Introducción
Las inmunodeficiencias congénitas(1, 2) ó pri-marias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Son enferme-dades que requieren exploraciones comple-mentarias complejas para el diagnóstico defi-nitivo, pero la sospecha clínica y las explora-ciones complementarias iniciales dependen del pediatra de atención primaria.
A excepción del déficit selectivo de IgA, que se da en 1/700 de la población, constituyen una patología poco frecuente. La incidencia global es de 1/ 10.000 RN vivos(3) y un gran numero de casos se diagnostican en la edad pediátrica(4-6).
Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas en función del defecto inmunológi-co. La sospecha clínica se establece por la ele-vada susceptibilidad a las infecciones, con repercusión en el desarrollo pondoestatural del niño, especialmente en las formas graves. Otras manifestaciones clínicas pueden ser dermatosis (eccemas, exantemas, telangiecta-sias), citopenias, diarrea crónica, abscesos u osteomielitis recurrentes. Otros datos a reco-ger en la anamnesis ante la sospecha de una inmunodeficiencia es en primer lugar la his-toria familiar de procesos similares o falleci-dos a temprana edad por infecciones graves, y también la tolerancia a las inmunizaciones, ya que pueden presentar reacciones adversas frente a vacunas de virus vivos atenuados.
Algunas inmunodeficiencias primarias presen-tan manifestaciones clínicas específicas: ata-xia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia), albinismo parcial (síndrome de Chediak Higashi), trombocitopenia (síndrome de Wi s-kott Aldrich), eccema (síndrome de Wi s k o t t Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGe-orge) o endocrinopatías idiopáticas (candidia-sis mucocutánea crónica), pero en la mayoría de casos no hay un fenotipo especial.
Cuando un paciente presenta infecciones de repetición, con mayor frecuencia de lo habi-tual, mayor gravedad, con escasa respuesta a los tratamientos o por gérmenes poco fre-cuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii, micobacterias atípicas,...) han de realizarse los estudios inmunológicos adecuados para definir el posible defecto inmunológico. Los estudios deben iniciarse con la determina-ción de parámetros generales, muy informa-tivos en ocasiones, y la secuencia del estudio vendrá determinada, en parte, por los sínto-mas y la sospecha clínica (presencia de determinados microorganismos, momento de inicio de la clínica infecciosa, etc.). El inicio de las infecciones desde el nacimiento es propio de las inmunodeficiencias celulares o combinadas, ya que no existe paso aprecia-ble de células maternas y las infecciones sue-len ser más graves.
En los déficits de la producción de anticuer-pos, la clínica se inicia a partir de los 5-6 meses de vida y habitualmente antes del año de vida, porque hasta ese momento el lactan-te tiene IgG transferidas por la madre a través
Diagnóstico de las
inmunodeficiencias primarias
de la placenta. Las infecciones son bacte-rianas en la mayoría de casos.
A largo plazo, los paciente afectos de i n m u n odeficiencias pueden desarrollar otras patologías como reacciones alérgi-cas, enfermedades autoinmunes y neopla-sias linfoides con mayor frecuencia que el
resto de la población (tabla I).
En la exploración clínica de los niños con sospecha de padecer una inmunod e f i c i e n c i a hay que hacer especial hincapié en la palpa-ción de las cadenas ganglionares, determi-nar la presencia de amígdalas, adenoides y la ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II). Síntomas frecuentes
Retraso pomdoestatural Infecciones por gérmenes
oportunistas Diarrea y/o malabsorción
Dermatosis Abscesos Enfermedades alérgicas
autoinmunes
Síntomas constantes
Infecciones crónicas recurrentes Gérmenes no habituales Poca respuesta terapéutica Persistencia de una misma
localización
Síntomas ocasionales
Fiebre mantenida Caída retardada del cordón
umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis
Adenopatías / hepatosplenomegalia Neoplasias de origen linfático
TABLA I. Síntomas sugestivos de inmunodeficiencia
Signos y síntomas Déficits prod. anticuerpos Inmunodeficiencias clínicos Déficits cel. fagocíticas combinadas (T y B)
Inicio de la clínica A partir de 5-6 meses Desde el nacimiento Aumento de patología
sinopulmonar +++ +++
Aumento de infecciones por
gérmenes capsulados +++ ++ Aumento de infecciones por
microorganismos oportunistas +/– +++ Disminuidos o ausentes
Amígdalas y ganglios Aumentados en los defectos Ausentes de cel. fagocíticas
Normal
Hígado y bazo Hepatomegalia en los Normal defectos de cel. fagocíticas
Métodos
Secuencia de los estudios
inmunológicos ante la sospecha
clínica de una IDP
Dado que no se pueden, ni deben, realizar t odos los estudios en un enfermo, ni en una primera fase, se detalla un posible algoritmo de estudio según se sospeche uno u otro de los siguientes grupos propuestos en la clasificación i n t e r n a c i o n a l( 7 ):
a ) Defectos predominantemente de la síntesis de anticuerpos.
b ) Defectos combinados de células T y B. c ) Defectos de las células fagocíticas. d ) Defectos de la actividad micobactericida. e ) Defectos del sistema del complemento. Un esquema de la secuencia a seguir según la patología, la facilidad del estudio y la información que aporta podría ser el siguiente: 1. Hemograma completo y concentración de
Igs.
2. Valor absoluto y porcentaje de linfocitos CD3+, CD19+ y NK.
3.
a) Ante una cifra de IgG baja, con o sin células B, realizar subclases de la IgG, anticuerpos naturales (ASTO, isohemaglutininas) y respuesta a la vacunación (valoración según edad y antecedentes de vacunación conocidos). b ) Ante alguna alteración de la cifra de CD3, realizar subpoblaciones T (CD4-CD8, CD45RO..) y función linfocitaria T (respuesta a mitógenos y antígenos). Estudio de los receptores de las celulas T (TCR α/β, γ/δ ) y marcadores de activación (CD25, HLA-DR),
c) Ante una leucocitosis con Igs norma-les o altas, realizar un test de la capaci-dad oxidativa de los granulocitos. d) Estudio de los niveles de las proteínas
del complemento y la actividad hemo-lítica (CH50).
4. Estudios para definir el defecto molecular: a) En la hipogammaglobulinemia con
IgM alta y varones → C D 1 5 4 (CD40L). Expresión de Btk (por W.blot) ausente en XLA.
b) Expresión de la cadena γdel receptor de la IL-2 (CD132). Estudio de ADA y PNP. Expresión de Zap-70 (IDSC con pocas CD8) y WASp en sospecha de WA (ambas por W.blot).
c) Moléculas de adhesión (CD18). Detección de anomalías en las distin-tas proteínas de la cadena oxidativa (mediante W.blot).
d) Descartado un defecto de células T y capacidad oxidativa de los neutrofilos → estudio de los receptores del IFNγ (CD119) y IL-12 y la síntesis de IFNγ y IL-12.
e) Estudios funcionales de los diferentes componentes de la vía clásica y alter-nativa del complemento.
5. Estudios especiales en algunas IDP:α -feto-proteina (A-T) anomalías cromosómicas. (S. de DiGeorge), etc.
6. Estudio mutacional en las IDP con defecto molecular conocido.
En la figura 1 se presenta un posible algoritmo de trabajo para obtener un diagnóstico en pacientes con sospecha de IDP.
Discusión
La interpretación de los datos de laborato-rio obtenidos debe hacerse siempre
tenien-Poblaciones linfocitarias • Linfocitos B: CD19, CD20 • Linfocitos T: CD3, CD4, CD8 • Células NK: CD56, CD16
H e m o g r a m a
Número total de hematíes, plaquetas, linfocitos, monocitos y g r a n u l o c i t o s
Antígenos panleucocitarios • HLA CLASE I (A, B, C) • C D 1 3 2 • C D 1 8 • C D 9 5 Inmunofenotipo células T • Receptor célula T: TCR α/β, TCR γ/δ • CD7, CD2, CD45RA, CD45RO, CD28, CD3γ, CD3ε, CD57
• Antígenos activación: HLA-DR, CD25
Inmunofenotipo células B • Igs de membrana • Antígenos de diferenciación: CD34, CD10, CD5, CD24, C D 2 2 • Antígenos de activación: CD23 Función T
• Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada (in vivo)
• Estudios funcionales in vitro: respuesta a distintos estímulos: lectinas (PHA, PWM...), anticuerpos monoclonales (anti-CD3, anti-CD28...), superantígenos (SEB, SEA...), antígenos (toxoide tetánico, candidina...), fármacos (ionomicina, ésteres de forbol...), alogénica. • Respuesta linfoproliferativa
• Ags de activación: CD25, CD69, CD71, HLA-DR, CD154
• P r oducción de mediadores: citoninas • Citotoxicidad T CD8+
• Citotoxicidad NK
Figura 1. Algoritmo diagnóstico.
Función B
• Dosificación de IgG (subclases), IgM, IgA, IgE
• P r oductos anticuerpos in vivo:
N a t u r a l e s : i s o h e m a g l u t i n i n a s ,
ags. ubicuos, ASTO
I n d u c i d o s : proteicos (toxoide
t e t á n i c o )
Polisacáridos (Hib)
ΦX 1 7 4
• P r oducción de Igs in vitro
Estudios especiales
• Niveles enzimáticos de ADA (adenosindeaminasa) • Niveles enzimáticos de PNP (purín nucleósido fosforilasa) •α- f e t o p r o t e í n a
• Estudios cromosómicos
do en cuenta los valores de los c o n t r o l e s conocidos para la edad( 8 , 9 , 1 0 ) y muy especial-mente en RN y lactantes en los que las variaciones en las cifras de Igs y el número absoluto de CD4 son tan notables. En muchas ocasiones no se pueden realizar t odos los estudios en un mismo centro ya que algunas técnicas son raramente utiliza-das. Es esencial entonces conocer, lo más pronto posible, el diagnóstico clinicoinmuno-lógico orientativo y remitir la muestra o el paciente a un centro de referencia (el diag-nóstico de IDSC se puede realizar en la mayoría de laboratorios con técnicas de fenotipaje, pero quizá no la "etiqueta" del tipo de IDSC y los estudios genéticos pos-t e r i o r e s ) .
El diagnóstico precoz del tipo de IDP es esen-cial para iniciar un tratamiento adecuado: gammaglobulina i.v.( 1 1 ), aislamiento y trans-plante de progenitores hematopoyético( 1 2 ), etc., evitando secuelas graves y mortales de las infecciones. Y en un futuro próximo se p odrá obtener una reconstitución definitiva mediante terapia génica( 1 3 ).
Debemos recordar finalmente que hay una gran variabilidad en las formas y edad de pre-s e n t a c i ó n( 1 4 , 1 5 )de algunas de las IDP y que con la difusión de estudios moleculares se han diagnosticado variantes antes no descritas y posiblemente se describan todavía muchos procesos no catalogados en la actualidad. Los estudios de las IDP son una importante con-tribución al mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados( 1 6 ) en estas y otras enfermedades inmunológicas.
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