Acetaminofén intravenoso en el cierre del conducto arterioso permeable en prematuros

www.elsevier.es/revcolcar

Revista

Colombiana

de

Cardiología

CARDIOLOGÍA

PEDIÁTRICA

---

PRESENTACIÓN

DE

CASOS

Acetaminofén

intravenoso

en

el

cierre

del

conducto

arterioso

permeable

en

prematuros

John

J.

Araújo

_,

_Margarita

_M.

_Echeverry

_,

_Alejandro

_Palacio

_González

_,

Andrés

Lema

Posada

_y

_Mauricio

_Fernández

a_{InstitutoNacionaldeCardiología‘‘IgnacioChávez’’MéxicoDF.UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,México.}

DepartamentodeCardiología,ClínicaSOMA,Medellín,Colombia

b_{DepartamentodeReciénNacidos.ClínicaSOMA,Medellín,Colombia} c_{DepartamentodePediatría.ClínicaSOMA,Medellín,Colombia}

Recibidoel20deagostode2015;aceptadoel10dediciembrede2015 DisponibleenInternetel9deenerode2016

PALABRASCLAVE

Ductusarterioso; Ecocardiografía; Insuficienciacardiaca

Resumen Reportamoselcasodetres reciénnacidosde26,29y 32semanasdeedad ges-tacional, conpesosde810,1.300 y1.670gr, respectivamente.Aquienesselesdiagnosticó clínicamenteconductoarteriosopermeableconrepercusiónhemodinámica.Seconfirmócon ecocardiograma transtorácico,mostrando conducto arteriosode 1.5,3,2 y 3.9mm.Por sus condicionesclínicasinestablesquecontraindicabancierrefarmacológicoconvencionalcon anti-inflamatoriosnoesteroideos(AINES),yaltoriesgoquirúrgico.Seoptóporcierrefarmacológico conacetaminofénintravenosoa15mg/kgunadosiscada6horas.Controlecocardiográficocada 24horas,secorroboróelcierretotaldelconductoarteriosoalos3,5y7díasdetratamiento, respectivamente.Selesrealizóenzimashepáticas24horasantesy48horasposterioresala administracióndelacetaminofén.Todostuvieronseguimientoclínicoyecocardiográficoalmes, 3y6meses.Descartandolareaperturadelconductoarterioso.

© 2015 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Publicado por Else-vier Espa˜na, S.L.U.Este es un art´ıculoOpen Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/s/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Ductusarteriosus; Echocardiogram; Cardiacfailure

Intravenousacetaminopheninclosureofpatentductusarteriosusinpreterminfants

Abstract Wereportthecaseofthree26,29and32week-oldnewborns,withabirthweightof 810,1,300and1,670grespectively,whowereclinicallydiagnosedwithpatentductusarteriosus with hemodynamicrepercussion. Itwas confirmedby means ofatransthoracic echocardio-gramthatshowed aductus arteriosusof1.5,3.2and3.9mm.Duetotheirunstableclinical

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:johnjairoaraujo@gmail.com(J.J.Araújo).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2015.12.002

0120-5633/©2015SociedadColombianadeCardiolog´ıayCirug´ıaCardiovascular.PublicadoporElsevierEspa˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculo OpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/s/by-nc-nd/4.0/).

condition,whichcontraindicatedconventionalpharmacologicalclosurewithnonsteroidal anti-inflammatorymedications(NSAIDs)andposedahighsurgicalrisk,itwasdecidedtoperform pharmacologicalclosurewithintravenousacetaminophenat15mg/kg,onedoseevery6hours. Echocardiographiccontrolevery24hoursconfirmedtotalclosureofthaductusarteriosusafter 3, 5and 7treatment days respectively. Liver enzymeswere analysed 24 hoursbefore and 48hoursafteradministeringacetaminophen.Allofthem hadclinicalandechocardiographic follow-upsafterone,3and6monthswhichruledoutanyreopeningoftheductusarteriosus. © 2015 Sociedad Colombiana de Cardiolog´ıa y Cirug´ıa Cardiovascular. Published by Else-vier Espa˜na, S.L.U.This is an openaccess article under the CC BY-NC-ND license(http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Caso

1

Paciente de sexo masculino, madre con preeclampsia severa. Nació por cesárea urgente por sufrimiento fetal agudoyabruptiodeplacentadel50%alas26semanas.Peso: 810gr.Alas48horasel ecocardiogramamuestra:un con-ducto arterioso permeable de 1.5mm (CAP), sin criterios derepercusiónhemodinámica.Controlaldía6sincambios ecocardiográficos,cursando,además,con:hipertensión pul-monar (HTP) y sepsis neonatal temprana. Se manejó con ventilaciónasistida ysoporte inotrópico.A los9días pre-sentódeterioroclínicocon:insuficienciarenalaguda(IRA), signosdeinsuficiencia cardiacacongestiva(ICC),(tabla1), trombocitopenia,sangradodigestivoaltoy hemorragiade lamatrizgerminalderechagradoI.Laradiografíadetórax mostró:índicecardiotorácicode0.6(ICT)yedema pulmo-nar.El ecocardiograma mostróCAP de igual tama˜no, con criteriosderepercusiónhemodinámica(tabla2). Contrain-dicadocierrefarmacológicoconAINESyquirúrgico.Previo consentimientoinformadoa lospadres seoptó por cierre farmacológico con acetaminofén intravenoso a 15mg/kg unadosis cada 6 horas. Control conecocardiograma cada 24horas.48horasposterioresalaadministración,presentó mejoríaclínicacondisminucióndelaICC.Seadministrópor 3días,comprobandocon ecocardiogramacierrecompleto delCAP,ysuspendiendoeltratamiento.Enzimashepáticas: aspartatoanimotransfersa (AST)yalanino amino transfe-rasa(ALT),antesyalfinaldeltratamientofueronnormales. Egresó con oxígeno a bajo flujo por cánula nasal. Segui-mientoalmes,3y6mesesconecocardiograma,sedescartó lareaperturadelconductoarterioso(CA).SeHospitalizóa los3mesesporbronquiolitis.Actualmentepresenta displa-siabroncopulmonarehipertensiónpulmonarleve.

Caso

2

Pacientedesexofemenino, madre con diabetes gestacio-nal.Nacióporcesáreaurgentealasemana29,indicadapor placentapreviatotal.Peso:1.300gr.Alos3díaspresentó signos de ICC. La radiografía de tórax mostró: hiperflujo pulmonare ICT0.6. El ecocardiograma presentó: CAP de 3.2mm, con repercusión hemodinámica. Sepsis, trombo-citopenia, IRA. La ecografía transfontanelar saliónormal. Previo consentimiento informado a los padres, se optó

por elcierrefarmacológico con acetaminofénintravenoso (15mg/kgunadosiscada6horas).Controlecocardiográfico cada24horas.Alas72horas seconstató:disminucióndel tama˜nodel CAP a 2mm, desaparición de lossignos clíni-cosdeICC.Seadministrópor5días,corroborandoelcierre total con ecocardiograma y suspendiendo el acetamino-fén.Lasenzimashepáticasantesydespuésdeltratamiento fueron normales.Egresó sinoxígeno. Seguimientoal mes, 3 y 6 meses con la ecocardiografía transtorácica, se descartó reapertura del CA. Sin hipertensión pulmonar, (tablas1y2).

Caso

3

Paciente de sexo masculino. Sin antecedentes maternos relevantes.Nacióporcesáreaurgentealasemana32,por sufrimientofetalagudo.Peso:1.670gr.Elecocardiograma a las 24 horas mostró: hipertensión pulmonar severa en rangosistémico(HTP),CAPde3.7mmconflujobidireccional aortopulmonar,dilatacióndelascavidadescardiacas dere-chas, insuficiencia tricuspídea severa, función ventricular izquierdapreservada.Deteriorohemodinámico:SO2

preduc-tal88%yposductal82%.Soporteventilatorioconventilación dealta frecuencia(VAFO) yóxidonítrico (NO).Evolución: IRA, sepsis,trombocitopenia.Laecografía transfontanelar fue normal.A los 5días de vida,presentó signos clínicos de ICC. Radiografía de tórax: ICT0.65, edema pulmonar. Ecocardiogramadecontrol: CAP de3.9mm diámetro,con datosderepercusiónhemodinámica.Contraindicación rela-tiva alcierre farmacológicocon AINES yriesgo quirúrgico alto. Previo consentimiento informado a los padres, se optóporcierrefarmacológicoconacetaminofénintravenoso (15mg/kgunadosiscada6horas).Elcontrol ecocardiográ-fico cada 24 horas mostróuna disminuciónprogresiva del tama˜nodelCAP.Alas48horasposterioresala administra-ción,mostró:desaparicióndelossignosdeICC,resolución delaIRA,retirodelaVAFOyNO.Suspensióndelaterapia al día 7,demostrando con el ecocardiograma cierre com-pleto del CAP. Enzimas hepáticas antes y al final fueron normales.Altasinoxígeno.Seguimientoecocardiográficoal mes,3y6meses.SedescartóreaperturadelCA,normalidad funcionalcardiaca.Sinsíntomasrespiratoriosni cardiovas-culares,(tablas1y2).

Tabla1 Variablesclínicasrelevantesyevolución Caso Edad

gestacional (semanas)

Peso(gr) a_{ICC Condición} clínica

c_Edad d_Duración *_Enzimas hepáticas Evolución 1 26 810 Si Trombocitopenia en24.000, hemorragia digestivaalta. b_IRA,Sepsis 9 3 Normales Bronquiolitis al3ermes. e_DBP,HTP leve 2 29 1.300 Si b_IRA, Trombo-citopenia 110.000,Sepsis 3 5 Normales Asintomático 3 32 1.670 Si b_IRA, Trombo-citopenia 105.000,Sepsis 5 7 Normales Asintomático

a _{Presenciadealmenosunsigno:soplocontinuo,pulsosamplios,precordiohiperdinámico.}

b _{IRA:insuficienciarenalaguda(manifestadapor:oliguria<1ml.kg.h,aumentodelacreatinina,nitrógeno,trastornoelectrolítico).} c _{Edadendíasaliniciodelacetaminofén.}

d _{Díasdeadministracióndeacetaminofén.} e _{DBP:displasiabroncopulmonar.}

* _{EnzimashepáticasAST,ALT:entodosloscasossetomaron24horasantesdeadministrarelacetaminofénycontrol48horasposteriores}

alaúltimadosis,enningúncasohuboelevación.

Discusión

EltratamientoclásicoparaelCAPconrepercusión hemodi-námicaessintomáticomediante:larestricciónhídrica,los diuréticosintravenososyelmanejodelaICC.Lasterapias farmacológicasparael cierreson:losantiinflamatoriosno esteroideos(AINES),comolaindometacinaoelibuprofeno, queactúanmedianteelbloqueodelaciclooxigenasa(COX), inhibiendolasíntesisdeprostaglandinas(PGs).La efectivi-daddeestosfármacosestáreportadaentreel70-80%.Yse puedenpresentarreaccionesadversas1_.

El acetaminofén esun derivado de la anilina. La ace-tanilidafueel primerderivado delaanilina, encontrando casualmente poderanalgésico yantipirético, se introdujo en la práctica médica bajo el nombre de Antifebrin por A.CahnyP.Heppenela˜no1886.

Enela˜no1948BernardBrodieyJuliusAxelrod, investi-garonpor quécompuestosnorelacionadoscon laaspirina daban lugar a metahemoglobinemia. Relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y deduje-ron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol2_.

Despuésdemásde100a˜nosdesudescubrimiento,aún sedesconoceconexactitudsumecanismodeacción.Entre losa˜nos1989y1992SimmonsyCol.,estudiarone identifica-rondosformasdeciclooxigenasas,lascualesdenominaron: ciclooxigenasa-1(COX-1)y ciclooxigenasa-2 (COX-2), estas producen PGs a partir del ácido araquidónico (AA), sus funcionesdifierendependiendodelsitioyformadesu gene-ración. Las PGs producto de la acción de la COX-2 son responsables de: la fiebre, el dolor y la infamación, las derivadasde la acción COX-1 son protectoras gástricas y participaneneliniciodelaagregaciónplaquetaria.

Tabla2 Criteriosecocardiográficosyradiológicosderepercusiónhemodinámica

Caso Ecocardiograma Radiografía

deTórax Tama˜nodel CAP(mm) Relación AI/RAo Relación CA/Ao

Flujodiastólicoreverso enaorta descendente Insuficiencia mitral Dilataciónde cavidades izquierdas QP ICT---Signos 1 1.5 >1.3 <50% Si Si Si >1.5 0.6 edemapulmonar 2 3.2 >1.5 >50% Si Si Si >1.6 0.65 hiperflujo 3 3.9 >1.5 >50% Si Si Si >1.8 >0.65 edemapulmonar AI:atrioizquierdo,RAo:raízaórtica,CA:conductoarterioso,Ao:aortadescendente,QP:gastopulmonar.

Tratandodeencontrarnuevosmedicamentosmenos tóxi-cosdescubrieronaccidentalmentetresnuevasisoformasde lacliclooxigenasaquederivandelaCOX-1,llamándolas: cli-clooxigenasaparcial 1a (PCOX-1a), ciclooxigenasa parcial 1b (PCOX-1b) yciclooxigenasa 3 (COX-3). Enel a˜no2002 Chandrasekharan, publicó unestudio demostrando que el acetaminofénbloqueadeformaeficazlaisoformaCOX-3en experimentosrealizados enla cortezacerebralcanina. En loshumanos,segúnSimmonslaexpresióndeestaisoforma COX-3esmásabundanteen:lacortezacerebral,lamédula espinalyelcorazón3_.

Las COX son: enzimas bifuncionales (ciclooxigenasa y peroxidasa).LosAINESactúanbloqueandolafunción cicloo-xigenasa,lacualesmásactivaensituacionesdeinflamación importante,concentraciones altas deperóxidos yoxígeno (altopoder antiinflamatorioenenfermedadessistémicas). El acetaminofén bloquea la función peroxidasa, actúa en concentraciones diez veces menos de peróxidos, de ahí suefectividad ensituaciones dehipoxiadonde la función ciclooxigenasaesmenosefectiva.

Hammerman y Cols., en el a˜no 2011, reportaron los primeros casos de cierre de CAP con paracetamol en 5 prematuros.Elprimerode26semanas,1kg.Porotra indi-caciónmédicaselesadministróparacetamol15mg/kg,una dosis cada 6horas vía oral. Se observóque 48horas pos-teriormenteelpaciente presentócierrecompleto delCA. Previamentesehabíanadministradodosciclosfallidoscon ibuprofenoparacierredelCA.Conloobservado,serealizó elcierreen4prematurosmásde26-29semanas4_.

HenrrySergioyCols.reportaron9prematuroscon eda-des gestacionales entre la 30-36 semanas (media 33.2) y pesopromediode1.509gr.Selesadministróacetaminofén intravenoso15mg/kg una dosiscada 6 horas.Logrando el cierrecompletodelCAPen8pacientes(89%)enuntiempo medio3.4±1.7días(rango3-7días)sinreportarreacciones adversas5_.

Dan Dang yCols. reportaron 80 pacientesprematuros, aquienesselesadministróparacetamolVOvs.ibuprofeno VO.Eléxitofuedel81.2%vs.78.8%,respectivamente.Con menor incidencia de hemorragia gastrointestinal e hiper-bilirribinemia en el grupo de paracetamol6_{. Oncel M y}

Cols.,reportaron45casosquerecibieronparacetamolVO, 15mg/kgunadosiscada6horaspor3díasvs.45casosen losque selesadministróibuprofeno VO,10mg/kg díapor 24horas,seguidode5mg/kgdía.Por24-48horas.Eléxito decierrefuedel72.5%vs.77.5%,respectivamente7_.

Enlos3casosdemostramoslapresenciadeCAPcon crite-riosclínicos,radiológicosyecocardiográficosderepercusión hemodinámica,(tablas1y2).Entodosestabaindicadoel cierre.La primeraopciónfarmacológica conAINES, clara-mente contraindicadaparael caso 1,la trombocitopenia, lahemorragiadigestivayelfallorenalsonloscriteriosmás importantes.Elaltoriesgoquirúrgico,eltrasladoauna uni-dad quirúrgica cardiovascular bajo ventilación mecánica, incrementalamorbilidadylamortalidad.Enelcaso2,había contraindicaciónrelativaparaelusodeAINES,la tromboci-topenianoeratanmarcada,lafallarenaleincrementode losazohados,fueron loscriteriosque apoyaronel usodel acetaminofén.El cierrefueexitoso,pero quizáaltama˜no másgrandedelCAPfueelcondicionanteparaquerequiriera 5díasdeterapiafarmacológica.Laopciónquirúrgicaerade mayorriesgo.Elúltimocasoeseltípicoreciénnacidoque

tiene unanoxa perinatal(dos circularesdecordón a cue-llo),posteriormente,laevoluciónclínicaestádominadapor la HTPsevera que contraindicael cierredel CA,además, sirve de escape paracompensar el gasto cardiaco enuna crisisdeHTP(shuntdederechaaizquierda),lasdiferencias enlasSO2preypostductalsonconcluyentesconpresiones

pulmonaresenrangosuprasistémico.Laterapiamédica diri-gidaymonitorizadacontrolalaHTP, elshuntoelflujodel CAseinviertedeizquierdaaderechayaparecenlossignos clínicosdehiperflujopulmonareICC.Elneonatólogodebe estaralertaenelmomentodelamejoríaclínicayasuvez el empeoramiento radiológico queindica que sehan ven-cido lasresistencias vascularespulmonaresyhabajado la presiónpulmonar.Momentoenelcualespertinenteevaluar conunaecocardiografíaeltama˜noygradoderepercusión deCA.Paraestecasoreportamosnosololosdatos ecocar-diográficosderepercusiónsino,además,unincrementode tama˜node0.2mm.ElCAesunaestructuradinámica yno esdeextra˜narcambiosensutama˜noacordealaevolución clínica.Ladecisióndeadministrarelacetaminofénfue apo-yadaporlaIRAyelaltoriesgoquirúrgicoporlainestabilidad hemodinámica.Elcierrefarmacológicofueeficaz.Alas48 horas notamos franca mejoría clínica aun sincierre com-pleto. El tama˜nodel CAylas condicionesclínicas previas influyeronenladuracióndelaterapiapor7días.

Enlos3casosseoptóporlavíadeadministraciónIV,por sermásexactaensudosificación.Además,porlas comorbi-lidadespresentesenelmomento.

Congruenteconloreportadoenlaliteraturanotuvimos incrementoenel sangradodigestivo,aumentodelos azo-hados, ni alteración dela función hepática. La respuesta clínica y mejoría de los signos de ICC lo notamos a las 48horas enloscasos1 y3, ya las72 horasenelcaso 2. Lacontinuidaddelaterapiaguiadaporelecocardiograma es la mejor opción para decidir el momento de finalizar la administración, una vez se compruebe el cierre total delCA.

Serealizóelseguimientoambulatoriomediantecontrol telefónicoindagandosobrelossíntomasylossignosdeICC, fue negativo en los3 casos,así mismo,el control con la ecocardiografíadescartólareapertura.Paraelprimercaso larehospitalizaciónporlabronquiolitisylosantecedentes cardiopulmonaressonlosfactoresrelacionadosconla per-sistenciadelahipertensiónpulmonardegradoleve.

La teoría de Simmons, donde postula que la isoforma COX-3,seexpresamásenelcorazónyelcerebro,explicala efectividaddelparacetamol,quesefijaríamásalas isoenzi-masdelcorazóndelneonatoinhibiendoasílaproducciónde PGs.Apoyado enel efectofarmacológicodelparacetamol de actuarmás efectivamente ensitios donde las concen-traciones deoxígeno sonbajas(actividadperoxidasa)8_.En

nuestromediosehareportadolaconstriccióntransitoriain úterodelCAenunfetode32semanas,enunagestanteque consumió acetaminofénpor algunaindicación médica9_{, el}

mediointrauterinobajoenconcentracionesdeoxígenoyla fisiología decirculaciónfetal,proporciona lascondiciones ideales para potenciar el efecto peroxidasa del acetami-nofén. La literaturamuestra unefecto másfavorable del paracetamolenprematurosmásextremosydemenorpeso. Esto quizá condicionado porunafisiología circulatoria del CAcasiinmadura,dondelaexpresióndereceptoresCOX-3 seamayor.

LaefectividadVOdelparacetamolcomparadaconel ibu-profenoessimilar.Tienelaventajadetenermenosefectos adversos10_{.Estefueelprincipalmotivoporelcualdecidimos}

intentarlaterapiaconelacetaminofén.

Estoscasossesumanaotrosyadocumentadosenla lite-raturaysirve desoporte paraeldise˜noennuestro medio deestudiosprospectivosexperimentalescomparativoscon lostratamientosfarmacológicosclásicosendondese incor-pore mayorcantidad depacientes,concriterios clarosde inclusiónyexclusión.Ysealabaseparaunnuevoprotocolo farmacológicodecierredelCAPconrepercusión hemodiná-micaenelprematuro.

Conclusiones

La importancia del reporte de los 3 casos es demos-trarqueexistenalternativasfarmacológicasdistintasalos AINES,quepuedenserutilizadascon seguridaden pacien-tesprematurosinestables,concontraindicacionesabsolutas o relativas para el cierre farmacológico clásico o quirúr-gico del CA. Los reportes científicos apoyan la teoría de la inhibición selectiva en la producción de PGs circulan-tesmediadasporlaaccióndelaCOX-3.Sedebatesobreel momentodelaprimeradosisylamejorvíade administra-ción.Porelmomentoladosisterapéuticaparalogarefectos antipiréticosyanalgésicos parece sersuficiente, noseha documentado efectos tóxicos. Los estudios muestran que eltiempo totaldetratamientoentre3-7díasesefectivo. Eltrabajoconjuntoentreelcardiólogoyelneonatólogoes pilarfundamentalenlaeleccióndelpacienteparalaterapia médicayseguimientoposterior.

Responsabilidades

éticas

Protección de personas y animales.Los autores decla-ranque losprocedimientosseguidosse conformaronalas normaséticasdelcomitédeexperimentaciónhumana res-ponsableydeacuerdoconlaAsociación MédicaMundialy laDeclaracióndeHelsinki.

Confidencialidad de los datos.Los autores declaran que han seguido los protocolosde su centro de trabajo sobre lapublicacióndedatosdepacientes.

Derechoalaprivacidadyconsentimientoinformado.Los autoresdeclaranqueenesteartículonoaparecendatosde pacientes.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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