LITIASIS URICA. Elisa del Valle

(1)

Elisa del Valle

(2)

FUENTES Y DESTINOS DEL ACIDO URICO

Síntesis de Novo

Catabolismo tisular Dieta

Excreción

urinaria Uricolisis intestinal 450-550mg/día

Fuente endógena de Purinas Fuente exógena de Purinas

Ac Inosínico Hipoxantina

xantina ACIDO URICO

(3)

Presencia pH

urinario

persistentemente ácido

(< 5.5)

PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO EN LA LITIASIS URICA

La solubilidad del ácido úrico varía en función del pH urinario

(4)

pH < 5.5

¿Cómo afecta el pH urinario la solubilidad del ácido úrico y favorece la formación de litiásis úrica ?

Cálculo Ac úrico MUY POCO SOLUBLE 96mg/l pKa 5.47 _{Ac úrico} No disociado Urato- + H+ Ac.Urico

(5)

0 200 400 600 800 1000 1200 - - - - - - - - 6.0 5.75 5.5 - 6.5 5.35 4. 5 5.0 100 200 300 400 500 600

EXCRECION TOTAL ACIDO URICO (mg/l)

ACIDO URICO NO D

ISO

(6)

pH urinario persistentemente ácido PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO URINARIO FACTORES AGREGADOS DE RIESGO URINARIO Hiperuricosuria Bajo volumen urinario

LA LITIASIS URICA – PATOGENESIS

Aumentan la sobresaturación urinaria con respecto al ácido úrico

(7)

pH urinario, uricemia, uricosuria y excreción fraccional de ácido úrico en pacientes con

Litiásis Urica Idiopática y Controles

†P < 0.001

†P < 0.001 †P < 0.001 †P < 0.001 Pak C et al Kidney Int,60:757-761, 2001

56 pacientes con LU idiopática 54 pacientes controles con HI

(8)

VARIACIONES DEL pH URINARIO A LO LARGO DEL DIA en controles y litiasis úrica

Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68 Litiasis Urica

(9)

¿ Por qué los pacientes formadores de cálculos de ácido úrico tienen pH urinario persistentemente ácido ?

?

El mecanismo patogénico para la excesiva acidez urinaria es heterogéneo y en gran parte desconocido

(10)

Causas que pueden provocar un pH urinario ácido  Secreción H +  Aceptadores NH ₃ pH ácido TCM Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68

(11)

Causa más observada en los pacientes con litiasis úrica idiopática

 _H+  NH 3 + 4 TCM NH _NH+₄ TCM Litiasis úrica idiopática Kamel , Halperin et al QJM 2005,98:57-68

(12)

Alteración en la secreción de NH₃ a nivel medular

 amoniogénesis en TCP

Probables Causas de menor disponibilidad de NH₃en estos pacientes

-  pH intracelular en TCP

Kamel K, et al, Kidney Int. 2002 61:988-94.

- Resistencia a la insulina

(13)

Kamel K,Halperin M, et al 2002

 pH intracelular en TCP ( amoniogénesis)

Probables Causas de menor disponibilidad de NH₃ estos pacientes

- Hiperkalemia -  FG

- Por ingesta relativamente > de álcali que ácidos.

- Probable mutación en el cotransporte Na/Co3H   amoniogénesis

(14)

Mecanismos por los cuales la insulino resistencia puede  amoniogénesis

Insulina

-  _{la síntesis de NH}₄+ _{a partir de L-glutamina}

en TCP

- Estimula el intercambio Na/H+ ( ó Na/NH₄+₎

en TCP favoreciendo la secreción de NH₄+_{a éste nivel}

Chobanian M et al, Am J Phisiol 1987

(15)

24% Intolerancia a la glucosa 33% DBT II

Sakhaee K, et al Kidney Int ;62:971-92002

Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia

Pacientes con cálculos de ácido úrico puros presentan

Pak C et al Urology;65:523-27 2003

Pacientes con DBT II y litiasis renal

34 % forman cálculos de ácido úrico 21 pacientes

con LU

59 pacientes con DBT II

6.2% forman cálculos de ácido úrico 493 pacientes

(16)

Datos que avalan la relación entre litiasis úrica e insulino resistencia

Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004

- pHu se correlaciona inversamente con resistencia a insulina

- Incremento agudo de insulina aumenta pH urinario y excreción de NH+₄

(17)

Relación entre requerimiento de glucosa durante

clampeo hiperinsulínico-euglucémico y pH urinario

Abate N et al Kidney Int,65:386-392, 2004

Relación significativa entre el requerimiento de glucosa y pH urinario. El menor requerimiento se asoció a menor pH

4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Glucose disposal rate, m g m in/kg of lean body m ass

U ri n a ry p H Non-stone formers: r 0.35 (p=0.01) LU Normales

55 sujetos sanos no litiásicos y 13 pacientes con litiasis recurrente de ácido úrico

(18)

Modificaciones pH y Amonio durante la fase

hiperinsulínica en sujetos no litiásicos

Insulina plasmática basal: 14  10  U/ ml

Insulina plasmática durante los últimos 40 min

de los estudios de clampeo: 173  26  U/ ml

pH urinario NH₄+

(19)

DBT II aumenta el riesgo de litiasis úrica 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % No DBT II (2192) DBT II (272)

La proporción de cálculos Ac U fue 3 > en los DBT

Daudon M et al JASN 17:2026,2006

Regresión Multiple: OR (95%IC) DBT 6.9 (5.5 a 8.8)

2464 ptes con Litiasis renal

p:<0.0001

(20)

Características clínicas y bioquímicas de pacientes con litiasis de ácido úrico y OxCa

30 pacientes con cálculos "puros" de ácido urico (AU) 28 y 2

29 pacientes con cálculos "puros" de oxalato de calcio (OxCa)

26 y 3 53.3 44.5 29.5 26.3 43.3 16.1 53 44 29.5 26.3 43.3 16.1 LU L OxCa

Negri A, et al Urol Res 2007,35:247-51

p < 0.01

p < 0.05

(21)

Litiásis UA n:30

Litiásis OxCa n:29

p

Exc Frac Ac U 0.068 ± 0.05 0.087 ± 0.02 0.01 Cl Ac U ml/min 6.86 ± 2.86 8.76 ± 3.06 0.01 Uricemia mg/dl 6.26 ± 1.43 5.32 ± 0.98 0.004

Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio

(22)

Litiásis UA n:30

Litiásis OxCa n:29

p

Vol Urinario 2048 ±623 1946 ±927 NS

pH Urinario 5.17 ± 0.20 5.93 ± 0.42 <0.0001 ExcAU mg/24h 597.5 ± 248.4 646.4 ± 191.5 NS

Parámetros Bioquímicos del manejo renal de ácido úrico y pH urinario en pacientes con litiásis úrica y de oxalato de calcio

(23)

El sobrepeso y la obesidad se asocian con riesgo_de

Litiasis Renal en ambos sexos

SOBREPESO – OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

(24)

5,8 5,9 6 6,1 6,2 6,3 1 2 3 4 5 6 U ri n a ry p H ,a d ju s te d fo r a g e a n d u ri n a ry c re a ti n in e Chicago Dallas Dallas <61 kg 61-70 70-77 77-84 84-95 >95kg N=285 N=279 N=310 N=275 N=281 N=285 Chicago <61 kg 61-70 70-78 78-85 85-96 >96kg N=467 N=503 N=573 N= 498 N= 581 N= 546

pH urinario y peso corporal en nefrolitiasis

Sextile of weight

<0.0001

Maalouf, Coe, Pak et al Kidney Int 2004

4883 pacientes litiásicos 3168 de Chicago

(25)

OBESIDAD Y RIESGO DE LITIASIS RENAL HPFS NHS I NHS II IMC Ri esgo R elativ o par a form ar cálculo s Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62. * * * * * * p<0.001

(26)

Impacto del peso corporal en los factores de riesgo urinario en formadores de cálculos

Obesos Excreción ↑ calcio ↑ oxalato Excreción ↑ Ac úrico ↓ pH u ↑ Sodio y sulfato Powell C Urology 2000 55 (6): 825-830.

Siener R, Hesse A et al.Obesity Research 12:106-113, 2004 Taylor E & Curhan G Am J Kidney Dis 2006,48:905-915

(27)

 Excreción promotores cristalización

Riesgo cálculos OxCa

 pH urinario

 Riesgo litiasis úrica

SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

SOBREPESO OBESIDAD

 riesgo de litiasis renal

(28)

SINDROME METABOLICO DBT II

Estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre

SINDROME METABOLICO

DBT II

SOBREPESO /OBESIDAD Y LITIASIS RENAL

LITIASIS RENAL

↑ PREVALENCIA OBESIDAD

(29)

P< 0.01

pH urinario en DBT II: predisposición para litiasis úrica

(30)

pH urinario ácido Obesidad DBT II Sindrome metabólico

(31)

Sobrepeso/Obesidad y Litiasis Renal

pH urinario ácido (< 5.5) Insulino Resistencia Síndrome metabólico DBT II Sobrepeso/Obesidad se asocian con riesgo

 de Litiasis Renal en ambos sexos

↑ en la excreción de

(32)

(33)

CALCULOS DE OxCa POR HIPERURICOSURIA

Causa: ingesta alta en purinas

pH urinario > 5.5

30% son sobreproductores de acido úrico

10 – 40 % de los cálculos de Ox Ca son por hiperuricosuria

(34)

pH < 5.5 _{pH > 5.5}

 Ac úrico

no disociado

Relación entre pH urinario y Ac úrico en la

formación de cálculos de Ac úrico o de OxCa

 urato disociado

 saturación NaU

NaU  OxCa

Cálculo Ox Ca

(35)

(36)

PLASMÁTICO

INTRACELULAR Es un componente central

del ciclo de Krebs

URINARIO _{Potente inhibidor de la}

cristalización de OxCa y PCa

H₂- C -COOH l OH- C -COOH l H₂- C -COOH H₂- C -COO- l OH- C -COO- l H₂- C -COO -pH 7.4

CITRATO: Características

(37)

Alteración bioquímica que se observa con frecuencia en los pacientes con nefrolitiásis

Es un factor de riesgo para la cristalización de sales de Ca

y formación de cálculos cálcicos

(38)

SOBRESATURACIÓN Concentración Sales

Cristales

Agregación de

cristales Crecimiento cristalino

CÁLCULO

Eliminación por la orina

(39)

CITRATO COMPLEJA Ca ++ _{[ Ca}++_]

FORMA CiT Ca

Actividad inhibitoria del citrato

SATURACIÓN URINARIA OxCa y PCa

(40)

ACTIVIDAD INHIBITORIA

DEL CITRATO

Saturación

de OxCa Agregación de OxCa

Nucleación espontánea de OxCa Crecimiento de cristales de OxCa NaU _{Ox Ca}

CITRATO

(41)

0 100 200 300 Sanos 0-1 2-5 >5 [t m ] m in    p< 0.01 p< 0.0001

Kok et al. Kidney Int 1990

Recurrencia n38 n 28 n18 n36

Inhibicion de la agregación de cristales de OxCa en sanos y litiásicos In hibición Ag reg ac ión cris tales Ox Ca

(42)

r = 0.68 p < 0.001

C OM Agglom erat io n Inhibit ion

Relación entre inhibición agregación cristales de OxCa y excreción urinaria de citrato en litiásicos

(43)

r = 0.77 p< 0.001

Agregación de cristales OxCa y excreción de

citrato en hipocitratúricos antes y después de tratamiento alcalino C OM Agglom erat io n Inhibit ion

(44)

 transporte luminal de citrato

 metabolismo mitocondrial

 la actividad de ATP CL en el citosol

ACIDOSIS METABOLICA

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

(45)

 Acidosis tubular distal

 Sindromes diarréicos crónicos

_{Ejercicio físico intenso (acidosis láctica)}

ACIDOSIS METABOLICA

(46)

HIPOPOTASEMIA

● Acidosis intracelular

Hipopotasemia _Tiazidas

●

Estimula el cotransporte Na-Cit a nivel de

las vesículas del ribete en cepillo de MA (Probablemente secundario a un aumento

en el Nº de transportadores)

la actividad de ATP CL metabolismo mitocondrial

(47)

Dietas ricas en proteínas animales Dietas pobres en vegetales y frutas _{Absorción GI neta de álcali}

Excesiva ingesta de Na

FACTORES DIETETICOS

(48)

DROGAS

HIPOCITRATURIA: CAUSAS

Tiazidas IECA

Inhibidores de la

(49)

INHIBIDORES DE LA ECA

 pH intracelular (_{actividad intercambio}

Na/H a nivel apical)

En ratas se comprobó que enalapril disminuye la actividad de ATP CL (Melnick 1998)

(50)

INFECCION URINARIA

● Las enzimas bacterianas provocan

degradación del citrato.

● El citrato puede servir como sustrato

para el desarrollo bacteriano

(51)

EXCRECIÓN DE CITRATO EN 24 hs.INFERIOR A :

ADULTOS: 350 mg EN AMBOS SEXOS NIÑOS: 12 mg/Kg/peso

(52)

-Tener presente la hipocitraturia como factor de riesgo para la formación de

cálculos renales tanto en adultos como en niños

- Corregir la hipocitraturia tanto en alteraciones únicas como asociadas

para prevenir la recurrencia

(53)

TRATAMIENTO DE LA LITIASIS RENAL

(54)

CITRATO

DE POTASIO Alcalina Carga

 pH Urinario  Ac. Urico No disociado  R.T. citrato  Citrato Urinario  Act. Inhibitoria vs. Ox. Ca.

 Satur. Ox. Ca.

 NaU Ox. Ca.

MECANISMOS DE ACCIÓN

CITRATO DE POTASIO

(55)

INDICACIONES CITRATO DE POTASIO

● HIPOCITRATURIA IDIOPATICA

● HIPOCITRATURIA SECUNDARIA

Acidosis tubular distal

Sindromes diarréicos cronicos con litiasis

● LITIASIS URICA

● CISTINURIA

● ASOCIADO A:

TIAZIDAS

(56)

CITRATO DE POTASIO: OBJETIVOS BUSCADOS

● Conseguir excreciones de citrato superior

a 350 mg/24 hs

● Mantener un pH urinario entre 6 – 6.2

● En caso de Cistinuria sostener un pH urinario

(57)

Dosis Habitual: 30-60 mEq/día

Reacciones Adversas

● Náuseas, Vómitos

● Dolor y/o ardor epigástrico

● Diarrea

● Dolor y/o distensión abdominal

(58)

Contraindicaciones

del Citrato de Potasio

●  Función Renal

● Ulcera Gastroduodenal ● Hiperpotasemia

● Infección Urinaria

(59)

Citrato de K Placebo Pacientes 18 20 Cálculos pretrat 58 62 Cálculos postrat 7 52 Sin cálculos 13 4 Barcelo et al J Urol 1993    p<0.001

Citrato de Potasio en pacientes con Hipocitraturia (Prevención de recurrencia)

(60)

Barcelo P, Pak CYC, 1993 * P< 0.001 20 72 * % 20 18 pacientes

% Remisión a los 3 años

Citrato de K Placebo

(61)

HIPOCITRATURIA:

Tratamiento con Citrato de Potasio

n = 30 Recurrencia =  87 %

Pretratamiento Años Tratamiento

14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 T T A A T T

(62)

Tratamiento de Litiasis Ox Ca por

Hiperuricosuria

● _{Evitar exceso en la ingesta de purinas}

● Allopurinol es la droga de elección

(63)

Tratamiento hiperuricosuria

Allopurinol: Mecanismo de acción Inhibe Xantino Oxidasa

Hipoxantina Xantina

Síntesis y excreción de Ac. Úrico

(64)

Allopurinol: Efectos colaterales

 _{Rash Cutáneo}

 _{Transaminasas hepáticas}

(65)

Hiperuricosuria: Tratamiento con Allopurinol

Coe F et al,Ann Int Med,1977

(66)

Hiperuricosuria: Estudio Randomizado

con Allopurinol

Allopurinol Placebo Pacientes 29 31 Años trat 1 2,8% 8,5% 2 16% 44% 3 22% 60%

Ettinger B et al N Engl J Med 1986 



(67)

Tratamiento litiasis renal

● CITRATO DE POTASIO ● TIAZIDAS

● ALLOPURINOL

Son las únicas drogas que han demostrado a través de estudios randomizados, doble

ciego y con placebo disminuir

(68)