TEMA 31 FÁRMACOS DIURÉTICOS y ANTIDIURETICOS

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TEMA 31

FÁRMACOS DIURÉTICOS y

ANTIDIURETICOS

FUNCIONES DEL RIÑÓN

• Excreción de productos de desecho: urea, ácido úrico, creatinina...

• Regulación del contenido de NaCl y electrolitos y volumen de líquido extracelular (homeostasis)

• Intervención en el equilibrio ácido-base

• Proceso implicados en la excreción renal:filtración glomerular; secreción tubular; reabsorción tubular.

• Excreción= tasa de filtración glomerular más tasa

de secreción menos la tasa de reabsorción

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FUNCION RENAL

EXCRECIÓN RENAL: tasa de filtración glomerular+ tasa de secreción tubular- tasa de reabsorción tubular

FILTRADO GLOMERULAR: 20% del flujo plasmático que llega al glomérulo: 120-130 ml/min. (180L/día). El liquido filtrado es el plasma desprovistos de sus proteínas

FUNCIÓN ENDOCRINA: secreta y produce: renina, protaglandinas, cininas y eritropoyetina

FUNCIÓN METABÓLICA: activación del calcitriol o vit D3; actividad enzimática: acetiltransferasa, glutatión transferasa, peptidasas tubulares, cit P-450

INDICADOR DE LA FUNCIÓN RENAL:

creatinina sérica: se excreta por filtración glomerular:

TASA DE FILTRACION GLOMERULAR: volumen de plasma filtrado (ml) por el glomérulo por unidad de tiempo (min)

valor de aclaramiento de creatinina renal en sujetos normales adultos CL r: 120 ml/min

FUNCIÓN RENAL EN LA ENFERMEDAD

Muchas enfermedades cursan con un ↑en la reabsorción de NaCl, retención de agua, ↑ del volumen sanguíneoy expansión del líquido

extravascular

EDEMA EN LOS TEJIDOS

•Insuficiencia cardíaca congestiva: el corazón insuficiente obliga al riñón a responder para mantener el GC. Retienen mas NaCl y agua y ↑el vol sanguíneo y la sangre que retorna al corazón. Éste no puede ↑su gasto y el mayor volumen en los vasos produce edema.

•Ascitis hepática: aumento del líquido en la cavidad abdominal, complicación de la cirrosis hepática:

- por incremento de la presión sanguínea portal cuyo flujo está obstruido

- por hiperaldoteronismo secundario (↓la capacidad del hígado de inactivar la aldosteron

•Síndrome nefrótico: Las proteínas pasan al filtrado glomerular. En el plasma se reduce la presión osmótica y causa edema agravado por la estimulcion de la aldosterona

•Edema premenstrual: el exceso de estrógenos favorece el paso de líquidos al espacio extracelular

Causas frecuentes

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INDICACIONES CLINICAS DE LOS DIURÉTICOS

• Anuria

• Hipertensión

• Edema

- Edema pulmonar - Cirrosis hepática

- Inflamación de ojos (glaucoma) - Inflamación del rinón (nefritis)

ESTRUCTURA DE LA NEFRONA Y SU IRRIGACIÓN

c o r t e z a m é d u l a

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Diuréticos osmóticos modifican el contenido

del filtrado

LUGARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

TCP: túbulo contorneado proximal RAG: rama ascendente gruesa TD: túbulo distal

TC: túbulo colector

1

4

MECANISMOS DE TRANSPORTE TUBULAR

SANGRE LUZ TUBULAR

- Difusión paracelular:entre las uniones estrechas que unen las células

- Difusión transcelular: a través de la célula. Deben atravesar la membrana luminal y la membrana basolateral

- Transporte Pasivo: no requiere energía

- Transporte Activo: requiere energía metabólica bomba Na+/k+/ATPasa. El gradiente electroquímico que genera sirve para los sistemas de:

- Cotransporte - Antitransporte

- Canales iónicos para K+ , Cl-

- Acuaporinas: Canales para el agua por transporte pasivo por gradiente ósmótico (tubulo colector:

aumenta mucho la reabsorcion de agua)

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Túbulo proximal 65 % Na+

Asa de Henle 25 % Na+

-TUBULO CONTORNEADO PROXIMAL Se reabsorbe casi 2/3 del vol. filtrado Gran capacidad de reab. de Na+, Cl- y CO3H- y agua a favor de gradiente

También se absorben glucosa, aminoácidos y otros - Bomba Na+/k+-ATPasa

-Antitransportador de H+: entra y reacciona con CO3H-para dar CO2 y H2O2 por la accion de la AC (anhidrasa carbónica).

-Cl- se reabsorbe de forma pasiva

-Procesos de secreción activa para ácidos y bases órganicas, y algunos diuréticos y antibióticos.

El liquido tubular que sale queda isotónico con el plasma

ASA DE HENLE

EN LA RAMA DESCENDENTE. Muy permeable al agua que sale pasivamente (junto con entrada de urea)

RAMA ASCENDENTE: muy poco permeable al agua Se reabsorbe 25% de Na+ filtrado por el Cotransportador: Na+/K+/2 Cl- que aprovecha el gradientede Na+ de la bomba Na+/k+/ATPasa Se reabsorben Mg+, Ca2+ por los canales iónicos.

El líquido tubular queda hipotónico respecto al plasma:

“segmento diluyente de la nefrona”

Cl- Cl-

Túbulo distal 6 % Na+

Túbulo colector 4 % Na+

-TUBULO CONTORNEADO DISTAL

- Se reabsorbe tan solo el 6% de Na+ filtrado por el Cotransportador: Na+/ Cl- que aprovecha el Gradiente de Na+ de la bomba Na+/k+/ATPasa de la

membrana basolateral

- Se reabsorben Ca2+ por canales de la membrana luminal, que son aumentados por la hormona paratiroidea (PTH) y entra a la sangre por la bomba Ca2+-ATPasa de la membrana basolateral

-TUBULO COLECTOR Dos tipos de celulas:

- Celulas principales:participan en la reabsorcion de Na+ y en la excreción de K+ (bomba Na+/K+- ATPasa)

- Celulas intercaladas : dedicadas a la secreción de H+(H+-ATPasa)

Los movimiento de solutos y agua influido por las hormonas:

Aldosterona: favorece la reabsorción de Na+ y excreción de K+

Hormona antidiurética(ADH) o vasopresina:

favorece la reabsorción de agua

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CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS DIURÉTICOS Según la potencia

diurética:

- De alta eficacia - De eficacia mediana

-De baja eficacia Según el lugar de acción -En el túbulo proximal - En el túbulo distal - En el asa de Henle Según mecanismo de acción

-Inhibidores de la reabsorción de Sodio - Osmóticos

- Inhibidores de la anhidrasa carbónica - Otros mecanismos

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS DIURÉTICOS SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN

I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE SODIO a. DIURÉTICOS DEL ASA - Furosemida

-Bumetanida -Torasemida b. TIAZÍDICOS:

- Bendroflumetiacida - Hidroclorotiazida - Clortalidona - Indapamida

c. AHORRADORES DE POTASIO - Espironolactona

- Amilorida - Triamtereno

II. OSMÓTICOS - Manitol, isosorbida

III. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA

CARBÓNICA - Acetazolamida - Dorzolamida

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I. INHIBIDORES DE REABSORCIÓN DE SODIO DIURÉTICOS DEL ASA:”De alto techo”

furosemida, bumetanida, torasemida, ácido etacrínico, piretanida - Gran potencia diurética: facilita la excreción de un 25-30% del sodio filtrado (frente a una cifra normal de 1%) da lugar a una diuresis profusa - Lugar de acción: porción gruesa del asa de Henle

-

Mecanismo de acción:

-

Inhiben el cotransportador Na+/k+/2 Cl- de la membrana luminal.

-

También se inhibe la reabsorción de Ca2+ y Mg+

Al tubo colector llega mayor cantidad de Na+ y Ca2+ que hace que se excrete más cantidad de H+ y K+ →→ pueden dar alcalosis metabólica

- Puede producir vasodilatación venosa por la liberación de un factor renal (PG)→→puede ser útil en el edema agudo de pulmón antes de iniciarse el efecto diurético.

Aumenta en orina Na+

K+

Ca2+

DIURÉTICOS DEL ASA:”De alto techo”

furosemida, bumetanida, torasemida, ácido etacrínico, piretanida -Farmacocinética: Administración oral y parenteral

- Comienzo rápido de la acción (< a 30 min).

- ↑ unión a proteinas plasmaticas: no pasan al fitrado - Secretados activamente en el TP

- Eliminados por orina

- Tiempo de acción corto. 3-6 h - Usos terapéuticos.

- Hipertensión arterial (y en urgencias hipertensiva por su rapidez de acción y diuresis intensa)

- Tratamiento preferido en: Edema pulmonar agudo de la ICC -- Insuficiencia renal (oliguria)

- Edema hepático y renal.

- Hipercalcemia

EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS DE ASA:

- HIPOPOTASEMIA(adm. junto a diuréticos ahorradores de K+ o dar complementos de K+) - HIPOTENSIÓN E HIPOVOLEMIA: mayor en ancianos.(ARRITMIAS)

-HIPERURICEMIA/ACENTUAN ATAQUES DE GOTA

-- OTOTOXICIDAD

-Contraindicados en personas que tomen glucósidos cardiotónicos o antibióticos aminoglucósido

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DIURÉTICOS TIAZÍDICOS ¡los que mas se utilizan!

De acción corta: clorotiazida, hidroclorotiazida

De acción intermedia: bendroflumetiazida,,indapamida De accion prolongada: clortalidona (adm cada 2 o 3 días) - Potencia diurética: moderada.”de bajo techo”: facilita la excreción de un 5-10% del sodio filtrado (frente a una cifra normal de 1%)

- Lugar de acción: porción inicial del túbulo distal

- Mecanismo de acción: Inhiben el cotransportador Na+/Cl- de la membrana luminal. ↑↑↑↑ la carga de Na+ en el túbulo distal y ↑↑↑↑ su posibilidad de intercambio con potasio: ↑↑↑↑ eliminación de K+ ↑↑↑↑eliminación de H+

- ↑↑↑↑ la reabsorción de Ca2+ (diferencia con los del asa)

Aumenta en orina Na+

K+

Ca2+

Disminuye en orina

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS:adm. Oral - Secretados activamente en TP

- Eliminados por orina -Tiempo de accion variado Usos terapéuticos.

- Hipertensión arterial crónica

- Hipertensión arterial en el anciano: Clortalidona - Insuficiencia cardíaca congestiva

- Edema hepático y renal.

- Hipercalciuria

EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS TIACÍDICOS:

-HIPOPOTASEMIA

-HIPERCALCEMIA

-- Alcalosis metabólica aveces intensa

-HIPERURICEMIA / HIPERGLUCEMIA

-Impotencia

-Contraindicados en personas que tomen glucósidos cardiotónicos que tengan diabetes mellitus ; que tengan gota

Cuidado en los dibéticos

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DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+:

espironolactona, triamtereno, amilorida

- Potencia diurética: baja: produce la eliminación 2-3% de Na+

- Lugar de acción: último segmento del túbulo distal y primero del túbulo colector

-

Dos mecanismo de acción distintos:

1- Inhiben los canales de Na+ en la membrana luminal y por ello la eliminación de K+ y H+ (Amilorida y triamtereno)

2Antagonistas de la aldosterona: espironolactona: compite por los receptores: ↓↓↓↓reabsorción de Na+ y la secreción de K+ y H+

¡Valor de estos fármacos: su capacidad para ahorrar K+!

Aumenta en orina Na+

K+

Ca2+

Disminuye en orina

DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+:

espironolactona, triamtereno, amilorida Administración oral Usos terapéuticos:

- Asociado a otros diuréticos (tiazídicos o de asa) para impedir la perdida de K+. En

hipertensión e ICC ⇒ EJ: hidroclotiazida + amilorida - Espironolactona: en el tratamiento de hiperaldosteronismo 2º

EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO:

- HIPERPOTASEMIA/HIPONATREMIA - ACIDOSIS METABÓLICA

- Molestias gastrointestinales

-Los antagonistas de aldosterona: ginecomastia, trastornos menstruales, disfunción sexual masculina (no adm prolongadamente)

AHORRADORES DE k+ IECAS ↑ “riesgo de hiperpotasemia”

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DIURÉTICOS OSMÓTICOS: manitol, isosorbida, urea

Filtradas en el glomérulo y no reabsorbidas. Solo se adm i.v.(no se absorbe vía oral)

- Potencia diurética: elevada

-Lugar de acción: en segmentos permeables al agua:

TP, Rama descendente del asa de Henle; TC -Mecanismo de acción:

Aumentan la presión osmótica dentro del túbulo. ↓ reabsorción de agua ⇒aumenta el volumen de orina excretado y algo la de Na+

Efectos farmacológicos

-

↑↑la volemia↑↑

-

↑↑ Diuresis↑↑

-

↓↓presión intracraneal↓↓

-

↓↓ Presión intraocular↓↓

Uso terapéuticos -Edema cerebral

-IRA; intoxicación por drogas Efectos adversos

-Deshidratación

No administrar en caso ICC y edema pulmonar

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA:

Acetazolamida (v.o.) - Potencia diurética: débil

-Lugar de acción: células epiteliales del túbulo proximal -Mecanismo de acción:

Inhibe la enzima anhidrasa carbónica de la membrana luminal del TP.: se forma menos CO3H- y H+. Se reabsorbe menos Na+ porque se produce menos H+ y esto ocasiona diuresis leve. El CO3H- permanece en el tubulo y se excreta:

acidosis metabólica..

El Na+ se reabsorbe posteriormente en el asa de Henle (por ello eficacia diurética moderada)

Aumenta en orina Na+

K+

Ca2+

HCO3-

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Efectos adversos -ACIDOSIS METABÓLICA -HIPOPOTASEMIA INTENSA

Formación de cálculo renal -

Uso terapéuticos

-Glaucoma de angulo estrecho: ↓↓↓↓producción de humor acuoso (tratamiento prolongado , no agudo⇒⇒⇒pilocarpina)⇒

-Puede usarse en el tratamiento ciertas epilepsias INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA:

Acetazolamida (v.o.)

APLICACIONES

TERAPÉUTICAS

DE LOS DIURÉTICOS

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•INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA Acción de los diuréticos:

↓El volumen plasmático

↓Retorno venoso al corazón

↓precarga

⇒ ↓Si la ↓↓ vol. min ↓↓ es excesiva↓ G.C.

D. DE ASA via intravenosa para una diuresis intensa y rápida

(furosemida además es dilatador venoso

En ICC aguda y en el edema pulmonar agudo

)

D. TIAZÍDICOS para ↓el volumen extracelular En ICC leve a moderada

↓↓

↓↓congestión pulmonar y edema periférico

•HIPERTENSIÓN Acción de los diuréticos:

↓El volumen plasmático

↓poscarga

↓GC

TIAZIDAS: si la función renal es aceptable

Incluso la Clortalidona ↓la hipertrofia ventricular izq.

A las dosis actuales los Efectos adversos son menores D. del ASA: eficaces incluso con función renal dismin.

↓↓PRESIÓN ARTERIAL

PA= GC x RP

AHORRADORES DE k+: asociado con los anteriores para

evitar la hipopotasemia

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•EDEMAS Y ASCITIS EN LA CIRROSIS

Situaciones que a menudo cursan con hiperaldosteronismo e insuficiencia renal

Acción de los diuréticos:

↓la reabsorcion de Na+

↑la diuresis

↓El volumen plasmático

Espironolactona iniciando con dosis bajas (no conviene forzar la diuresis)

↓↓edema periférico y de la cavidad abdominal

INSUFICIENCIA RENAL Y CRÓNICA I.R.AGUDA (necrosis tubular):

FUROSEMIDA a dosis altas vía i.v.

MANITOL vía i.v.

I.R.CRÓNICA:

FUROSEMIDA O TORASEMIDA a dosis altas

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OTRAS APLICACIONES Edema cerebral:↑ ↑ ↑ de P. intracraneal ↑

MANITOL VÍA I.V.

No administrar en caso ICC y edema pulmonar

Glaucoma; ciertas formas de epilepsia;

mal de altura (alcalosis respiratoria)

ACETAZOLAMIDA

(ácidosis metabólica y estimulación respiratoria

) Hipercalciuria, producción de cálculos de calcio Diabetes insípida

TIAZIDAS Hipercalcemia FUROSEMIDA

FÁRMACOS ANTIDIURÉTICOS

VASOPRESINA hormona antidiurética (HAD)

y análogos :DESMOPRESINA

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DIABETES INSÍPIDA

– Afección poco común causada por secreción inadecuada de la hormona antidiurética (HAD) por daño en el hipotálamo o hipófisis

– Síntomas: polidipsia, poliuria, – Efectos: deshidratación

– Tratamiento: terapia de reemplazo con

vasopresina de origen animal: polvos hipofisiarios ó sintética: DESMOPRESINA,LIPRESINA

v

1

ATP AMPC Celula

Musculr lisa

vasoconstricción

VASOPRESINA

MECANISMO DE ACCIÓN DE VASOPRESINA

adenililciclasa -

Factor VII Factor de Von Willebrand Factor activador de plasminógeno

v

2

Membrana basolateral

adenililciclasa

RIÑON: CELULAS TUBULO COLECTOR

AC

Gs ATP⇒AMPC

PKA AQP2

Paso de agua a través canal Reabsorción tubular de agua

VASOS SANGUÍNEOS

Acción hemostática

1 2

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ATP AMPC

DESMOPRESINA

MECANISMO DE ACCIÓN DE DESMOPRESINA

adenililciclasa Factor VII Factor de Von Willebrand-

Factor activador de plasminógeno

v

2

Membrana basolateral

adenililciclasa

RIÑON: CELULAS TUBULO COLECTOR

AC

Gs ATP⇒AMPC

PKA AQP2

Paso de agua a través canal Reabsorción tubular de agua Acción hemostática

2

- Análogo estructural de la hormona natural arginina- vasopresina (hormona antidiurética: nonapéptido)

- Ello conduce a un aumento considerable de la

duración de acción (entre 8 y 12 h) y a la supresión de la actividad vasopresora.

-La desmopresina induce la secreción de factor VIII y de factor de Von Willebrand. Al mismo tiempo

produce una liberación del activador del plasminógeno (t-PA). La desmopresina está relacionada con la

disminución o normalización del tiempo de hemorragia en pacientes con tiempo de hemorragia prolongado:

caso de uremia, cirrosis hepática, insuficiencia trombocitaria congénita

DESMOPRESINA

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•Comprimidos; aerosol y gotas - [DIABETES INSIPIDA] central.

- [ENURESIS NOCTURNA] en niños mayores de 5 años.

Parenteral:

-[DIABETES INSIPIDA].

-Prueba de la capacidad de concentración renal,

especialmente en el diagnóstico diferencial de infecciones urinarias (cistitis, pielonefritis).

- Tratamiento corrector y preventivo de accidentes

hemorrágicos en: [HEMOFILIA A] y [ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND] (Mantenimiento de la hemostasis antes de una intervención quirúrgica.

INDICACIONES DE DESMOPRESINA

Otros fármacos antidiuréticos

•BENZOTIAZIDAS (diuréticos)

Reducen la poliuria de la diabetes insípida de naturaleza nefrógena Mecanismo desconocido

•CLOFIBRATO (hipolipemiante)

Reducen la poliuria de la diabetes insípida de origen central leve:

Actua a nivel central y facilita la secreción de la hormona antidiurética (ADH)

•CLORPROPAMIDA(hipoglucemiante)

Util en la diabetes insípida de origen central moderada Actua a nivel central y facilita la secreción de la hormona antidiurética (ADH)

¡controlar la glucemia!

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Referencias

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