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Fentanilo en el dolor irruptivo oncológico
J. Moya Riera, M. Murillo González, D. Rodríguez Mesa e Y. Escobar Álvarez
Rev Soc Esp Dolor 2013; 20(3): 137-141
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Fentanilo en el dolor irruptivo oncológico
J. Moya Riera, M. Murillo González, D. Rodríguez Mesa e Y. Escobar Álvarez
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REVISIONES
137
Rev Soc Esp Dolor
2013; 20(3): 137-141
Fentanilo en el dolor irruptivo oncológico
J. Moya Riera
1, M. Murillo González
2, D. Rodríguez Mesa
3e Y. Escobar Álvarez
41
Unidad del Dolor. Hospital Mateu Orfila. Menorca.
2Servicio de Oncología Radioterápica.
Hospital 12 de Octubre. Madrid.
3Unidad de Cuidados Paliativos. Hospital Sant Joan de Reus. Tarragona.
4
Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Recibido: 12-09-12. Aceptado: 24-12-12.
Moya Riera J, Murillo González M, Rodríguez Mesa D,
Escobar Álvarez Y. Fentanilo en el dolor irruptivo
oncoló-gico. Rev Soc Esp Dolor 2013; 20(3): 137-141.
ABSTRACT
Pain control is an important aspect in the quality of the
healthcare.
The drug of choice in breakthrough pain control requires
potency and a very fast rate of absorption. This speed is a
cri-tical aspect.
The preparations of fentanyl, because of its great potency,
probably are drugs that the clinician should use in patients with
breakthrough pain, but not all fentanyl preparations have
simi-lar kinetics.
The pharmacokinetic properties of fentanyl buccal tablets
(FBT) powered by OraVescent® drug delivery technology have
shown great speed of absorption, much faster than other
pre-parations of opiates.
There is evidence indicating that the preparation of FBT
fen-tanyl is effective in episodes of cancer breakthrough pain.
Fentanyl FTB has also shown efficacy in breakthrough pain
not related to cancer.
Fentanyl. Breakthrough pain. Cancer.
RESUMEN
El control del dolor en el paciente oncológico es un aspecto
importante en la calidad de la asistencia a las personas.
El fármaco de elección en el tratamiento del DIO requiere
una potencia adecuada y una muy rápida velocidad de
absor-ción. Esta velocidad es un aspecto crítico.
Las preparaciones de fentanilo, debido a su gran potencia,
son probablemente los fármacos que el clínico debe emplear en
el DIO, pero no todas las preparaciones de fentanilo presentan
una cinética similar.
Las propiedades farmacocinéticas del comprimido bucal de
fentanilo (CBF) con tecnología OraVescent®, han mostrado
una gran velocidad de absorción, mucho más rápida que otras
preparaciones de opiáceos.
Se dispone de evidencia suficiente que indica que la
prepara-ción de CBF es eficaz en los episodios de DIO.
El CBF ha mostrado eficacia también en dolor irruptivo no
relacionado con el cáncer.
Fentanilo. Dolor irruptivo. Cáncer
INTRODUCCIÓN
El dolor irruptivo oncológico (DIO) puede definirse
como una exacerbación transitoria de dolor intenso en un
paciente con dolor crónico relativamente estable y
ade-cuadamente controlado (1). Los estudios en pacientes con
dolor oncológico han mostrado una prevalencia alta de
estos episodios (2,3) que son un problema no resuelto en
su totalidad. Muchos autores aceptan que, actualmente, el
dolor oncológico no está suficientemente controlado (4-7)
pese a ser un aspecto muy importante en la calidad de la
atención sanitaria de las personas.
Un aspecto relevante del DIO es que su aparición no es
previsible y que la mayoría de episodios (87%) tienen una
duración menor a una hora
(8). Así mismo su etiopatogenia
no es completamente conocida, siendo un fenómeno
com-plejo y heterogéneo.
El tratamiento del dolor en oncología suele ser
insufi-ciente por falta de conocimientos sobre la fisiopatología del
dolor, los fármacos disponibles, su utilización no adecuada
o a dosis insuficientes y, sobre todo, porque no se valora
138 J. MOYA RIERA ET AL.
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 20, N.º 2, Marzo-Abril 2013
correctamente la intensidad, ya que el dolor es un
sínto-ma difícil de valorar y cuantificar. El control del dolor en
el paciente oncológico incluye aspectos farmacológicos,
emocionales y socio-familiares, pero los primeros son
pro-bablemente los más importantes.
FENTANILO: UNA APROXIMACIÓN
A UN FÁRMACO IDEAL EN DIO
El tratamiento del DIO requiere un fármaco de
rápi-do inicio de acción, corta duración y potencia adecuada.
Actualmente tan solo un 9% de los episodios de DIO se
tratan con opioides de rápida acción
(9).
Una práctica común en el tratamiento del DIO es
aña-dir opioides de acción corta, como morfina, hidrocodona
u oxicodona de liberación inmediata. Sin embargo estos
fármacos requieren un mínimo de 30 minutos para
produ-cir efecto analgésico y en consecuencia muchas veces su
utilización no es efectiva.
A mediados de la década de los 50 la morfina era el
anal-gésico estándar para el control del dolor. En esta década
se inició la investigación con opioides de mayor potencia,
inicio de acción más rápido y menores efectos adversos.
Fentanilo fue sintetizado por Paul Janssen en Janssen
Pharmaceutical en 1959 (10). Janssen había trabajado con
un fármaco antiespasmódico, petidina (meperidina), que
tenía propiedades analgésicas potentes y observó que en su
estructura química tenía, al igual que la morfina, un anillo
de piperidina al que él y sus colaboradores atribuyeron los
efectos analgésicos. Sin embargo era menos potente que
la morfina, debido a que sus propiedades hidrofílicas
difi-cultaban su penetración en el sistema nervioso. A partir de
la petidina, Janssen sintetizó moléculas más solubles en
lípidos, entre ellas el fentanilo que es 80 veces más potente
que la morfina
(10).
En la década de 1960, el fentanilo fue introducido como
un anestésico intravenoso y todavía hoy se usa por su corta
duración de acción en el periodo perioperatorio y en
pre-medicación, inducción y mantenimiento de la anestesia,
así como para el control del dolor postoperatorio (11). El
fentanilo es también usado como suplemento analgésico en
la anestesia general o regional
(11). Posteriormente en los
años 90 se introdujo fentanilo por vía transdérmica y más
recientemente por vía transmucosa para el tratamiento del
dolor irruptivo.
FENTANILO: PROPIEDADES
FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS
Fentanilo es un analgésico opioide que actúa sobre los
receptores opioides μ localizados en el sistema nervioso,
produciendo analgesia y sedación, aunque determinados
análogos pueden producir efectos también a través de los
receptores delta y kappa (12). Se caracteriza por su
poten-cia muy alta, siendo su administración intravenosa 80 veces
más potente que la administración intravenosa de morfina
(13). Los efectos del fentanilo, así como su toxicidad, están
relacionados con su concentración plasmática, aunque con
el tiempo, los pacientes desarrollan tolerancia.
Administrado por vía intravenosa el fentanilo atraviesa
fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su
liposo-lubilidad y entra con rapidez en el sistema nervioso central
(14). Administrado por vía oral se absorbe por el tracto
gastrointestinal y sufre un metabolismo intestinal y
hepá-tico (metabolismo hepáhepá-tico de primer paso), por lo que
su biodisponibilidad es baja, aproximadamente del 30%
(15). Debido a estas limitaciones se desarrollaron otras
for-mulaciones de fentanilo para uso ambulatorio, incluyendo
preparaciones para administración nasal, transdérmica y
transmucosa.
La administración transdérmica de fentanilo ha sido
ampliamente estudiada y pese a la dificultad de atravesar
el estrato córneo de la piel, la elevada liposolubilidad del
fentanilo permite la absorción por esta vía (16). La vía
transdérmica es adecuada para el control del dolor basal,
pero no para tratar el DIO.
Tras la administración de fentanilo por vía nasal a través
de un pulverizador, las gotas forman un gel fino en la
muco-sa namuco-sal y el fármaco se difunde desde el gel, absorbiéndose
a través de la mucosa nasal, esta absorción modulada por
el gel restringe el valor máximo en la concentración
plas-mática (C
max), mientras que permite que se alcance pronto
ese valor máximo (T
max). En un estudio farmacocinético
llevado a cabo por Fisher (17) mostró que el fentanilo se
absorbe rápidamente después de la administración de una
dosis única por vía intranasal, con una mediana de T
maxde
15 a 21 minutos.
El fentanilo es metabolizado principalmente por el
cito-cromo P450, tiene una vida media corta y se elimina por
vía renal.
El tratamiento del dolor irruptivo con fentalino
paren-teral puede satisfacer los requisitos de rapidez y corta
duración de acción, pero este enfoque no es factible para
el manejo del DIO. Como hemos mencionado, en el
trata-miento del DIO se utilizan también otras vías de
adminis-tración del fármaco, como es la vía transmucosa y
sublin-gual que describiremos a continuación.
FENTANILO: ADMINISTRACIÓN A TRAVÉS
DE LA MUCOSA ORAL
La mucosa bucal es una vía adecuada para la liberación
de fármacos, ya que es fácilmente accesible, carece del
estrato córneo que dificulta la penetración del fármaco y
evita el metabolismo hepático de primer paso (18).
FENTANILO EN EL DOLOR IRRUPTIVO ONCOLÓGICO 139
Esta vía de absorción tiene ventajas sobre la vía oral,
principalmente su rapidez de inicio de acción, pero también
la minimización del metabolismo hepático de primer paso
del fentanilo, así como su mejor tolerancia en pacientes con
disfagia, náuseas o vómitos (19).
La formulación de citrato de fentanilo transmucosa
oral (CFOT), fue el primer opiode de acción rápida que
se utilizó para el control del DIO. Se utiliza con un
apli-cador, desplazándolo por la mucosa bucal sin masticar.
Posteriormente aparecieron comprimidos sublinguales y
comprimidos bucales con tecnología OraVescent® para
acelerar más la absorción.
Actualmente existen tres tipos de formulación
trans-mucosa disponibles: citrato de fentanilo oral transmucoso
(CFOT), comprimido bucal de fentanilo (CBF) y citrato
de fentanilo sublingual (CFS). En la tabla I se exponen
las características de biodisponibilidad e inicio de acción.
La seguridad y eficacia del comprimido bucal de
fenta-nilo (CBF) se ha evaluado en pacientes que recibieron el
medicamento al inicio de un episodio de dolor irruptivo.
En la fig. 1 se observan los resultados del ensayo clínico
pivotal (22), en el que el criterio de valoración principal
fue la media de la suma de las diferencias en la intensidad
del dolor desde el momento de administrar la dosis hasta
60 minutos después (SPID
60), que fue estadísticamente
sig-nificativo con respecto a placebo (p < 0,0001).
En un segundo ensayo clínico
(23), el criterio de
valo-ración principal fue SPID
30. Este fue estadísticamente
significativo con respecto a placebo (p < 0,0001) y
regis-trando una mejora significativa en la diferencia de
inten-sidad del dolor a los 15 minutos (primer punto temporal
medido).
El programa de desarrollo clínico del CBF ha incluido
también tres estudios de eficacia, con diseño doble ciego y
controlado con placebo, en pacientes con buena tolerancia
a los opioides que presentaban dolor irruptivo asociado a
dolor crónico no oncológico
(24-26). La variable principal
de valoración de eficacia, SPID
60, fue significativamente
superior con CBF comparado con placebo (p < 0,005).
Todos los ensayos se basan en la percepción del dolor
por parte del paciente tras administrar CBF o placebo al
inicio del episodio de dolor irruptivo. No se ha estudiado
la utilidad del CBF como preventivo de los episodios.
EL SISTEMA ORAVESCENT®: LA VELOCIDAD
DE ABSORCIÓN ES IMPORTANTE
La tecnología OraVescent
®permite optimizar la
absor-ción de los comprimidos al incorporar un efecto
eferves-cente, que produce cambios en el pH. Los comprimidos
efervescentes de fentanilo contienen ácido cítrico,
bicar-bonato sódico y citrato de fentanilo.
Al entrar en contacto con la saliva, la combinación de
ácido cítrico y bicarbonato forma ácido carbónico que
disminuye el pH, favoreciendo la disolución del fentanilo
ionizado. Paralelamente este ácido carbónico se disocia en
CO
2y H
2O y la liberación de este CO
2aumenta el pH,
favo-reciendo la absorción del fentanilo no ionizado (Fig. 2).
Es probable que este aumento de pH forme una bomba
fisiológica, causada por el gradiente de concentración local
de fentanilo no ionizado, que impulsa el paso del fármaco a
través de la barrera lipídica de la mucosa bucal. El aumento
del pH da lugar a una forma no ionizada y absorbible de
fentanilo a través de la mucosa.
En la fig. 3 (Pather y cols.) (28) se observa la
concen-tración sérica de fentanilo después de la adminisconcen-tración de
200 μg de fentanilo en comprimidos efervescentes (CBF
TABLA I. BIODISPONIBILDAD E INICIO DE ACCIÓN
DE LAS DIVERSAS FORMULACIONES DE
FENTANI-LO TRANSMUCOSA (20,21)
Biodisponibilidad Inicio de
acción
Citrato de fentanilo
oral transmucoso
(CFOT)
47%
15 minutos
Citrato de fentanilo
sublingual (CFS)
70% (estimada)
15 minutos
Comprimido
bucal de fentanilo
OraVescent® (CBF)
65%
5 minutos*
*Darwish M, Hamed E, Messina J. Fentanyl buccal tablet
for the treatment of breakthrough pain: pharmacokinetics
of buccal mucosa delivery and clinical efficacy. Perspect
Medicin Chem. 2010 Jun 4;4:11-21.
Fig. 1. Media de la suma de las diferencias en los valores de
la intensidad del dolor desde el momento de administrar la
dosis hasta 60 minutos después (SPID
60), que fue
estadística-mente significativa respecto a placebo (p < 0,0001). Fuente:
Slatkin 2007 (22).
140 J. MOYA RIERA ET AL.
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 20, N.º 2, Marzo-Abril 2013
OraVescent®), 200 μg de fentanilo en comprimidos no
efervescentes y 200 μg en forma de citrato de fentanilo
transmucosa oral (CFOT). La absorción fue más eficiente y
más rápida con los comprimidos efervescentes, comparado
con los otros dos sistemas (t
maxp < 0,003, C
maxp < 0,001).
Otro estudio mostró resultados similares (29).
OTROS FACTORES EN LA FARMACOCINÉTICA
DEL CBF: PROPORCIONALIDAD DE LA DOSIS,
BIOEQUIVALENCIA, INFLUENCIA
DE LA EDAD, PRESENCIA DE MUCOSITIS
El dolor oncológico es un problema que afecta muchas
veces a personas mayores. Los estudios con citrato de
fen-tanilo transmucosa en este grupo de edad han mostrado
que no se observan diferencias en los parámetros
farma-cocinéticos comparados con personas jóvenes (30) y en
consecuencia no se considera necesario modificar la dosis
en personas de edad avanzada (30).
A fin de evaluar la proporcionalidad de la dosis de
fen-tanilo bucal, un estudio en cuatro etapas mostró relaciones
aproximadamente lineales entre las dosis y los parámetros
farmacocinéticos dependientes de la dosis (31). Además,
recientemente se ha informado de la proporcionalidad de
la dosis administrando 1.300 μg (32). En consecuencia un
aumento de la dosis ocasiona incrementos predecibles en
la exposición sistémica al fentanilo.
Otro aspecto importante es el hecho de que la
adminis-tración bucal y sublingual de fentanilo CBF son
bioequi-valentes (33). De esta manera, la administración por vía
sublingual de un comprimido bucal de fentanilo (CBF)
puede proporcionar una alternativa a la administración
bucal si las condiciones del paciente lo requieren.
Los pacientes con cáncer, particularmente los tratados
con radioterapia, desarrollan frecuentemente mucositis. En
estos pacientes, Darwish (34) realizó un estudio de
far-macocinética, comparando la absorción de una dosis de
fentanilo en comprimidos efervescentes en pacientes con
y sin mucositis. Los resultados mostraron que la absorción
fue similar en ambos grupos y que el fármaco fue bien
tolerado. No se registraron efectos adversos en la mucosa
oral en los pacientes con mucositis.
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
La mayoría de los efectos adversos registrados con CBF
fueron de intensidad leve o moderada, y comparables a
los observados con otros opioides, y los efectos graves se
relacionaron predominantemente con la enfermedad
sub-yacente. Principalmente se han notificado efectos adversos
gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento) y sobre
el sistema nervioso central (mareo, vértigo, cefalea).
Se ha realizado también un estudio abierto a largo
pla-zo (35) cuyos resultados mostraron un perfil de
aconteci-mientos adversos comparable al observado en pacientes
con cáncer tratados con opioides. La mayoría de pacientes
no requirió cambios en la dosis en el transcurso del tiempo.
Los estudios de seguridad se han realizado con pacientes
tratados previamente con opiáceos, por lo que cabe
supo-ner que estos pacientes presentaban un cierto grado de
tolerancia. Cabe destacar que el tratamiento con opioides
de acción prolongada, utilizados para tratar el dolor basal,
debe estabilizarse antes de iniciar el tratamiento con CBF
y el paciente debe proseguir el tratamiento con el opioide
de larga duración mientras esté tomando CBF. Es
aconse-jable monitorizar al paciente durante el proceso de ajuste de
dosis y considerar el riesgo potencial de depresión
respira-toria. El CBF ha sido clasificado como categoría C durante
el embarazo (el riesgo no puede ser excluido).
La mayoría de los pacientes valoraron positivamente
el tratamiento con CBF: 93% valoraron como excelente
o buena la rapidez de inicio de acción, 82% la comodidad
de uso y el 88% mostraron preferencia por este tratamiento
frente a la medicación previa (35).
Fig. 2. Cambios en el pH sobre la superficie de absorción en
los 5 minutos siguientes a la administración de tabletas de
fentanilo efervescentes (27).
Fig. 3. Concentración sérica de fentanilo versus tiempo tras
la administración de fentanilo con y sin tecnología
OraVes-cent Adaptado de Pather et al. (28)
FENTANILO EN EL DOLOR IRRUPTIVO ONCOLÓGICO 141
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CORRESPONDENCIA:
Jordi Moya Riera
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Effentora 100 microgramos comprimidos bucales, Effentora 200 microgramos comprimidos bucales, Effentora 400 microgramos comprimidos bucales, Effentora 600 microgramos comprimidos bu-cales, Effentora 800 microgramos comprimidos bucales. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido bucal contiene: Effentora 100 microgramos: 100 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 200 microgramos: 200 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 400 microgramos: 400 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 600 microgramos: 600 microgramos de fentanilo (como citrato), Effentora 800 microgramos: 800 microgramos de fentanilo (como citrato). Excipiente(s): Cada comprimido contiene: Effentora 100 microgramos: 8 mg de sodio. Effentora 200 microgramos, Effentora 400 microgramos, Effentora 600 microgramos y Effentora 800 microgramos: 16 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMA-CÉUTICA. Comprimido bucal. Comprimido de caras planas, de color blanco, redondo y con bordes biselados, con una “C” grabado en una cara y en la otra con “1”. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Effentora está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo (DI) en pacientes adultos con cáncer que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico asociado a cáncer. El DI es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un fondo de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes que reciben tratamien-to de mantenimientratamien-to con opioides son los que tratamien-toman como mínimo 60 mg de morfina oral diarios, 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona oral diarios o una dosis equia-nalgésica de otro opioide durante una semana o más. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo las directrices de un médico experimentado en la terapia con opioides en pacientes con cáncer. Los médicos deben considerar el riesgo del abuso del fentanilo. Se debe advertir al paciente que no debe utilizar dos concentraciones diferentes de fentanilo al mismo tiempo para el tratamiento del dolor irruptivo y que debe desechar cualquier producto de fentanilo prescrito para el dolor irruptivo cuando cambie a Effentora. Con objeto de prevenir confusiones y posibles sobredosis, los pacientes deben disponer en cada momento del mínimo número de concentraciones de los comprimidos. Posología. Ajuste de la dosis. Effentora debe ajustarse de forma individual hasta obtener una dosis “eficaz” que proporcione la analgesia adecuada y minimice las reacciones adversas. En los ensayos clínicos, la dosis eficaz de Effentora para el DI no pudo predecirse a partir de la dosis diaria de mantenimiento de opioides. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente hasta que se establezca la dosis eficaz. Ajuste de la dosis en pacientes que no cambian a Effentora desde otros medicamentos que contienen fentanilo. La dosis inicial de Effentora debe ser de 100 microgramos, que se incrementará según sea necesario dentro del rango de concentracio-nes de dosificación disponibles (100, 200, 400, 600 y 800 microgramos). Ajuste de la dosis en pacientes que cambian a Effentora tras recibir otros medicamentos que contienen fentanilo. Debido a los diferentes perfiles de absorción, el cambio no debe hacerse en una proporción de 1:1. Si el cambio se hace desde otro medicamento de fentanilo como citrato oral, se precisa un ajuste de la dosis independiente con Effentora puesto que la biodisponibilidad difiere nota-blemente de un medicamento a otro. Sin embargo, en estos pacientes se puede considerar una dosis inicial mayor de 100 microgramos. Proceso de ajuste de la dosis. Durante el ajuste de la dosis, si no se consigue una analgesia ade-cuada en los 30 minutos siguientes a la administración de un único comprimido, puede administrarse un segundo comprimido de Effentora de la misma concentración. Si para tratar un episodio de DI se precisa más de un comprimido, para el tratamiento de futuros episodios de DI debe considerarse un aumento de la dosis hasta la siguiente concentra-ción disponible. Durante el proceso de ajuste de la dosis, se pueden combinar diferentes comprimidos. Se pueden utilizar hasta cuatro comprimidos de 100 microgramos o hasta cuatro comprimidos de 200 microgramos para tratar un episodio aislado de DI durante el proceso de ajuste de la dosis de acuerdo con el siguiente esquema: • Si el compri-mido inicial de 100 microgramos no es eficaz, se podrá prescribir al paciente dos compricompri-midos de 100 microgramos para tratar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar un comprimido a cada lado de la boca. Si se establece que esa es la dosis eficaz, los futuros episodios de DI podrán seguir tratándose con un único comprimido de Effentora de 200 microgramos. • Si un único comprimido de Effentora de 200 microgramos (o dos comprimidos de 100 micro-gramos) no resulta eficaz, podrá prescribirse al paciente dos comprimidos de 200 microgramos (o cuatro comprimidos de 100 microgramos) para tratar el siguiente episodio de DI. Se recomienda colocar dos comprimidos a cada lado de la boca. Si se considera que esa es la dosis eficaz, los futuros episodios de DI podrán seguir tratándose con un único comprimido de Effentora de 400 microgramos. • Para el ajuste de la dosis con comprimidos de 600 microgramos y 800 microgramos, deben utilizarse comprimidos de 200 microgramos. En los ensayos clínicos no se evaluaron dosis de más de 800 microgramos. No deben utilizarse más de dos comprimidos para tratar un mismo episodio de DI, salvo cuando el ajuste de la dosis se realice utilizando cuatro comprimidos, como se ha explicado antes. Durante el ajuste de la dosis, los pacientes deben esperar al menos 4 horas antes de tratar otro episodio de DI con Effentora. Tratamien-to de mantenimienTratamien-to. Una vez determinada la dosis eficaz por medio del proceso de ajuste, los pacientes deben mantener esa dosis y limitar el consumo a un solo comprimido con la concentración que corresponda. Los episodios de dolor irruptivo pueden variar en intensidad y la dosis de Effentora requerida puede aumentar con el tiempo debido a una progresión de la enfermedad oncológica subyacente. En estos casos se puede utilizar un segundo comprimido de Effentora de la misma concentración. En caso de que se necesite un segundo comprimido de Effentora en diversas ocasiones consecutivas, se deberá reajustar la dosis de mantenimiento habitual (ver más abajo). Durante el tratamien-to de mantenimientratamien-to, los pacientes deben esperar al menos 4 horas antes de tratar otro episodio de DI con Effentratamien-tora.
Reajuste de la dosis. La dosis de mantenimiento de Effentora debe aumentarse si el paciente necesita más de un
comprimido por episodio de DI en varios episodios consecutivos de DI. Para el reajuste de la dosis se aplican los mismos principios descritos para Ajuste de la dosis (ver más arriba). Si el paciente presenta con frecuencia más de cuatro episodios de DI en 24 horas, se debe volver a calcular la dosis del tratamiento de mantenimiento con opioides.
Interrupción del tratamiento. El tratamiento con Effentora debe interrumpirse inmediatamente si deja de ser necesario. Pacientes con insuficiencia hepática o renal: Effentora debe administrarse con precaución a pacientes con
insuficien-cia hepática o renal moderada o grave (ver sección 4.4). Pacientes con xerostomía: Se recomienda a los pacientes con xerostomía beber agua para humedecerse la cavidad bucal antes de la administración de Effentora. Si esta reco-mendación no basta para lograr una efervescencia suficiente, es posible que haya que cambiar de tratamiento.
Pa-cientes de edad avanzada (mayores de 65 años). En los ensayos clínicos se ha observado que los paPa-cientes mayores
de 65 años necesitan dosis más bajas que los pacientes más jóvenes. Se recomienda especial precaución al ajustar la dosis de Effentora en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Effentora en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. Forma de administración. Cuando el compri-mido de Effentora se expone a la humedad, inicia una reacción efervescente en la que se libera el principio activo. Por ello debe advertirse a los pacientes que no abran el blister hasta el instante antes de colocarse el comprimido en la cavidad bucal. Apertura del blíster. Se debe explicar al paciente que NO trate de sacar el comprimido presionándolo contra el blíster, porque eso puede dañar el comprimido bucal. La forma correcta de sacar el comprimido del blíster es la siguiente: Separar una de las unidades del blíster del resto rasgándola por las perforaciones. Seguidamente, doblar la unidad del blíster a lo largo de la línea impresa en la lámina posterior. Retirar la lámina posterior para dejar expues-to el comprimido. También debe pedirse al paciente que no intente triturar ni partir el comprimido. El comprimido no debe guardarse después de sacarlo del blíster, pues no es posible garantizar su integridad ni evitar el riesgo de expo-sición accidental al medicamento. Administración del comprimido. Los pacientes deben extraer el comprimido del al-veolo blister e inmediatamente colocar el comprimido de Effentora entero en la cavidad bucal (cerca de un molar, entre la mejilla y la encía). El comprimido de Effentora no debe chuparse, masticarse ni tragarse, ya que eso produciría unas concentraciones plasmáticas más bajas que cuando se disgrega en la boca. Effentora debe colocarse y mantenerse dentro de la cavidad bucal durante el tiempo necesario para la disgregación del comprimido, que suele tardar unos 14-25 minutos. Como alternativa el comprimido puede colocarse en el espacio sublingual (ver sección 5.2). Si al cabo
de 30 minutos siguen quedando restos del comprimido de Effentora, podrán tragarse con un vaso de agua. El periodo de tiempo que tarda el comprimido en disgregarse completamente después de su administración bucal no parece que afecte a la exposición sistémica temprana al fentanilo. Los pacientes no deben consumir ningún alimento ni bebida mientras tengan el comprimido en la cavidad bucal. En caso de irritación de la mucosa bucal, se recomienda cambiar el lugar de colocación del comprimido dentro de la cavidad bucal. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al prin-cipio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes que no estén en tratamiento de man-tenimiento con opioides (ver sección 4.1), por el mayor riesgo de depresión respiratoria. Depresión respiratoria grave o enfermedad pulmonar obstructiva grave. Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo (p. ej. dolor postope-ratorio, cefalea, migraña). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debe advertirse a los pacientes y a sus cuidadores que Effentora contiene un principio activo en cantidades que pueden causar la muerte, especial-mente a un niño. Por lo tanto todos los comprimidos deben mantenerse fuera de la vista y del alcance de los niños. Con el fin de minimizar los riesgos de efectos adversos relacionados con los opioides y para establecer la dosis eficaz, es indispensable que los profesionales sanitarios monitoricen cuidadosamente a los pacientes durante el proceso de ajuste de la dosis. Es importante que el tratamiento con opioides de acción prolongada utilizados para tratar el dolor persistente del paciente se haya estabilizado antes de iniciar el tratamiento con Effentora y que el paciente prosiga el tratamiento con el opioide de larga duración mientras esté tomando Effentora. Depresión respiratoria. Como con todos los opioides, hay riesgo de depresión respiratoria clínicamente significativa asociada al uso de fentanilo. La selección inapropiada del paciente (ej. uso en pacientes que no reciben tratamiento de mantenimiento con opioides) y/o la dosis incorrecta, ha tenido desenlaces mortales con el uso de Effentora así como con otros productos a base de fentanilo. Effentora sólo debe ser usado según las condiciones descritas en la sección 4.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Debe prestarse especial atención al ajuste de la dosis de Effentora en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica no grave u otras afecciones que les predispongan a una depresión respiratoria, ya que incluso las dosis terapéuticas habituales de Effentora pueden reducir el impulso respiratorio hasta provocar insuficiencia respira-toria. Aumento de la presión intracraneal, alteración del estado de conciencia. Effentora sólo debe administrarse con precaución extrema en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2, como aquellos con un aumento constatado de la presión intracraneal o con alteración del estado de
concien-cia. Los opioides pueden enmascarar la evolución clínica de un paciente con lesiones en la cabeza, y sólo deben uti-lizarse si están clínicamente justificados. Enfermedad cardíaca. El fentanilo intravenoso puede provocar bradicardia. En ensayos clínicos con Effentora no se ha observado evidencia clara de bradicardia. Sin embargo, Effentora debe administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias ya existentes. Insuficiencia renal o hepática. Además, Effentora debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática o renal. No se ha valorado la in-fluencia de la insuficiencia hepática o renal sobre la farmacocinética del medicamento; sin embargo, cuando éste se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que el aclaramiento del fentanilo está alterado en las enfermedades hepáticas y renales debido a la alteración del aclaramiento metabólico y de las proteínas plasmáticas. Tras la adminis-tración de Effentora, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal pueden ambas aumentar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y disminuir su aclaramiento sistémico, lo cual puede aumentar y prolongar los efectos opioides. Así pues, debe prestarse especial atención al ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática o renal moderada o grave. Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con hipovolemia e hipotensión. Tolerancia, dependen-cia. La administración repetida de opioides como el fentanilo puede inducir tolerancia y dependencia física y/o psico-lógica. Sin embargo, rara vez se produce adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides. Dietas pobres en sodio. Este medicamento contiene 8 mg de sodio por comprimido, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El fentanilo se metaboliza por medio del sistema del isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Effentora se administra concomitantemente con fármacos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración concomitante de fármacos que inducen la actividad 3A4 puede reducir la eficacia de Effentora. El uso concomitante de Effentora con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol, trolean-domicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados del CYP3A4 (como aprenavir, aprepitant, diltiazem, eri-tromicina, fluconazol, fosamprenavir, zumo de pomelo y verapamilo) puede aumentar la concentración plasmática de fentanilo, causando en ocasiones reacciones adversas graves, incluida una depresión respiratoria mortal. Los pacien-tes que reciban Effentora e inhibidores moderados o potenpacien-tes del CYP3A4 concomitantemente deben controlarse estrictamente durante un amplio período de tiempo. El aumento de la dosis debe realizarse con precaución. El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, incluidos otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol, pue-de producir efectos pue-depresivos aditivos. No se recomienda el uso pue-de Effentora en pacientes que hayan recibido inhibi-dores de la monoamino oxidasa (MAO) en los 14 días anteriores, porque se ha descrito que los inhibiinhibi-dores de la MAO producen una potenciación grave e impredecible de los analgésicos opioides. No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas opioides parciales (p.ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) ya que poseen una elevada afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y en consecuencia antagonizan parcialmente el efecto analgésico del fentanilo, pudiendo inducir síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Effentora no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese absolutamente necesario. El tratamiento prolongado durante el embarazo puede causar síntomas de abstinen-cia en el recién nacido. Se aconseja no administrar fentanilo durante el parto (aunque sea por cesárea), ya que atra-viesa la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto. Si se administra Effentora, debe disponerse fácil-mente de un antídoto para el niño. Lactancia. El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reini-ciarse la lactancia hasta transcurridas como mínimo 48 horas de la última administración de fentanilo. Fertilidad. No existen datos sobre la fertilidad en humanos. En los estudios realizados con animales, la fertilidad en machos se vio afectada (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej., con-ducir un coche o utilizar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes de que no conduzcan ni utilicen maquinaria si sienten somnolencia, mareos o alteraciones visuales mientras toman Effentora, y de que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que no sepan cómo van a reaccionar. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas que pueden esperarse de Effentora son las típicas de los opioides. Frecuentemente, esos efectos adversos propios de los opioides cesan o disminuyen en intensidad con el uso continuado del medicamento, o con el ajuste de la dosis más adecuada para el paciente. No obstante, las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que potencialmente puede culminar en apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y colapso, reacciones que deben vigilarse estrechamente en todos los pacientes. Los ensayos clínicos con Effentora se diseñaron para valorar la seguridad y eficacia en el tratamiento del DI, y todos los pacientes tomaban ya opioides de forma concomitante, como morfina de liberación prolongada o fentanilo transdérmico, para su dolor persistente. Por consiguiente, no es posible distinguir con exactitud los efectos de Effentora solo. Tabla de reacciones adversas. Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Effentora provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran a continuación según el término preferen-te de MedDRA por el sispreferen-tema de clasificación de órganos y frecuencia (frecuencias se definen como: muy frecuenpreferen-tes
≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000, frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles); las reacciones adversas se enumeran en orden de-creciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia): Infecciones e infestaciones. Frecuentes: Candidiasis oral. Poco frecuentes: Faringitis. Raras: Pústula oral. Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Frecuentes: Anemia, Neutropenia. Poco frecuentes: Trombocitopenia. Trastornos endocrinos. Raras: Hipogonadismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes: Anorexia. Trastornos psiquiátricos.Frecuentes: Depresión, Ansiedad, Estado confusional, Insomnio. Poco frecuentes: Euforia, Nerviosismo, Alucinaciones, Alucinaciones visuales, Cambios del estado mental, Drogodependencia (adicción), Desorientación. Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: Mareo, Cefalea. Frecuentes: Disgeusia, Somnolencia, Letargia, Temblores, Sedación, Hipoestesia, Migraña. Poco
frecuentes: Nivel de conciencia deprimido, Trastornos de la atención, Trastorno del equilibrio, Disartria. Raras:
Tras-torno cognitivo, Disfunción motora. Frecuencia no conocida: Pérdida de consciencia. TrasTras-tornos oculares. Poco
fre-cuentes: Alteraciones de la visión, Hiperemia ocular, Visión borrosa, Disminución de la agudeza visual. Raras:
Sensa-ción anómala en el ojo, Fotopsia. Trastornos del oído y del laberinto. Poco frecuentes: Vértigo, Acúfenos, Molestias en el oído. Trastornos cardiacos. Frecuentes: Taquicardia. Poco frecuentes: Bradicardia. Trastornos vasculares.
Frecuen-tes: Hipotensión, Hipertensión. Poco frecuenFrecuen-tes: Enrojecimiento, Sofocos. Trastornos respiratorios, torácicos y
me-diastínicos. Frecuentes: Disnea, Dolor faringolaríngeo. Poco frecuentes: Depresión respiratoria, Síndrome de apnea del sueño. Frecuencia no conocida: Paro respiratorio. Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: Náuseas, Vómi-tos. Frecuentes: Estreñimiento, Estomatitis, Sequedad de boca, Diarrea, Dolor abdominal, Enfermedad por reflujo gastroesofágico, Molestias estomacales, Dispepsia, Dolor dental. Poco frecuentes: Íleo, Ulceración de la boca, Hi-poestesia oral, Molestias orales, Decoloración de la mucosa oral, Trastorno de los tejidos blandos de la boca, Gloso-dinia, Ampollas en la lengua, Dolor gingival, Ulceración de la lengua, Trastornos de la lengua, Esofagitis, Labios agrietados, Trastornos dentales. Raras: Ampollas en la mucosa oral, Labios secos. Trastornos hepatobiliares. Poco
frecuentes: Dilatación biliar. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: Prurito, Hiperhidrosis, Rash. Poco frecuentes: Sudor frío, Edema facial, Prurito generalizado, Alopecia. Raras: Onicorrexia. Trastornos
musculoes-queléticos y del tejido conjuntivo. Frecuentes: Mialgia, Dolor de espalda. Poco frecuentes: Calambres musculares, Debilidad muscular. Trastornos renales y urinarios.Poco frecuentes: Retención urinaria. Trastornos generales y altera-ciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: Reacaltera-ciones en el lugar de la aplicación, como sangrado, dolor, úlcera, irritación, parestesia, anestesia, eritema, edema, hinchazón y vesículas. Frecuentes: Edema periférico, Fatiga, Astenia, Síndrome de abstinencia, Escalofríos. Poco frecuentes: Malestar general, Pereza, Molestias en el pecho, Sensaciones anormales, Sensación de inquietud, Sed, Sensación de frío, Sensación de calor. Exploraciones comple-mentarias. Frecuentes: Disminución de peso. Poco frecuentes: Descenso del recuento de plaquetas, Aumento de la frecuencia cardiaca, Descenso del hematocrito, Descenso de la hemoglobina. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos. Frecuentes: Caídas. Descripción de las reacciones adversas selec-cionadas. Tras la administración repetida de opioides como fentanilo puede desarrollarse tolerancia, dependencia físi-ca y/o psicológifísi-ca. En estudios con Effentora se han observado síntomas de abstinencia de opioides tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos. Se han observado pérdida de consciencia y paro respiratorio en el contexto de una sobredosis. 4.9 Sobredosis. Los síntomas de sobredosis con fentanilo son de naturaleza similar a los del fentanilo intravenoso y a los demás opioides, y son una prolongación de sus acciones farmacológicas, siendo los efectos graves más significativos la alteración del estado mental, pérdida de la consciencia, hipotensión, la depresión respiratoria, distrés respiratorio y el fallo respiratorio con resultado de muerte. El tratamiento inmediato en caso de sobredosis de opioides consiste en retirar el comprimido bucal de Effentora, si el paciente todavía lo tiene en la boca, asegurando la apertura de las vías respiratorias; estimulación física y verbal del paciente; valoración del grado de conciencia, el estado ventilatorio y circulatorio; y respiración asistida (soporte ventilatorio) en caso necesario. Para el tratamiento de una sobredosis (ingestión accidental) en una persona que no haya tomado nunca opioides, se debe colocar una vía intravenosa y utilizar naloxona u otros antagonistas de los opioides según esté indicado clínicamente. La depresión respiratoria causada por la sobredosis puede durar más que los efectos de la acción del antagonista de los opioides (así, la semivida de la naloxona varía de 30 a 81 minutos), por lo que puede ser necesaria la administra-ción repetida. Consultar los detalles sobre este tipo de uso en la ficha técnica del antagonista de los opioides utilizado. Para el tratamiento de una sobredosis en pacientes mantenidos con opioides, debe colocarse una vía intravenosa. El uso moderado de naloxona u otro antagonista opioide puede estar justificado en algunos casos, pero se asocia al riesgo de precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia agudo. Aunque no se ha observado rigidez muscular que interfiera con la respiración después del uso de Effentora, es una reacción que puede manifestarse con fentanilo y otros opioides. Si aparece, debe tratarse con respiración asistida, un antagonista de los opioides y, como último re-curso, un agente bloqueante neuromuscular. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.2 Propiedades farmacoci-néticas. Introducción general. El fentanilo es altamente lipofílico y puede ser absorbido muy rápidamente a través de la mucosa bucal y más lentamente por la vía gastrointestinal convencional. Está sujeto a un efecto de primer paso hepático e intestinal, y los metabolitos no contribuyen a los efectos terapéuticos del fentanilo. La forma de liberación del principio activo se basa en una reacción efervescente que aumenta la velocidad y el grado de absorción del fenta-nilo a través de la mucosa bucal. Los cambios transitorios en el pH que acompañan a la reacción efervescente pueden optimizar la disolución (a un pH menor) y la permeabilidad de la membrana (a un pH mayor). El tiempo de disolución (definido como el tiempo que tarda el comprimido en disgregarse totalmente tras su administración bucal) no afecta a la exposición sistémica temprana al fentanilo. El estudio comparativo entre la administración bucal (es decir entre la encía y la mejilla) y la administración sublingual de un comprimido de 400 mcg de Effentora cumplió los criterios de bioequivalencia. No se han estudiado los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de Effentora. Absorción: Tras la administración bucal de Effentora, el fentanilo es absorbido rápidamente con una biodis-ponibilidad absoluta del 65%. El perfil de absorción de Effentora es, en su mayor parte, el resultado de una absorción rápida inicial a través de la mucosa bucal; las concentraciones plasmáticas máximas según las muestras de sangre venosa suelen alcanzarse generalmente en el transcurso de la hora siguiente a la administración bucal. Alrededor del 50% de la dosis total administrada se absorbe rápidamente por la mucosa bucal y pasa a la circulación sistémica. La otra mitad de la dosis total se traga y se absorbe lentamente en el tubo digestivo. Casi el 30% de la cantidad tragada (50% de la dosis total) escapa a la eliminación hepática e intestinal de primer paso y pasa a estar disponible sistémi-camente. En la siguiente tabla se indican los principales parámetros farmacocinéticos.
Parámetros farmacocinéticos* en sujetos adultos tratados con Effentora
Parámetro farmacocinético (media) Effentora 400 microgramos Biodisponibilidad absoluta 65% (±20%)
Fracción absorbida por la mucosa 48% (±31,8%) Tmax (minuto) ** 46,8 (20-240)
Cmax (ng/ml) 1,02 (± 0,42)
AUC0-tmax (ng.h/ml) 0,40 (± 0,18)
AUC0-inf (ng.h/ml) 6,48 (± 2,98)
* Basado en muestras de sangre venosa (plasma). Las concentraciones de citrato de fentanilo en suero fueron su-periores a las obtenidas en plasma: La AUC y la Cmax séricas fueron superiores a la AUC y la Cmax plasmáticas
aproximadamente en un 20% y un 30%, respectivamente. Se desconoce la razón de dicha diferencia. ** Datos de Tmax
presentados como mediana (rango).
En estudios farmacocinéticos que compararon la biodisponibilidad absoluta y relativa de Effentora y del citrato de fentanilo bucal (CFB), la velocidad y el grado de absorción del fentanilo de Effentora demostraron que la exposición era un 30%-50% mayor que la obtenida con el citrato de fentanilo transmucosa. Si se cambia desde otro producto de citrato de fentanilo oral, se precisa un ajuste de la dosis independiente con Effentora puesto que la biodisponibilidad difiere notablemente de uno a otro producto. Sin embargo, en estos pacientes se puede considerar una dosis inicial mayor de 100 microgramos.
En un ensayo clínico de pacientes con mucositis de grado 1, se observaron diferencias en la exposición con Effentora. La Cmax y la AUC0-8 fueron entre un 1% y un 25% mayores en los pacientes con mucositis que en los pacientes sin mucositis, respectivamente. Las diferencias observadas no fueron clínicamente significativas. Distribución. El fentanilo es altamente lipofílico y se distribuye rápidamente fuera del sistema vascular, con un elevado volumen de distribución aparente. Tras la administración bucal de Effentora, el fentanilo experimenta una rápida distribución inicial que repre-senta un equilibrio del fentanilo entre el plasma y los tejidos altamente perfundidos (cerebro, corazón y pulmones). Posteriormente, el fentanilo se redistribuye entre el compartimiento de los tejidos profundos (músculos y tejido adipo-so) y el plasma. La unión del fentanilo a las proteínas plasmáticas es del 80% al 85%. La principal proteína de unión es la alfa-1-ácido-glucoproteína, si bien tanto la albúmina como las lipoproteínas contribuyen en cierta medida. La fracción libre de fentanilo aumenta con la acidosis. Metabolismo. En los ensayos clínicos no se han caracterizado las rutas metabólicas tras la administración bucal de Effentora. El fentanilo se metaboliza a norfentanilo en el hígado y en la mucosa intestinal por acción de la isoforma CYP3A4. El norfentanilo no es activo farmacológicamente en los estu-dios en animales. Más del 90% de la dosis administrada de fentanilo se elimina por biotransformación en metabolitos inactivos N-desalquilados e hidroxilados. Eliminación. Tras la administración intravenosa de fentanilo, menos del 7% de la dosis administrada se elimina inalterada en la orina, y solamente un 1% se excreta inalterada en las heces. Los metabolitos se excretan principalmente en la orina, mientras que la excreción fecal es menos importante. Tras la admi-nistración de Effentora, la fase de eliminación terminal de fentanilo es el resultado de la redistribución entre el plasma y el compartimiento de los tejidos profundos. Esta fase de eliminación es lenta, con una mediana de la semivida de eli-minación terminal t1/2 de aproximadamente 22 horas tras la administración bucal de la formulación efervescente y de aproximadamente 18 horas tras la administración intravenosa. El aclaramiento en plasma total del fentanilo después de la administración intravenosa es aproximadamente de 42 l/h. Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado la pro-porcionalidad de la dosis desde 100 microgramos hasta 1000 microgramos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios con-vencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad. Los estudios de toxicidad del desarrollo embrionario y fetal llevados a cabo en ratas y conejos no evidenciaron malformaciones ni alteraciones del desarrollo inducidas por el fármaco, administrado durante el período de la organogénesis. En un estu-dio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, en ratas, se observó un efecto asociado a los machos a altas dosis (300 mcg/kg/día s.c.) y se considera secundario a los efectos sedantes del fentanilo en estudios animales. En estudios sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas, la tasa de supervivencia de la progenie se redujo significativamente a dosis que causaban toxicidad materna severa. Los hallazgos adicionales en las crías de la generación F1, tras dosis ma-ternales tóxicas, fueron retraso del desarrollo físico, de las funciones sensoriales, reflejos y comportamiento. Dichos efectos pueden ser indirectos debidos a una alteración de los cuidados maternos y/o disminución de la frecuencia de la lactancia o bien un efecto directo del fentanilo sobre las crías. Los estudios de carcinogenicidad (bioensayo dérmico alternativo de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC; estudio de carcinogenicidad subcutánea de 2 años en ratas) no pusieron de manifiesto ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Manitol, Carboximetilalmidón sódico tipo A, Hidrogenocarbonato de sodio, Carbonato de sodio anhidro, Ácido cítrico anhidro, Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. TEVA Pharma B.V. Computerweg 10. 3542DR Utrecht. Países Bajos. 8. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportación reducida. Estupefaciente. 9. PRECIOS. Effentora 100 microgramos – 4 comprimidos bucales, PVPIVA: 36,72€. Effentora 100 microgramos – 28 comprimidos bucales, PVPIVA: 218,97€. Effentora 200 microgramos – 4 comprimidos bucales, PVPIVA: 36,72€, Effentora 200 microgramos – 28 comprimidos bucales, PVPIVA: 218,97€, Effentora 400 microgramos – 28 comprimidos bucales, PVPIVA: 218,97€, Effentora 600 microgramos – 28 comprimidos bucales, PVPIVA: 218,97€, Effentora 800 microgramos – 28 comprimidos bucales, PVPIVA: 218,97€.La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
BIBLIOGRAFíA: 1.- Effentora® F.T. 2.- Darwish M, Hamed E, Messina J. Fentanyl buccal tablet for the treatment of
breakthrough pain: pharmacokinetics of buccal mucosa delivery and clinical efficacy. Perspectives in Medicinal Che-mistry 2010;4:11-21. 3.- Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol. 2007;5:327-34. 4.- Twycross R, Prommer EE, Mihalyo M and Wilcock A. Fentanyl (transmucosal). J Pain Symptom Manage. 2012 Jul;44(1):131-49.
Concentración plasmática media frente a tiempo
Perfiles tras la administración de dosis únicas de EFFENTORA y CFB en sujetos sanos 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 400 mcg EFFENTORA CFB (normalizado a 400 mcg)
Concentración plasmática de fentanilo (ng/ml)
Tiempo transcurrido desde la administración de la dosis (horas) Los datos de CFB se presentan ajustados (de 800 mcg a 400mcg).
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