar o

expresarse con las manos (en caso que esté intubado) debe medirse el dolor (EDN ó

EDV; EVA)

♦ Paciente inconsciente: un estímulo nocivo puede provocar aumento de FC y FR,

además de la TA y presión intracraneana

♦ Paciente conciente: puede hablar o Paciente conciente: puede hablar o

expresarse con las manos (en caso que est expresarse con las manos (en caso que est é é

intubado) debe medirse el

intubado) debe medirse el dolor (EDN dolor (EDN ó ó EDV; EVA)

EDV; EVA)

♦ Paciente inconsciente Paciente : un est : un est í í mulo nocivo mulo nocivo puede

puede provocar aumento de FC y FR, provocar aumento de FC y FR,

adem adem á á s de la TA s de la TA y presi y presi ó ó n n intracraneana intracraneana

Puntaje Puntaje CaraCara 0 0

Ms. faciales Ms. faciales relajados relajados

1 1 Ms. faciales tensos; Ms. faciales tensos;

cejas fruncidas;

cejas fruncidas;

mueca mueca

2 2 Fruncimiento

Fruncimiento frecuente o continuo;

frecuente o continuo;

mandímandíbula apretadabula apretada Inquietud

Inquietud 0 0 Quieto;

Quieto;

relajado;

relajado; movmov. . normales normales

1 1 Mov. inquietos Mov. inquietos

ocasionales;

ocasionales;

cambios de cambios de

posici posiciónón

2 2 Mov. inquietos Mov. inquietos

frecuentes (cara, frecuentes (cara,

extremidades) extremidades) Tono Muscular

Tono Muscular 0 0 Normal;

Normal;

relajado relajado

1 1 Tono aumentado;

Tono aumentado;

flexi

flexióón de dedos n de dedos (manos y

(manos y pipiééss))

2 2 Tono r

Tono ríígidogido

Vocalizaci

Vocalizaciónón 0 0 No emite

No emite sonidos sonidos

1 1 Gemido ocasional;

Gemido ocasional;

llanto; sollozo o llanto; sollozo o

gruñgruñidoido

2 2 Gemido, llanto o

Gemido, llanto o gruñgruñidos continuosidos continuos Consolable

Consolable 0 0 Contento,

Contento, relajado relajado

1 1 Tranquilizado por Tranquilizado por contacto o palabra contacto o palabra

2 2 DifDifícil de confortar ícil de confortar

por contacto o por contacto o

palabra palabra

Escala de Evaluaci

Escala de Evaluaci ó ó n n Conductal Conductal del Dolor del Dolor

11 Ansioso, agitado o ambos Ansioso, agitado o ambos

22 Cooperativo, orientado y tranquiloCooperativo, orientado y tranquilo 33 Responde sóResponde sólo a lo a óórdenesrdenes

44 Dormido, con respuesta viva al estDormido, con respuesta viva al estíímulo verbal o mulo verbal o auditivo

auditivo

55 Dormido, con respuesta lenta al estíDormido, con respuesta lenta al estímulo verbal o mulo verbal o auditivo

auditivo

66 Sin respuestaSin respuesta

Escala de Valoración de Sedación de RAMSAY

Escala de Valoración de Sedación

de RAMSAY

Hay tres formas en que puede actuar la analgesia:

Hay tres formas en que puede actuar la analgesia:

Lewis K y col. Am J Hosp Pharm 51: 539 – 554; 1994 Lewis K y col. Am J Hosp Pharm 51: 539 – 554; 1994

♦ bloqueando los impulsos aferentes que se transmiten por las vías nerviosas

♦ influenciando la integración en el SNC, que puede tener cambios neuroplásticos y

sensibilización central en respuesta al dolor

♦ bloqueando los impulsos eferentes,

modulados por el SNS o neuroendócrino

♦ bloqueando los impulsos aferentes que se transmiten por las vías nerviosas

♦ influenciando la integración en el SNC, que puede tener cambios neuroplásticos y

sensibilización central en respuesta al dolor

♦ bloqueando los impulsos eferentes,

modulados por el SNS o neuroendócrino

Fisiopatología del Dolor

Fisiopatología

del Dolor

Definimos nocicepción como el complejo conjunto de

eventos electromecánicos

que se producen entre el sitio de la lesión tisular y la

percepción de dicho daño Definimos nocicepción como

el complejo conjunto de eventos electromecánicos

que se producen entre el sitio de la lesión tisular y la

percepción de dicho daño

Œ TRANSDUCCIÓN

Œ Œ TRANSDUCCI TRANSDUCCI Ó Ó N N

Œ TRANSMISIÓN

Œ Œ TRANSMISI TRANSMISI Ó Ó N N

Œ ^MODULACIÓN

Œ Œ MODULACI MODULACI Ó Ó N N

Œ PERCEPCIÓN

Œ Œ PERCEPCI PERCEPCI Ó Ó N N

La nocicepción

comprende cuatro mecanismos

neurofisiológicos conocidos como:

La La nocicepci nocicepci ó ó n n

comprende cuatro comprende cuatro

mecanismos mecanismos

neurofisiol

neurofisiol ó ó gicos gicos conocidos como:

conocidos como:

PERCEPCIÓN PERCEPCIÓN

Fibra Espinotalámica

Fibra Fibra Espinotal Espinotaláámicamica Núcleo de los

Cordones Posterioriores N

Núúcleo de los cleo de los Cordones Cordones Posterioriores Posterioriores

Fibra del Cordón Posterior Fibra del Cord Fibra del Cordón ón

Posterior Posterior

Asta Posterior

Asta Asta Posterior Posterior

MODULACIÓN MODULACIÓN

Raíz Posterior

Ra Raííz z Posterior Posterior

G.R.P.

G.R.P G.R.P..

Raíz Anterior

RaíRaíz z Anterior Anterior

TRANSMISIÓN TRANSMISIÓN

Nervio Mixro Nervio Nervio Mixro Mixro Terminal

Táctil Terminal Terminal

TáTáctilctil

TRANSDUCCIÓN TRANSDUCCIÓN

Terminal Nociceptivo

Terminal Terminal Nociceptivo Nociceptivo

Lesión tisular Lesión tisular Célula inflamatoria

Célula inflamatoria

Vaso sanguíneo Vaso sanguíneo

DOLOR DOLOR PGE₂ Bradikinina H⁺ ATP PGE₂ Bradikinina H⁺ ATP Citokinas

FNT-α Citokinas FNT-α FCNFCN

5-HTHist.

5-HTHist.

ATPNA NpY ATPNA NpY

Terminal simpático

Terminal simpático Nociceptor Nociceptor

+ +

- -

Mecanismos periféricos de sensibilización del nociceptor

Mecanismos periféricos de sensibilización del nociceptor

SPSP PGRCPGRC

Nociceptor silente

Nociceptor silente

Î Î Î

♦ Descarga espontánea

♦ Disminución del umbral

♦ Postdescargas

♦ Sensibilidad a la temperatura

♦ Aumento de descarga en respuesta a la estimulación simpática (noradrenalina, ATP)

♦ Descarga espontánea♦

♦ Disminución del umbral♦

♦ Postdescargas♦

♦ Sensibilidad a la temperatura♦

♦ Aumento de descarga en ♦ respuesta a la estimulación simpática (noradrenalina, ATP)

Ï Ï

Ï Ð Ð Ð

Ð Ð Ð

Dolor + Hiperalgesia Dolor + Hiperalgesia Lesión

Lesión

Mecanismos periféricos de sensibilización del nociceptor

Mecanismos periféricos de sensibilización del nociceptor

♦ H⁺, K⁺

♦ ATP

♦ Sustancia P

♦ 5-HT, Histamina, ACH

♦ Citokinas

♦ Neurotrofinas (FCN)

♦♦ HH⁺⁺, K, K⁺⁺

♦♦ ATPATP

♦♦ Sustancia PSustancia P

♦♦ 55--HT, Histamina, HT, Histamina, ACHACH

♦♦ CitokinasCitokinas

♦♦ Neurotrofinas Neurotrofinas (FCN)(FCN)

Ï Ï

Ï

HH⁺⁺ --ATPATP

• Expresión de receptores α

• Reinervación por fibras simpáticas

• Expresión de NpY,CCK

• Expresión de receptores α

• Reinervación por fibras simpáticas

• Expresión de NpY,CCK

• Pérdida de la inhibición

GABAérgica

• Pérdida de la inhibición

GABAérgica

• Liberación de sP

• Aumento de la liberación de GLU

• Liberación de sP

• Aumento de la liberación de GLU

• Liberación antidrómica de sP y PGRC

• Liberación local de neurotrofinas (FCN)

• Aumento de eutacoides

• Liberación antidrómica de sP y PGRC

• Liberación local de neurotrofinas (FCN)

• Aumento de eutacoides

LESIÓN LESIÓN

• Activación del receptor NMDA

• Entrada de Ca²⁺. Activación de kinasas

• Producción de ON. Expresión de C-fos

• Activación del receptor NMDA

• Entrada de Ca²⁺. Activación de kinasas

• Producción de ON. Expresión de C-fos GRPGRP

GRP

•Alteración en el canal de Na⁺

•Alteración en el canal de Na⁺

Plasticidad en respuesta a lesión tisular o de nervio periférico

Plasticidad en respuesta a lesión tisular o

de nervio periférico

LL--GluGlu ssPP NKNK--AA

FCNFCN (BDNF) (BDNF)

AMPAAMPA NMDANMDA RmGRmG NKNKNK-1--11

Na Na

trkA (trkB)

trkA (trkB)

Mg²⁺

Mg²⁺

Transmisión Central del Impulso Nociceptivo

Transmisión Central del Impulso Nociceptivo

LL--GluGlu sPsP NKNK--AA

FCNFCN (BDNF) (BDNF)

AMPAAMPA NMDANMDA RmGRmG NK-1NK-1

Na Na

trkA (trkB)

trkA (trkB)

PLCa PLCa

PKC PKC g g Ca Ca

Sensibilización Central ( “Wind-up”)

Sensibilización Central ( “Wind-up”)

LL--GluGlu ssPP NKNK--AA

FCNFCN (BDNF) (BDNF)

AMPAAMPA NMDANMDA RmGRmG NK-1NK-1

Na Na

trkA (trkB)

trkA (trkB)

PL PL A A - - Ca Ca

PKC PKC g g

Ca Ca

Sensibilización y plasticidad central

Sensibilización y plasticidad central

NOCICEPTOR NOCICEPTOR NOCICEPTOR

2-METIL SEROTONINA

2-METIL SEROTONINA CLONIDINA

CLONIDINA ENCEFALINAS

ENCEFALINAS

OPIOIDES OPIOIDES

ENDORFINAS ENDORFINAS BACLOFEN

BACLOFEN

GABA_B GABA_B

μμ δδ αα₂₂

5-HT₃ 5-HT₃

GABA_A GABA_A

NEURONA del ASTA POSTERIOR NEURONA del ASTA NEURONA del ASTA

POSTERIOR POSTERIOR

CITALOPRAM CITALOPRAM

5-HT_1B 5-HT_1B

VR-1VR-1

CAPSAICINA

MIDAZOLAM MIDAZOLAM MIDAZOLAM

Neurofarmacología del Asta Posterior Neurofarmacología

del Asta Posterior

•Opioide se refiere ampliamente a todos los compuestos relacionados con el opio.

•La palabra opio se deriva de opos, la palabra griega para jugo; la droga se derivaba del jugo de la amapola de opio, Papaver

somniferum.

•Los opiáceos comprenden los productos naturales morfina, codeína, tebaína y muchos congéneres semisintéticos derivados de ellos.

• El termino endorfina se utiliza como sinónimo de péptidos opioides endógenos, pero también se refiere a un opioide endógeno especifico, la β- endorfina.

• Ejercen sus efectos al imitar sustancias

naturales, llamadas péptidos opioides endógenos o endorfinas.

• Las diversas funciones de este sistema comprenden:

9 la participación sensitiva, notoria en respuestas inhibidoras a estímulos dolorosos.

9 una participación reguladora de las funciones

gastrointestinal, endocrina y del sistema nervioso autónomo.

9 una participación emocional, evidente en las potentes capacidades de recompensa y adictivas de los

opioides.

9 y una función cognitiva en la regulación del aprendizaje y la memoria.

Péptidos opioides endógenos.

• Encefalinas, endorfinas y dinorfinas; cada una se deriva de un péptido precursor

distinto, y tiene distribución anatómica característica.

• Estos precursores, preproopiomelanocortina, preproencefalina y preprodinorfina

• Quedan sujetos a complejas divisiones y

modificaciones después de la traducción, lo

que da por resultado la síntesis de múltiples

péptidos activos

• Los péptidos opioides comparten la secuencia amino Terminal común de Tir-Gli−-Fe-(Met o Leu).

• Este va seguido por varias extensiones C-

terminal que producen péptidos que varían de 5 a 31 residuos.

• El principal péptido opioide derivado de la proopiomelanocortina (POMC) es la β-

endorfina.

• El precursor POMC también se transforma hacia los péptidos no opioides hormona

adrenocorticotrópica (ACTH), hormona

estimulante de los melanocitos (α-MSH) y β- lipotropina (β-LPH).

• La proencefalina contiene múltiples copias de metencefalina, así como una copia

única de leuencefalina.

• La prodinorfina contiene tres péptidos de longitudes que difieren; todos empiezan con la secuencia de leuencefalina:

dinorfina A, dinorfina B y neoendorfina.

• Nuevo péptido opioide endógeno.

Receptores de Opioides._

• Se han estudiado de manera extensa tres tipos de receptores de opioides clásicos: μ, δ y κ.

• El receptor N/OFQ descubierto en fecha mas reciente, al principio denominado receptor

parecido a receptor de opioide 1 (ORL-1), o

receptor de opioide “huérfano”, ha añadido una nueva dimensión al estudio de los opioides.

• Los cuatro receptores de opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G, y comparten extensas homologías de secuencia.

Efectos de los opioides utilizados en clínica.

• La morfina y casi todos los otros agonistas opioides que se utilizan en clínica ejercen sus efectos por medio de receptores de

opioides μ.

• Estos medicamentos afectan una amplia gama de sistemas fisiológicos; producen analgesia; influyen sobre el estado de

ánimo y el comportamiento de

recompensa, y alteran las funciones respiratoria, cardiovascular,

gastrointestinal y neuroendocrina.

Analgesia:

• En el ser humano, los fármacos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolencia,

cambios del estado de animo y embotamiento mental.

• Un aspecto importante de la analgesia es que ocurre sin que se pierda el conocimiento.

• Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a los Px que experimentan dolor, estos manifiestan que el dolor es de menor intensidad, les molesta menos o ha desaparecido por

completo.

• Cuando se administra morfina en la misma

dosis a un individuo normal y libre de dolor, la experiencia puede ser desagradable.

• La náusea es frecuente y tal vez ocurra también vomito.

• Del mismo modo, pueden sobrevenir

sensaciones de somnolencia, dificultad para pensar, apatía y disminución de la actividad física.

• Conforme se incrementa la dosis se vuelven mas pronunciados los efectos subjetivos, analgésicos y tóxicos, incluso depresión respiratoria.

• Se ha establecido bien que los efectos analgésicos de los opioides surgen a partir de su propiedad para inhibir de manera directa la transmisión ascendente de información nociceptiva desde el asta dorsal de la medula espinal, y para activar circuitos de control del dolor que descienden desde el tallo encefálico, por medio de la parte rostral ventromedial del bulbo raquídeo, hasta el asta dorsal de la medula espinal.

• Los péptidos opioides y sus receptores se

encuentran en todos estos circuitos de control del dolor descendentes.

Propiedades de alteraciones del estado de animo y gratificantes:

• No están por completo claros los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (incluso propiedades gratificantes o de recompensa).

• Pruebas del comportamiento y farmacológicas orientan hacia la participación de vías

dopaminérgicas, en la recompensa inducida por fármacos.

• Hay amplias pruebas de interacciones entre opioides y dopamina en la mediación de

recompensa inducida por opioides.

Otros efectos en el sistema nervioso central:

• Este hecho no sorprende debido a la amplia distribución de los opioides y sus receptores, tanto en el encéfalo como en la periferia.

• Las dosis altas de opioides pueden producir rigidez muscular en seres humanos.

• Durante anestesia con fentanil, alfentanil,

remifentanil y sufentanil, se observa con cierta frecuencia rigidez de la pared torácica cuya

gravedad basta para alterar la respiración.

• Los opioides y los péptidos endógenos causan catalepsia, ambulación en círculos.

Efectos en el hipotálamo:

• Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos

reguladores del calor, de modo que la

temperatura corporal suele disminuir un poco.

• Sin embargo, una dosificación alta a largo

plazo puede incrementar la temperatura

corporal.

Efectos neuroendocrinos:

• La morfina actúa al nivel del hipotálamo, con

inhibición de la descarga de hormona liberadora de

gonadotropina y de factor liberador de corticotropina, con lo que disminuye las concentraciones circulantes de hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, ACTH y β-endorfina.

• Como resultado de las concentraciones disminuidas de hormonas tróficas hipofisiarias, se reducen las concentraciones de testosterona y cortisol en el plasma.

• Con el uso prolongado se origina tolerancia a los efectos de la morfina en los factores liberadores hipotalámicos.

Miosis:

• La morfina y la mayor parte de los agonistas μ y κ generan constricción de la pupila por acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila.

• Después de proporcionar dosis toxicas de agonistas μ, la miosis es notable y las pupilas puntiformes son

patognomónicas; sin embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene asfixia.

• Se crea cierta tolerancia al efecto miótico, pero, en los

sujetos adictos con concentraciones circulantes de opioides que son altas, las pupilas siguen en constricción.

• Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de acomodación y disminuyen la tensión intraocular en ojos tanto normales como glaucomatosos.

Convulsiones:

• Los distintos tipos de opioides generan convulsiones con características diferentes. Los fármacos del tipo de la morfina excitan las células piramidales del

hipocampo; estos efectos excitadores son resultado probable de inhibición de la liberación de GABA por las interneuronas.

• Los agonistas δ selectivos producen efectos similares.

• Estas acciones pueden contribuir a las convulsiones que generan algunos agentes en dosis solo

moderadamente mayores a las requeridas para la analgesia, en particular en niños.

Respiración:

• Los opioides del tipo de la morfina deprimen la respiración, en parte por un efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico.

• La depresión respiratoria es notable incluso con dosis demasiado pequeñas para afectar el conocimiento, y se incrementa

progresivamente al aumentar la dosis.

• La muerte a causa de envenenamiento por morfina sobreviene casi siempre por paro respiratorio.

• Al combinar opiáceos con otras medicaciones, como anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnóticos, puede plantear un riesgo mayor de depresión respiratoria.

• Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min. de la aplicación intravenosa de morfina, o de 30 a 90 min.

después de las administraciones intramuscular o subcutánea, respectivamente.

Respiración:

• El mecanismo primario de la depresión

respiratoria causada por los opioides consiste en reducción de la capacidad de reacción de los

centros respiratorios del tallo encefálico al dióxido de carbono.

Tos:

• Morfina y opioides relacionados deprimen

también el reflejo de la tos, al menos en parte por un efecto directo en el centro bulbar de la tos.

Efectos nauseoso y emético:

• La nausea y el vómito causados por los

fármacos del tipo de la morfina son efectos adversos desagradables causados por

estimulación directa de la zona

quimioreceptora desencadenante de la emesis, situada en el área postrema del bulbo.

• Ciertos individuos nunca vomitan después de recibir morfina, en tanto que otros lo

hacen cada vez que usan el fármaco.

Aparato cardiovascular:

• En el Px en posición supina, las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la morfina no tienen efectos importantes en la

presión arterial ni en la frecuencia o el ritmo cardiacos.

• Estas dosis producen vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos baroreceptores.

• Por tanto, cuando el Px en posición supina adopta la postura con la cabeza alta, tal vez presente hipotensión ortostática y desmayo.

• La morfina se usa en angina de pecho e IAM, al disminuir la precarga, inotropia y cronotropia, lo que altera favorablemente el consumo de O₂ por el corazón y ayuda a aliviar la isquemia.

• Los opioides deben usarse con precaución en Px con

disminución del volumen sanguíneo, porque puede agravar el choque hipovolémico.

Tubo digestivo:

• Estomago: La morfina y otros agonistas μ reducen la secreción de ac. Clorhídrico, aunque a veces producen estimulación de esta. Aumenta la secreción de

somatostatina por el páncreas y disminuye la liberación de acetilcolina.

• Intestino delgado: La morfina disminuye las

secreciones biliares, pancreáticas e intestinales y retrasa la digestión de alimentos en el intestino delgado. Se incrementa el tono en reposo, y se observan espasmos periódicos.

• Intestino grueso: Después de la administración de morfina, disminuyen u ocurre abolición de las ondas peristálticas

propulsoras en el colon, y se incrementa el tono de este hasta el punto del espasmo.

• El retraso resultante del paso del contenido intestinal

produce desecación considerable de las heces, lo cual, a su vez, retrasa su paso por el colon. Suele aumentarse la

amplitud de las contracciones rítmicas de tipo propulsor del colon.

• El tono del esfínter anal aumenta en grado notable, y se

reduce la relajación refleja por reacción a la distensión rectal.

• Estas acciones, combinadas con la falta de atención a los estímulos sensitivos normales para el reflejo de la

defecación a causa de las reacciones centrales del fármaco, contribuyen al estreñimiento inducido por morfina.

• Vías biliares: Tras la inyección subcutánea de 10mg de sulfato de morfina, el esfínter de Oddi entra en constricción y la presión del colédoco puede incrementarse mas de 10 veces en plazo de 15 min; este efecto

puede persistir hasta dos horas o más.

• La presión del liquido quizá se incremente también en la vesícula biliar y produzca síntomas que varían entre malestar

epigástrico y cólico biliar característico.

Otros tipos de músculo liso:

• Uréter y vejiga urinaria: Aumenta el tono y la

amplitud de las contracciones del uréter, aunque la reacción es variable; inhibe el reflejo urinario de micción y se aumenta el tono del esfínter externo.

• Útero: si el útero esta hiperactivo por acción de agentes oxitócicos, la morfina tiende a restaurar tono,

frecuencia y amplitud de las contracciones hacia valores normales.

• La administración de opioides por vía parenteral dos a cuatro horas antes del parto puede conducir a

depresión respiratoria transitoria en el recién nacido, debido a paso transplacentario de opioides. Esto puede tratarse con naloxona.

Piel:

• Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos.

• A menudo se enrojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax.

• Estos cambios quizá se deban en parte a la

liberación de histamina, y tal vez sean la

causa de parte del prurito que ocurre en

ocasiones después de la administración de

morfina por vía general.

Tolerancia y dependencia física:

• Todos los opioides las producen con el uso repetido.

• Tolerancia: con el tiempo, el fco. pierde su eficacia y se

requiere una mayor dosis para producir la misma reacción.

• Dependencia: una serie de cambios en la homeostasia de un organismo, que genera una alteración del valor

homeostásico establecido del organismo si se suspende el fco.

• Esta alteración se presenta cuando se interrumpe

repentinamente el opioide, lo cual da como resultado el Síndrome de abstinencia.

• La tolerancia y dependencia son reacciones fisiológicas que se observan en todos los Px y no son predictivas de

adicción.

Morfina y Agonistas de los opiodes

relacionados

ANALGÉSICOS OPIÁCEOS

Analgésicos opiáceos

Son fármacos que causan una analgesia de intensidad variable, elevada-moderada, actuando sobre el SNC.

Presentan una afinidad selectiva por los receptores opioides.

Son derivados semisintéticos o sintéticos de la morfina, alcaloide del opio que es el látex extraído de Papaver somniferum (Papaveraceae).

Actualmente muchos opiáceos presentan estructuras muy diferentes a la morfina

Se denominan.

- Fármacos opiáceos - Mórficos

- Analgésicos narcóticos - Hipnoanalgésicos

Receptores opioides

- Están ampliamente repartidos por todas las estructuras del SNC.

- Sobre ellos tienen una alta afinidad tanto los opioides endógenos, endorfinas, encefalinas, como los opiáceos exógenos

- Se han identificado tres tipos - OP₁ – δ (δ₁ , δ₂)

- OP₂ – κ (κ₁ κ₂ κ₃ ) - OP₃ – μ (μ₁ μ₂)

Distribución -Tallo cerebral

- Porción media del tálamo - Médula espinal

- Hipotálamo

- Sistema límbico

- Fibras nerviosas periféricas - Células inmunitarias

Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores de membrana asociados a proteínas G.

-Los opioides reducen la actividad de la vía aferente espinotalámica encargada de transmitir el impulso doloroso.

-También actúan sobre las vías descendentes especialmente en mesencéfalo (SGP) y bulbo.

- Estimulación del sistema inhibidor - Inhibición del sistema estimulador.

Las propiedades analgésicas dependen sobre todo de los receptores μ.

Los receptores κ de la médula espinal también participan

Las propiedades analgésicas dependen sobre todo de los receptores μ.

Los receptores κ de la médula espinal también participan

Efectos mediadas por los receptores

Efectos mediadas por los receptores opioidesopioides

Receptores μ

- Analgesia supraespinal - Depresión respiratoria - Euforia/sedación

- Tolerancia/dependencia física - Miosis

- Disminución de la motilidad GI - Disminución de la motilidad vesical

Receptores μ

- Analgesia supraespinal - Depresión respiratoria - Euforia/sedación

- Tolerancia/dependencia física - Miosis

- Disminución de la motilidad GI - Disminución de la motilidad vesical

Receptores κ

- Analgesia espinal - Sedación/disforia

- Efectos psicotomiméticos - >Tolerancia/Dependencia - Miosis

- Aumento de la diuresis Receptores κ

- Analgesia espinal - Sedación/disforia

- Efectos psicotomiméticos - >Tolerancia/Dependencia - Miosis

- Aumento de la diuresis

Receptores δ - Analgesia

- Depresión respiratoria

- >Tolerancia/Dependencia ? - Disminución de la motilidad GI Receptores δ

- Analgesia

- Depresión respiratoria

- >Tolerancia/Dependencia ? - Disminución de la motilidad GI

Dualismo farmacológico

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

- Inhibición de AC (activación de la proteína Gai/Gao)

1.Apertura de los canales de K+: Hiperpolarización de la membrana, disminución del PA.

2.Cierre de los canales de Ca++ tipo N

3.Alteraciones de la fosforilación de proteínas

- Inhibición de la actividad bioeléctrica neuronal.

- Inhibición de la liberación del NT específico de la neurona

- Inhibición de la actividad bioeléctrica neuronal.

- Inhibición de la liberación del NT específico de la neurona

AMPc

CLASIFICACI

CLASIFICACIÓÓN en funciN en funcióón de la afinidad por los n de la afinidad por los receptores

receptores

Agonistas puros μ, κ, δ

Grupo de:

- MORFINA - METADONA - PETIDINA - TRAMADOL

- DEXTROMETORFANO Agonistas

Agonistas puros μpuros μ, , κ, κ, δδ

Grupo de:

- MORFINA - METADONA - PETIDINA - TRAMADOL

- DEXTROMETORFANO

Agonistas parciales μ, κ, δ

Grupo de:

BUPRENORFINA

Agonistas κ, antagonistas μ Grupo de:

- BUTORFANOL - PENTAZOCINA Agonistas

Agonistas parciales μparciales μ, , κ, κ, δδ

Grupo de:

BUPRENORFINA Agonistas

Agonistas κκ, , antagonistas antagonistas μμ Grupo de:

- BUTORFANOL - PENTAZOCINA

Antagonistas μ, κ, δ

- NALOXONA - NALTREXONA Antagonistas

Antagonistas μμ, , κκ, , δδ

- NALOXONA - NALTREXONA

Morfina

AGONISTAS PUROS

AGONISTAS PUROS 1. Derivados fenantrénicos

- El núcleo fenantrénido aparece parcialmente hidrogenado con doble enlace 7 = 8.

-El anillo piperidínico con sustituyente N–CH₃ - Grupo epoxi en posición C4-C5.

- OH fenólico en posición 3 - OH alcohólico en posición 6 - C9, C13 y C14 son asimétricos

* *

*

Codeína

Alcaloides naturales del opio,látex extraído de Papaver somniferum, Papaveraceae.

3-metil morfina

Potencia analgésica Morfina - 100

Codeína - 10

1.1. Estructura pentacíclica: MMóórficosrficos

Derivados semisintéticos de la morfina

Etilmorfina

Dihidrocodeína

Potencia analgésica similar a codeína (moderada) Escaso poder adiptógeno

Antitusivos

Heroína

Diacetilmorfina

Potencia analgésica Morfina - 100

Heroína – 1000

Su potencia adiptógena es significativamente superior a la de morfina

1.2. Estructura tetracíclica: MorfinanosMorfinanos

Dextrometorfano - Mantienen el núcleo fenantrénico de la morfina y el anillo piperidínico.

- Carecen del grupo epoxi 4-6.

Potencia analgésica similar a codeína Poco adiptógeno

Antitusivo

2. Derivados 4-fenilpiperidínicos

Meperidina o petidina

Con potencia analgésica 5-10 veces inferior a morfina Menos efectos indeseables

Propiedades espasmolíticas similares a papaverina

Difenoxilato (propiedades antidiarreicas) Loperamida (propiedades antidiarreicas) Tilidina

3. Derivados de 3,3-difenilpropilamina

Metadona Metadona: de igual potencia analgésica que morfina

Reduce los síntomas de abstinencia en pacientes con

dependencia a opiáceos. Útil en tratamiento deshabituador.

Dextropropoxifeno: Potencia analgésica moderada/leve Poco adiptógeno

Fentanilo

4. Derivados de fenil-propanamida

Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo

50-150 veces más potente que morfina.

Efectos poco duraderos.

Se utilizan en neuroleptoanalgesia

5. Derivados del ciclohexanol

Tramadol Moderada actividad analgésica.

Además de su afinidad por los receptores opioides, aumenta la actividad de los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos.

Acciones y efectos de los agonistas puros

Son controvertidas.

- Efectos depresores en las vías de dolor: cortex, tálamo, sistema límbico.

- Efectos estimulantes: médula espinal.

- Bulbo: unos centros son estimulados y otros deprimidos.

SNCSNC

- Analgesia, euforia y bienestar. Sistemas límbico y cortical

Eficaces contra todo tipo de dolor: visceral, muscular, superficial…

- Elevan el umbral de percepción del dolor

- Efectos euforizantes, reducen la aprensión y las sensacione desagrdables - Elevan el tono vital y la capacidad emocional para tolerar el dolor.

Actúan sobre los nociceptores de las terminaciones nerviosas periféricas: Dolor que acompaña a la inflamación crónica (acción periférica).

- Somnolencia, cambios de estado de ánimo. Formación reticular

El sueño coadyuva al efecto analgésico, contribuye a elevar el umbral de la percepción dolorosa (hipnoanalgésicos)

- Analgesia, euforia y bienestar. Sistemas límbico y cortical

Eficaces contra todo tipo de dolor: visceral, muscular, superficial…

- Elevan el umbral de percepción del dolor

- Efectos euforizantes, reducen la aprensión y las sensacione desagrdables - Elevan el tono vital y la capacidad emocional para tolerar el dolor.

Actúan sobre los nociceptores de las terminaciones nerviosas periféricas: Dolor que acompaña a la inflamación crónica (acción periférica).

- Somnolencia, cambios de estado de ánimo. Formación reticular

El sueño coadyuva al efecto analgésico, contribuye a elevar el umbral de la percepción dolorosa (hipnoanalgésicos)

- Eje hipotálamo-hipófisis Estimulación de la secreción

- Hormona del crecimiento - Prolactina

- ADH (retención urinaria)

SNCSNC

Inhibición de la secreción

- Factor liberador de gonadotropinas (LH, FSH, testosterona) - Factor liberador de corticotropina

(ACTH, cortisol)

-Depresión respiratoria por acción directa sobre los centros respiratorios del tallo encefálico, protuberanciales y bulbares.

- Reducción de la sensibilidad de las neuronas del centro respiratorio al CO₂ (a los aumentos de la pCO₂)

- Disminución de la PA - Disminución de la pO₂

Puede ocurrir con dosis terapéuticas y se acentúa al aumentar la dosis.

Acidosis respiratoria

¡¡ La depresión respiratoria es la causa más común de muerte por sobredosis de opioides !!

- Depresión del centro tusígeno bulbar

SNCSNC

- Rigidez muscular de origen central. Activación de receptores opioides de los ganglios basales y neuronas dopaminérgicas y gabaérgicas.

- Hipotermia de origen hipotalámico

- Descenso del metabolismo basal, disminuyen el consumo de O2

Inhibición del reflejo de la tos

No existe relación directa entre la depresión respiratoria y la depresión de la tos:

Agentes antitusivos eficaces NO deprimen la respiración a dosis Terapéuticas (codeína, folcodina, dextrometorfano).

Deprimen el centro termorregulador

- Miosis de origen central (MUY PATENTE EN LOS ADICTOS)

- Estimulación de la zona quimiorreceptora bulbar

SNCSNC

Náuseas y vómitos

SISTEMA CARDIOVASCULAR SISTEMA CARDIOVASCULAR

- Disminución de la resistencia vascular priférica - Inhibición de los reflejos barorreceptores

Vasodilatación periférica

- Rubor cutáneo

- Sensación de sofoco

Efectos cardíacos no significativos

La morfina se puede utilizar para provocar anestesia en cirugía

cardíaca

SISTEMA GASTROINTESTINAL SISTEMA GASTROINTESTINAL

- Disminución de la secreción de ácido

- Disminución de la motilidad gástrica y de las contracciones propulsivas intestinales.

- Aumento del tono de la musculatura GI - Aumento del tono del esfinter anal

- Inhibición del reflejo de la defecación

Retraso en el vaciamiento gástrico Estreñimiento

TRACTO URINARIO TRACTO URINARIO

- Aumento del tono de la musculatura - Uréteres

- Vejiga urinaria - Esfinter vesical

- Inhibición de los estímulos vesicales - Aumento de la secreción de ADH

Efecto antidiurético Retención urinaria

AGONISTAS PUROS. DESARROLLO DE TOLERANCIA

TOLERANCIA

Acortamiento de la acción Disminución de la intensidad

de la respuesta

AUMENTO DE LA DOSIS TOLERANCIA

Acortamiento de la acción Disminución de la intensidad

de la respuesta

AUMENTO DE LA DOSIS

Más fácilmente a las acciones depresoras centrales:

- Analgesia - Euforia - Sedación

- Depresión respiratoria En menor grado:

-Miosis

- Efectos GI

Más fácilmente a las acciones depresoras centrales:

- Analgesia - Euforia - Sedación

- Depresión respiratoria En menor grado:

-Miosis

- Efectos GI

TOLERANCIA CRUZADA entre opioides que actúan sobre un mismo receptor TOLERANCIA CRUZADA entre opioides que actúan sobre un mismo receptor

AGONISTAS PUROS. DESARROLLO DE DEPENDENCIA FÍSICA

La supresión brusca de un tratamiento crónico

o

la administración de un antagonista La supresión brusca de un

tratamiento crónico o

la administración de un antagonista

Sintomatología:

- Nerviosismo - Sueño agitado

- Sudoración profusa

- Náuseas, vómitos, diarrea

- Aumento del tono muscular (dolor) - Espasmos musculares

- Hipertermia

- Hipertensión, taquicardia - Taqipnea

- Colapso cardiovascular Sintomatolog

Sintomatologííaa:

- Nerviosismo - Sueño agitado

- Sudoración profusa

- Náuseas, vómitos, diarrea

- Aumento del tono muscular (dolor) - Espasmos musculares

- Hipertermia

- Hipertensión, taquicardia - Taqipnea

- Colapso cardiovascular

NO CONFUNDIR

el síndrome de abstinencia con

conducta adictiva NO CONFUNDIR

el síndrome de abstinencia con

conducta adictiva

SSííndrome de abstinenciandrome de abstinencia

Hiperactividad central

Se trata con METADONA

En administración crónica:

- Activación de AC AMPc

1. Activación de PLC y de PKC a través de Gaq

2. Movilización de Ca⁺⁺ intracelular desde el retículo endoplásmico: IP3

Mecanismos implicados en el desarrollo de tolerancia

La administración prolongada produce una importante modificación de señales intracelulares

Modificación de la actividad nuclear Modificación de la expresión de genes

Mediada por la activación de los receptores asociados a Gi/Go

Tolerancia, dependencia

La acción permanente del opioide Hiperexcitabilidad en diferentes núcleos

y sistemas cerebrales (NA, DA relacionados con la conducta adictiva)

La acción permanente del opioide Hiperexcitabilidad en diferentes núcleos

y sistemas cerebrales (NA, DA relacionados con la conducta adictiva)

Mecanismos implicados en el desarrollo de dependencia

- Activación de AC

- Activación de proteínas G

- Aumento fosforilación de proteínas - Aumento de INa corriente de salida - Aumento de ICa corriente de entrada

AMPc

Aumento de la actividad bioeléctrica de la membrana

Aumento de la actividad bioeléctrica de la membrana

Esta situación se mantiene larvada mientras dura la exposición al fco.

y se manifiesta de forma explosiva cuando deja de administrarse

EFECTOS INDESEABLES EFECTOS INDESEABLES

- Sedación

- Náuseas y vómitos - Estreñimiento

- Retención urinaria

- Depresión respiratoria - Miosis

- Rubor y sofoco

Sobredosificaci

Sobredosificaciónón. Efectos t. Efectos tóóxicosxicos - Coma

- Pupilas puntiformes (miosis) - Respiración deprimida

Tratamiento Tratamiento

- Mantener la respiración - Grado de hidratación - Naloxona (antagonista)

AGONISTAS PARCIALES

AGONISTAS PARCIALES Derivados fenantrénicos

- Núcleo fenantrénico

- El anillo piperidínico con sustituyente N–R - Grupo epoxi en posición C4-C5.

- OH fenólico en posición 3 - OH alcohólico en posición 6

- Enlace endoeteno o endoetano C6 - C14

Estructura pentacíclica: Oripavinas

Buprenorfina Diprenorfina Etorfina

-Tiene un efecto más duradero que morfina: Su unión a los receptores es más intensa.

- Se comporta como antagonista de la morfina.

- Provoca dependencia en menor grado que morfina El síndrome de abstinencia tarda más en

aparecer y es de menor intensidad