Modelo del proceso de agregación de plaquetas aplicado a la bifurcación de la arteria Carotida

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(1)MODELO DEL PROCESO DE AGREGACIÓN DE PLAQUETAS APLICADO A LA BIFURCACIÓN DE LA ARTERIA CARÓTIDA. Por: Marı́a de los Ángeles Navas Moreno Asesor: Juan Carlos Briceño Ph.D. Universidad de Los Andes Facultad de Ingenierı́a Departamento de Ingenierı́a Mecánica Bogotá, Colombia 2005.

(2) A mis Papás, Martha y Benito. i.

(3) Quisiera agradecer a Julian Arias por el tiempo que me dedico y la información que puso a mi alcance y a Andrés por su motivación y entusiasmo. Gracias al proyecto de COLCIENCIAS 1204-0416468. Por último quiero agradecerle a mi asesor Juan Carlos Briceño por creer en mi.. ii.

(4) Índice general. 1. Introducción. 1. 2. La Arteriosclerosis. 4. 2.1. La Sangre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 5. 2.1.1. Propiedades Reológicas de la Sangre . . . . . . . . . . . .. 6. 2.2. Formación de Trombos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 8. 2.2.1. Parte Vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 8. 2.2.2. Las Plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 10. 2.3. Respuesta Biológica a la Hemodinámica . . . . . . . . . . . . . .. 13. 2.3.1. Respuesta Vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13. 2.3.2. Respuesta Plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 14. 3. Metodologı́a. 16. 3.1. Modelo Númerico de Flujo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17. 3.1.1. Mecánica del Fluido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17. 3.1.2. Geometrı́a Empleada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 19. 3.1.3. Condiciones de Frontera y de Flujo . . . . . . . . . . . . .. 19. 3.1.4. Simulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 21. iii.

(5) ÍNDICE GENERAL. iv. 3.2. Rastreo de Partı́culas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 22. 3.3. Esfuerzos Cortantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 26. 3.4. Niveles de Activación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 27. 3.4.1. El Nuevo Nivel de Activación . . . . . . . . . . . . . . . .. 28. 4. Resultados Obtenidos. 30. 5. Análisis de Resultados. 41. 6. Conclusiones y Perspectivas. 44. A. Glosario. 46. B. Código Particle Track Analysis. 49.

(6) Índice de figuras 1.1. Estadı́sticas de causas de muerte en Colombia año 2001 . . . . . .. 2. 1.2. Porcentaje de Eventos Cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . .. 3. 2.1. Viscosidad medida para diferentes hematocritos en un tubo pequeño. 7. 2.2. Morfologı́a de un vaso sanguı́neo . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9. 2.3. Activación de la coagulación cuando hay perdida de células endoteliales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 11. 3.1. Perfil de estenosis céntrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 20. 3.2. Perfil de estenosis excéntrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 20. 3.3. Perfil de estenosis consecutivas (en Tándem) . . . . . . . . . . . .. 20. 3.4. Ejemplo de mallado utilizado en simulación. . . . . . . . . . . . .. 21. 3.5. Ejemplo del campo de velocidad obtenido con la simulación . . . .. 22. 3.6. Onda de velocidad en la carótida común . . . . . . . . . . . . . .. 23. 3.7. Búsqueda de planos de velocidad . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 25. 4.1. Definición de lı́nea centro, pared, pared con estenosis y pared recta. 33. 4.2. Niveles de activación de un plaqueta a lo largo de la pared con estenosis céntricas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. v. 33.

(7) ÍNDICE DE FIGURAS. vi. 4.3. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la lı́nea central en geometrı́a con estenosis céntricas. . . . . . . . . . . . . . . . .. 34. 4.4. Niveles de activación de una plaqueta en geometrı́a con estenosis céntricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 34. 4.5. Niveles de activación de un plaqueta a lo largo de la pared con estenosis excéntricas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 35. 4.6. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la lı́nea central en geometrı́a con estenosis excéntricas. . . . . . . . . . . . . . . .. 35. 4.7. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la pared recta en geometrı́a con estenosis excentricas . . . . . . . . . . . . . . . .. 36. 4.8. Niveles de activación de una plaqueta en geometrı́a con estenosis excéntricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 36. 4.9. Niveles de activación de un plaqueta a lo largo de la pared con estenosis en tándem céntricas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 37. 4.10. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la lı́nea central en geometrı́a con estenosis en tándem céntricas. . . . . . . . . . .. 37. 4.11. Niveles de activación de una plaqueta en geometrı́a con estenosis en tándem excentricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 38. 4.12. Niveles de activación de un plaqueta a lo largo de la pared con estenosis en tándem excéntricas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 38. 4.13. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la lı́nea central en geometrı́a con estenosis en tándem excéntricas. . . . . . . . . .. 39. 4.14. Niveles de activación de una plaqueta a lo largo de la pared recta en geometrı́a con estenosis en tándem excentricas . . . . . . . . .. 39.

(8) ÍNDICE DE FIGURAS. vii. 4.15. Niveles de activación de una plaqueta en geometrı́a con estenosis en tándem excentricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40. A.1. Perfil de Velocidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 48.

(9) Índice de Tablas 2.1. Rango de Propiedades de las células presentes en la sangre humana. Datos tomados de [10] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 5. 2.2. Compuestos Liberados Por Las Plaquetas. Adaptado de [6] . . . .. 12. 3.1. Valores de C de la ecuación 3.5 para diferentes grados ( %) de estenosis 19 3.2. Propiedad de la sangre utilizadas en simulación . . . . . . . . . .. 21. 3.3. Condiciones de frontera utilizadas en simulación . . . . . . . . . .. 21. 4.1. Resultados obtenidos para los diferentes modelos . . . . . . . . . .. 31. 4.2. Continuación de tabla 4.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 32. B.1. Estructura del archivo que contiene la información sobre los nodos y sus coordenadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 49. B.2. Estructura del archivo que contiene la información sobre lo elementos, tipo de elemento y nodos que hacen parte de este . . . . . . .. 50. B.3. Estructura del archivo que contiene la información de velocidad en cada nodo utilizado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. viii. 50.

(10) Capı́tulo 1 Introducción Se estima que el 80 % de todos los eventos cerebrovasculares ocurridos en occidente son de naturaleza isquémica y que cerca de 30 % de estos eventos son debidos a tromboembolismos que surgen de lesiones arterioscleróticas que forman una reducción anormal (estenosis) en la bifurcación de la arteria carótida [19]. En Colombia,la muerte por eventos cardiovasculares representan aproximadamente el 27 % del total de muertes producidas en el año 2001, que junto con la violencia son las principales causas de muerte. En las figuras 1.1 y 1.2 se muestran las estadı́sticas suministradas por el DANE (Departamento Administrativo Nacional de Estadı́sticas) del total de defunciones en el 2001. Además se sabe que la arteriosclerosis es responsable de tres cuartos del total de muertes por eventos cardiovasculares, principalmente paro cardiacos y derrames cerebrales [5]. La NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) y la ESCT (European Carotid Surgery Trialist) recomiendan la endarterectomia para pacientes sintomáticos con estenosis mayores al 70 %, sin embargo la mayorı́a de pacientes con arteriosclerosis en la arteria carótida son asintomáticos. El problemas surge debido a que inclusive pacientes asintomáticos que presentan un 1.

(11) IM-2005-I-27. 1. INTRODUCCIÓN. 2. Figura 1.1: Estadı́sticas de causas de muerte en Colombia año 2001. Fuente: DANE-Estadı́sticas Vitales. porcentaje de estenosis igual o mayor a 75 %1 tiene un riego del 2 al 5 % de sufrir un derrame durante el primer año de la aparición de la placa arteriosclerótica y si además se presenta la ulceración de la placa el riego puede aumentar hasta el 7.5 % por año [12]. La endarterectomı́a es un procedimiento quirúrgico que consiste en la remoción de la placa arteriosclerótica en paciente de alto riesgo. El riesgo esta medido, como se dijo antes, por el porcentaje de estenosis (≥ 70 %) y la presencia, o no, de sı́ntomas asociados, sin embargo este criterio es muy estricto y todavı́a se descartan muchos pacientes que se encuentran en un riesgo alto de sufrir embólias, derrames, entre otros. El desarrollo de criterios mas sensibles y con un alcance mayor en cuanto al diagnostico del riesgo del paciente en presencia de una estenosis arterial ha sido 1. Porcentaje de reducción de diámetro.

(12) IM-2005-I-27. 1. INTRODUCCIÓN. 3. motivo de estudio en los últimos años y es el motivo del desarrollo de este proyecto de investigación.. Figura 1.2: Enfermedades de sistema cardiovascular como causa de muerte en Colombia. A=Fiebre reumática aguda y enfermedades cardiacas reumáticas crónicas; B=Enfermedades hipertensivas; C=Enfermedades isquémicas del corazón; D=Enf. cardiopulmonar, de la circulación pulmonar y otras formas de enf. Corazón; E=Paro cardiaco; F=Insuficiencia cardiaca; G=Enfermedades cerebrovasculares; H=Aterosclerosis; I=Otras de enfermedades del sistema circulatorio. Fuente: DANE-Estadı́sticas Vitales.

(13) Capı́tulo 2 La Arteriosclerosis La arteriosclerosis es un enfermedad que se desarrolla durante muchos años, inclusive décadas, y se encuentra solo en algunos sitios del sistema vascular como lo son la bifurcación de la artéria carótida, las arterias coronárias, la aorta abdominal y las arterias femorales superficiales [15]. Especı́ficamente a arteriosclerosis es el proceso en el que grasa, colesterol, desecho celular, calcio y otras sustancias se adhieren en el interior de una arteria lo que lleva un reducción en el flujo de sangre y a que la pared arterial se haga progresivamente rı́gida, este proceso involucra diversos factores fisiológicos, como son la sangre y los vasos sanguı́neos, bioquı́micos (proteı́nas, factores de coagulación y glicoproteı́nas, entre y otros) y fenómenos mecánicos debidos a la dinámica de la sangre y de la pared vascular y la interacción entre ellas. La arteriosclerosis empieza generalmente con el daño de la pared interior de las arterias (endotelio) y con la reacción normal del cuerpo para evitar la fuga de sangre por la herida, conocida como hemóstasis (ver apéndice A para definiciones), una reacción exagerada o en la que alguno de los factores envueltos no se desempeñe adecuadamente puede dar origen a la formación de trombos, conocida 4.

(14) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 5. como trombósis.. 2.1.. La Sangre. La sangre es una suspención de partı́culas en un medio acuoso llamado plasma. Las partı́culas en suspención son células, de las cuales las tres más importantes son los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. En la tabla 2.1 se muestran los rangos de concentración normales de células presentes en sangre humana, ası́ como la longitud caracterı́stica de estas. El plasma, que corresponde aproximadamente al 55 % del volumen total de la sangre, esta compuesto por agua en un 91 %, proteı́nas en un 3 % y el porcentaje restante son ácidos, glucosa, hormonas, anticuerpos y enzimas [10]. Célula Presente Glóbulos Blancos Linfocitos Monocitos Glóbulos Rojos Hombres Mujeres Plaquetas. Concentración Promedio ( celulas ml ) 9000 2730 540 4,8 × 106 5,4 × 106 3,0 × 106. Rango de Concentración ( celulas ml ) 4000-11000 1500-4000 300-600. 1,5 × 106 -4,0 × 106. Longitud Caracterı́stica (µm) 10φ. % en Volumen del total de Células 5. 1,9 × 8,0. 91. 3φ. 4. Tabla 2.1: Rango de Propiedades de las células presentes en la sangre humana. Datos tomados de [10]. Las funciones principales de la sangre son [20]: 1. El transporte de oxı́geno, nutrientes, hormonas y anticuerpos a todos los tejidos del cuerpo.

(15) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 6. 2. Remover desechos celulares y dióxido de carbono En orden de poder cumplir satisfactoriamente con sus funciones, la sangre debe circular adecuadamente. Una adecuada circulación depende, no solo de la geometrı́a de las arteria y venas sino de las propiedades mecánicas de la sangre.. 2.1.1.. Propiedades Reológicas de la Sangre. El estudio de la hemodinámica requiere del conocimiento de la propiedades reológicas de la sangre, en especial de la viscosidad, pues todo el desarrollo numérico y/o analı́tico esta hecho con base a modelos y supuestos sobre esta propiedad y las condiciones de flujo. La viscosidad de la sangre es un propiedad altamente sensible a la composición de esta, sin embargo, a grandes rasgos, se puede decir que la sangre tiene un comportamiento de fluido newtoniano y no-newtoniano, a altas y bajas tasas de deformación respectivamente. Los limites a partir de los cuales se considera un tasa de deformación (ver apéndice A) alta o baja dependen de la composición de la sangre, como son el hematocrito, concentración de proteı́nas y otras sustancias que hallan sido adicionadas por razones clı́nicas. Debido al gran número de glóbulos rojos presentes en la sangre (ver tabla 2.1), estos son un factor determinante en las propiedades de la sangre [10]. En la figura 2.1 se muestra la viscosidad como función de la tasa de deformación para diferentes hematocritos, lo que se nota es un aumento del valor de la viscosidad con el aumento del porcentaje de concentración de glóbulos rojos, esto se debe principalmente a su tendencia a formar agregados (cadenas de Rouleaux). En general, independiente de la composición de la sangre la viscosidad de.

(16) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 7. Figura 2.1: Viscosidad medida en centipoisses versus la tasa de deformación para diferentes hematocritos en un tubo de 747 µm. La lı́nea discontinua (- -) muestra la viscosidad aparente calculada a partir de la ley de Poiseuille, la lı́nea de cadena (− · −·) muestra la viscosidad obtenida a partir de las curvas de presión del fluido y por último, la lı́nea sólida (–) es la viscosidad calculada a partir de la razón entre el esfuerzo cortante aplicado y la tasa de deformación en la pared del tubo. Tomado de [10]. la sangre disminuye a medida que se aumenta la tasa de deformación, lo que corresponde a un comportamiento pseudoplástico que solo se da a bajas tasas de deformación. Cada proteı́na presente en el plasma tiene un efecto diferente sobre la viscosidad de la sangre; la proteı́na que se encuentra en mayor concentración es la albúmina, sin embargo debido a su pequeño tamaño, su efecto sobre propiedades mecánicas de la sangre es irrelevante, por otro lado se tiene la proteı́na llamada fibrinogen, que a pesar de tener una concentración baja, aproximadamente del.

(17) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 8. 5 % [10], es de gran importancia debido a su tendencia a formar agregados. La concentración de proteı́nas y plaquetas, y la formación de agregados son factores muy importantes en la existencia de el esfuerzo de cedencia presente en la curvas de esfuerzo vs. tasa de deformación que indica una fuerza mı́nima necesaria que se debe ejercer para que la sangre empiece a fluir, además son de vital importancia para determinar las propiedades de la sangre y las condiciones de flujo.. 2.2.. Formación de Trombos. La formación de trombos es un proceso dinámico, mediado por tres partes anatómicas, todas igualmente importantes [6]: 1. Parte Vascular 2. Las plaquetas 3. Las proteı́nas de coagulación de sangre. 2.2.1.. Parte Vascular. Un vaso sanguı́neo comprende tres capas: la ı́ntima, la media y la adveticia. El canal interior por la que circula la sangre se denomina Lumen como se ve en la figura 2.2. La ı́ntima consiste de una membrana interior elástica (IEL en la figura 2.2) y una capa delgada de células endoteliales no trombogénicas. La media es hecha de células de músculo liso y su espesor depende de si el vaso sanguı́neo es una.

(18) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 9. Figura 2.2: Sección transversal de un vaso sanguineo. Modificado de [20]. arteria o una vena y del tamaño del vaso. Por último, La adventicia comprende una membrana externa elástica y tejido conectivo de soporte. Los vasos sanguı́neos tienen tres propiedades: permeabilidad, fragilidad y constricción [6]. La sangre se sale del vaso si la permeabilidad de este se aumenta, por otro lado un aumento de la fragilidad se va a ver reflejado en la ruptura de vaso. Si la constricción del vaso es exagerada, se puede presentar oclusión parcial o total de este y la posible formación de trombos. La constricción es regulada por agentes locales, de los nervios y humorales, de lo cuales el último es el mas importante y es mediado por componentes liberados por la plaquetas..

(19) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 10. Endotelio es el nombre que se le da a la capa de células endoteliales que hace parte de la ı́ntima. Dentro de las propiedades del endotelio se encuentran la de contracción estimulada por histamina, serotonina, quininas, trombina o tromboxanos, la secreción de óxido nı́trico (NO) y otras sustencias vasodialtadoras, que relajan las células de músculo liso y dilatan el vaso. Cuando hay perdida de las células endoteliales y la membrana exterior o el colágeno (tejido conectivo) son expuestos la plaquetas se activan y son atraı́das para formar un coágulo que impedirá el flujo de sangre hacia el exterior del vaso y permitirá la reparación de la pared. Una vez formado dicho coágulo, células de la media migran hacia la membrana elástica interna y se diferencia en nuevas células endoteliales no trombogénicas [6]. Debido a una respuesta sobre estimada por parte de las plaquetas a la perdida de células endoteliales, se puede formar un trombo demasiado grandes de plaquetas y fibrina (una proteı́na de coagulación) obstruyendo el vaso e impidiendo la adecuada circulación de la sangre. Otro evento posible debido al daño o al desprendimiento de células endoteliales es la formación de una placa arterosclerótica; si hay una migración continua de células de la media hacia la intima durante mucho tiempo, algunos componentes liberados por estas células atraerán macrófagos lo cuales ingerirán colesterol y otros residuos formando ası́ la placa arteriosclerótica. Los tres posibles eventos antes descritos se encuentran resumidos en la figura 2.3. 2.2.2.. Las Plaquetas. El proceso de formación de trombos, como se explicó anteriormente, se inicia con una lesión del endotelio y la exposición de subendotelio haciendo que las.

(20) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 11. Figura 2.3: Daño vascular y sus consecuencias. Adaptado de [6]. plaquetas reaccionen y se adhieran. Cuando una plaqueta se activa, es decir que reacciona a la lesión del endotelio, empieza un proceso de contracción, en ese momento los compuestos al interior la plaqueta son concentrados en el centro al igual que los organelos. Estando concentrados en el centro, la membrana de los diferentes organelos se rompe liberando el contenido de estos que será luego transportado hacia el exterior de la plaqueta. En la tabla 2.2 se muestra una lista de los compuestos liberados por la plaquetas, siendo el mas importante el ADP (Adenosı́n Fosfato) . Estos compuestos interactuan con los receptores de membrana de plaquetas vecinas generando ası́ una reacción en cadena del proceso de contracción en muchas plaquetas. Además de interactuar con otras plaquetas es posible que las sustancias liberadas interactuen con.

(21) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 12. el endotelio causando la contracción del vaso sanguı́neo. En resumen, el proceso de contracción de las plaquetas permite la interacción plaqueta-plaqueta, llamada agregación y la interacción plaqueta-superficie, conocida como adhesión. Aminos Serotonina Epinefrina Norepinefrina Histamina Nucleótidos de Adenina ADP (Adenı́n Fosfato) ATP (Adenı́n Trifosfato) AMP (Adenı́n Monofosfato) Cı́clico Proteı́nas Albúmina Fibrinogen Factor de plaqueta 4 Cationes Ca2+ K+ Tromboxanos Tabla 2.2: Compuestos Liberados Por Las Plaquetas. Adaptado de [6]. A parte de la bioquı́mica y la fisiologı́a de la formación de trombos, explicadas anteriormente, factores de origen mecánico, como la dinámica la sangre, son muy importantes en la formación de placa arteriosclerótica y trombos y las condiciones de flujo determinan en gran medida la forma y el tamaño de estos agregados..

(22) IM-2005-I-27. 2.3. 2.3.1.. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 13. Respuesta Biológica a la Hemodinámica Respuesta Vascular. Las arterias reaccionan a los cambios en el tiempo de la presión arterial y las condiciones de flujo. La arteria se adapta a incrementos y caı́das del esfuerzo cortante; al incremento de este valor la arteria reacciona dilatándose y puede cambiar su geometrı́a para ası́ tener un mayor diámetro sin un cambio de la estructura vascular y una caı́da del caudal dentro de la arteria provoca que la pared arterial, especı́ficamente la ı́ntima, aumente su espesor para recuperar los valores normales de esfuerzos cortantes en la pared [15]. El engrosamiento de la media se da cuando la exposición a los cambios del flujo duran semanas o meses y esta principalmente influenciado por el esfuerzo circunferencial sentido al interior de la pared arterial y la nutrición del individuo [15]. Los esfuerzos cortantes generados por la naturaleza viscosa de la sangre y el flujo de esta, están influenciando directamente a las células de endotelio que son las encargadas de hacer la transducción de la señal mecánica (esfuerzo cortante) a la señal bioquı́mica que va a ser la que al fin de cuentas genera la reacción normal o patológica por parte de la pared arterial. El esfuerzo cortante media la estructura y el funcionamiento del endotelio y permite ası́ el desarrollo y el mantenimiento de caracterı́sticas fisiológicas de la pared arterial que a su vez promueven una condición antiinflamatoria y antitrombogénica. Los esfuerzos cortantes son importantes en la patogénesis de la arteriosclerosis cuando el flujo es interrumpido, es decir que hay zonas de recirculación, de separación del flujo y/o de reacople, y/o cuando el flujo es turbulento.

(23) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 14. (no laminar). Debido al flujo pulsatil de la sangre, en algunas regiones se presenta flujo revertido y por tanto se pueden obtener esfuerzos cortante muy bajos , [11]); a estos niveles tan bajos, las células endoteliales no producen (< 5 dinas cm2 óxido nı́trico y por ende, tanto la vasodilatación como la capacidad de repación de células vasculares se ven afectadas, además de esto se presenta apoptosis, proliferación y migración de células del músculo liso contribuyendo a la hiperplasia que forma el volumen de la placa, permeabilidad a lipoproteı́nas y la adhesión de leucocitos, ninguna de estas deseada [11].. 2.3.2.. Respuesta Plaquetaria. La interacción de la plaquetas con la superficie vascular de los vasos dañados es esencial para la hemóstasis y para la trombogénesis ası́ como la magnitud de los esfuerzos cortantes y el tiempo que las plaquetas están expuestos a dichos esfuerzos; sin embargo para poder entender como reaccionan la plaquetas al esfuerzo cortante y posteriormente formar agregados es importante separar los dos fenómenos de tal forma que la interacción con la pared sea despreciada. Esto permite, por ejemplo, entender y modelar la trombosis en los casos de estenosis arterial sin daño del endotelio [16]. Se reconocen las fuerzas fı́sicas como reguladores de las funciones celulares, en particular se encuentra que los esfuerzos cortantes inducen en las plaquetas cambios morfológicos como lo son la activación (sección ??) y la lisis de las plaquetas. Experimentalmente se observa que un esfuerzo cortante mayor a 50 dinas cm2 induce cambios morfológicos y que en particular, solo esfuerzos mayores a 105 dinas cm2 producen la lisis de las células [16]..

(24) IM-2005-I-27. 2. LA ARTERIOSCLEROSIS. 15. Se sabe que las plaquetas son empujadas hacia la periferia del flujo, cerca al máximo esfuerzo cortante que ocurre justo en la pared arterial. Cuando altos niveles de esfuerzo cortantes son aplicados a las plaquetas el factor de Von Willebrand (vWF) se ata al complejo GpIb/IX/V que se encuentra en la membrana de la plaqueta, este evento da como resultado un incremento de lo niveles intracelulares de calcio y la activación en la plaqueta del receptor de GpIIb-IIIa. Los agregados de plaquetas se forman pues, por el enlace de GpIIb-IIIa entre plaquetas adyacentes hecho por el vWF [17]. En definitiva se encuentra que a altos esfuerzos cortantes el efecto mas relevante se da sobre los receptores del factor de Von Willebrand en las plaquetas y no directamente sobre algún factor de coagulación..

(25) Capı́tulo 3 Metodologı́a El estudio que se presenta a continuación se basa en el trabajado desarrollado en la tesis de doctorado de Mauro Tambasco [20] y la tesis de maestrı́a de Julian Andrés Arias [4]. El objetivo final del modelo realizado es la obtención y el estudio de un nuevo nivel de activación plaquetaria que sea mas sensible y que permita la evaluación y el diagnostico de la enfermedad carotı́dea de una manera mas precisa y mas flexible que el ya existente nivel de activación (LA). El problema planteado se divide en dos partes globales: 1. El estudio de la hemodinámica al interior de una geometrı́a determinada y la obtención de campos de velocidad y presión. Esto se hace solucionando las ecuaciones de Navier-Stokes para un fluido incompresible y newtoniano, en un modelo de pared rı́gida en dominio finito. 2. La obtención y el estudio de cantidades mecánicas relevantes a lo largo de la trayectoria de una partı́cula 3. Calculo y estudio de los niveles de activación 16.

(26) IM-2005-I-27. 3.1.. 3. METODOLOGÍA. 17. Modelo Númerico de Flujo. Como ya se dijo anteriormente, la primera parte del problema es el estudio de la hemodinámica de la sangre. Esto se realizará utilizando geometrı́as simplificadas de estenosis arterial, asumiendo la sangre como un fluido de viscosidad y densidad constantes (fluido newtoniano e incompresible), haciendo uso de un modelo de pared rı́gida y con flujo de entrada constante. Experimentalmente se encuentra que la sangre se comporta como un fluido newtoniano [10]a altas tasas de deformación en la bifurcación de la arteria carótida, sin embargo es importante mencionar que gran parte de los fenómenos observados son consecuencia del flujo pulsátil de la sangre (velocidad y presión no constantes) y turbulento, el cual se observa en las arterias principales alrededor de estenosis y aneurismas [11]. Otro fenómeno que esta siendo despreciado es del al difusión Browniana, fenómeno que según [19] no es despreciable y deberia se tenido en cuenta. Una vez explicadas las suposiciones hechas, se procede a explicar la metodologı́a bajo la cual se hizo el estudio y el modelo de la hemodinámica.. 3.1.1.. Mecánica del Fluido. El comportamiento dinámico de los fluidos esta descrito por las ecuaciones de momento (Navier-Stokes) y continuidad. Las ecuaciones de Navier-Stokes son una consecuencia de la segunda ley de Newton y debido a su naturaleza no lineal es necesario recurrir a aproximaciones y/o herramientas computacionales como lo es el análisis númerico por elementos finitos (FEM). Asumiendo la convención de suma, las ecuaciones de Navier-Stokes para un fluido newtoniano (viscosidad.

(27) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 18. constante) e incompresible (densidad constante) son: ρ. ∂ui ∂ui + uj ∂t ∂xj. . ∂ σij ∂xj ∂uj =0 ∂xj. =. (3.1). i, j = 1, 2, 3 Donde ui , i = 1, 2, 3, son las componentes del vector de velocidad ~u, σij , i, j = 1, 2, 3, son la componentes del tensor de esfuerzos σ y ρ es la densidad, constante, del fluido newtoniano, en este de la sangre. La deducción formal de estas ecuaciones se puede consultar en un libro de mecánica de fluidos como [21], [22]. Las componentes σij , i, j = 1, 2, 3, del tensor de esfuerzos esta dado por la ecuación constitutiva 3.2. σij = −pδij + 2µeij. (3.2). Donde δij es la delta de Kronecker, µ la viscosidad aparente y eij son las componentes del tensor de tasa de deformación definidas por la ecuación 3.3: 1 eij = 2. . ∂ui ∂uj + ∂xj ∂xi. (3.3). La ecuación 3.1 se resuelve junto con la ecuación de continuidad (3.4) con ayuda del paquete comercial ANSYS [13] por el método de elementos finitos (FEM). ∂ρ = (∇ · ρ~v ) ∂t. (3.4). donde ρ es la densidad del fluido y ~v es el vector velocidad. El término de la izquierda esta relacionado con la acumulación de masa, mientra que el de la derecha esta asociado al flujo de masa a través de las fronteras del volumen de control..

(28) IM-2005-I-27. 3.1.2.. 3. METODOLOGÍA. 19. Geometrı́a Empleada. Para la simulación se empleo un tubo de radio de entrada Ro = 10mm con una estenosis ubicada a 20-30 diámetros desde la entrada. Se utilizaron estenosis simples céntricas como las mostrada en la figura 3.1, simples excéntricas (figura 3.2) y consecutivas del mismo grado (porcentaje) de estenosis céntricas o excéntricas (figura 3.3). El perfil de la reducción esta descrito por la ecuación 3.5[18], donde la constante C se calculada para cada grado de estenosis, en este estudio se utilizo como grado de estenosis el porcentaje de reducción en area. en la tabla 3.1 se muestran los coeficientes utilizados para los diferentes grados (porcentajes) de estenosis. 4z 2 (3.5) R(z) = Ro 1 − C · exp − 2 Ro. Grado de Estenosis. Valor de C. 40 % 50 % 60 % 70 %. 0.225 0.293 0.368 0.452. Tabla 3.1: Valores de C de la ecuación 3.5 para diferentes grados ( %) de estenosis. 3.1.3.. Condiciones de Frontera y de Flujo. El flujo fue asumido como no pulsátil, lo que quiere decir una entrada de velocidad constante, además de no haber perdida de presión en el conducto. Se.

(29) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 20. Figura 3.1: Perfil de estenosis céntrica. Figura 3.2: Perfil de estenosis excéntrica. a). b) Figura 3.3: Perfil de estenosis consecutivas conel mismo porcentaje de reducción (en tándem), a) céntricas b) excéntricas. supuso la sangre como un fluido incompresible y newtoniano, y las plaquetas fueron tomadas como partı́culas sin masa y adimensionales. En la tabla 3.2 se encuentran resumidas las propiedades de la sangre utilizadas en la simulación El modelo se realizo en estado estable, sin deslizamiento del fluido en las paredes y con presión cero a la salida del conducto. en la tabla 3.3 están las condiciones de flujo utilizadas en simulación..

(30) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. Densidad Viscosidad. 21. 1060 Kg m3 0.035P a · s. Tabla 3.2: Propiedad de la sangre utilizadas en simulación. Velocidad de Entrada 0,8 ms Velocidad de Relativa de fluido con respecto a la pared 0 ms Presión a la Salida 0P a Tabla 3.3: Condiciones de frontera utilizadas en simulación. 3.1.4.. Simulación. La simulación fue realizada con el paquete comercial ANSYS [13], la geometrı́a y condiciones de frontera descrita descritas anteriormente. La simulaciones fueron realizadas por medio de elementos finitos triangulares en 2D (FLUID141, [13]) y un total de 1500 iteraciones en cada caso simulado. El resultado de la simulación es un campo de velocidades con valores en cada nodo definido en el mallado utilizado. En las figuras 3.4 y 3.5 se muestra un ejemplo del mallado. Figura 3.4: Ejemplo de mallado utilizado en simulación en una estenosis céntrica del 70 %.

(31) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 22. Figura 3.5: Ejemplo del campo de velocidad obtenido con la simulación en una estenosis céntrica del 70 %. 3.2.. Rastreo de Partı́culas. El rastreo de partı́culas consiste en encontrar las cantidades mecánicas relevantes, como son velocidad, esfuerzos cortantes y tiempos a lo largo de la trayectoria de una partı́cula. Se utilizó un código desarrollado en el software comercial MATLAB [14] que lee los resultados obtenidos de velocidades en cada nodo y la posición de estos, y la configuración de los elementos utilizados en la simulación, es decir que nodos están ligados a cada elemento. A partir de esta información y las condiciones iniciales planteadas por el usuario, el programa es capaz de trazar la trayectoria y encontrar las cantidades mencionadas en cada intervalo de tiempo. El programa esta pensado para el modelo de estado transiente, en cuyo caso todo el ciclo cardiaco es simulado por medio de varios estados estables separados temporalmente, cada uno con una velocidad de entrada correspondiente a un instante diferente del ciclo, a cada estado estable se le denomina PLANO DE VELOCIDADES. En la figura 3.6 se muestra la onda de velocidad del ciclo cardiaco completo en la arteria carótida común y con esta curva se puede encontrar la.

(32) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 23. velocidad de entrada necesaria para la simulación de cada plano. Al plano i-ésimo se le asigna el tiempo ti , donde i varia desde 1 hasta el número total de planos que se haya determinado.. Figura 3.6: Onda de velocidad en la carótida común. Adaptado de [7]. En el caso de estado estable se utilizan planos iguales pues en todo los casos la condiciones de entrada son las mismas y la trayectoria de la partı́cula se encuentra ~ X ~ o ) y ~u(X ~ o ) son la haciendo la integral numérica de la ecuación 3.6, donde X( posición y la velocidad en el instante t de una partı́cula que partió de la posición ~ o en un tiempo inicial t = to . X ~ X ~ o , t) dX( ~ o , t) = ~u(X dt. (3.6). El algoritmo a groso modo se puede describir de la siguiente manera [20]: 1. Encontrar el elemento Ωp de la malla en el cual se encuentra la partı́cula ~o: Primer Caso. Si a la partı́cula recién se le asigna la posición inicial X.

(33) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 24. a) Se determina el nodo de la malla usada en la simulación mas cercano ~o. a la posición X b) Todos lo elementos que tiene en común el nodo mas cercano son revisados para saber en que elemento se encuentra la partı́cula. Segundo Caso. La partı́cula ha avanzado al menos un paso en la integración numérica a) Se revisa si la partı́cula continua en el mismo elemento en el que estaba antes de avanzar a la nueva posición b) Si la partı́cula no esta en el mismo elemento se encuentra el nuevo elemento Ωp 2. Búsqueda para determinar los dos planos i e i + 1 que están temporalmente mas cerca de tiempo actual de la partı́cula t∗ , ver figura 3.7 Primer Caso.Existe un plano de velocidad que coincide con el tiempo t∗ : Se hace la interpolación espacial del campo de velocidad a partir de los valores en los nodos de Ωp y ası́ determinar la velocidad de la partı́cula en ~p. la posición actual X Segundo Caso. Ninguno de los planos coincide con t∗ (Ver figura 3.7). a) Se hace la interpolación espacial (utilizando la velocidad en lo nodos de Ωp ) en cada plano de velocidad utilizado para hacer la interpolación ~ p en cada plano. temporal y ası́ encontrar la velocidad en X b) Se calcula la velocidad de la partı́cula haciendo interpolación temporal de la velocidades obtenidas en los planos seleccionados..

(34) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 25. 3. Numéricamente se integra la ecuación 3.6 para determinar la nueva posición de la partı́cula en el tiempo t∗ + 4t 4. Se itera con lo pasos 1 − 3 hasta que se exceda una condición previamente determinada, bien sea en tiempo o en posición.. Figura 3.7: En la búsqueda de velocidad los planos i e i + 1 son lo planos temporalmente mas cerca de t∗. Para realizar la integración númerica planteada en el paso 3 se implemento el algoritmo Runge-Kutta de cuarto orden y la interpolación temporal fue hecha por trazadores cúbicos mientras que la interpolación espacial se hace con ayuda de la ecuación 3.7. El algoritmo empleado fue tomado de la tesis para optar por el titulo de doctorado de Mauro Tambasco [20] y allı́ se encuentra explicado con mas detalle. ~v = αv~2 + β v~3 + (1 − α − β)v~1 ;. (3.7). Donde v~1 ,v~2 ,v~3 , son las velocidades en el primer, en el segundo y en el tercer nodo del elemento Ωp , respectivamente y α y β son constantes obtenidas para.

(35) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 26. cada posición de la partı́cula calculadas a partir de sistema lineal 3.8 . . .  . .  xp − x1   x2 − x1 x3 − x1   α   = ·  yp − y1 y2 − y1 y3 − y1 β. (3.8). donde xp y yp son la coordenada de la posición actual de la partı́cula y x1 , y1 ,x2 , y2 ,x3 y y3 son las coordenadas de los tres nodos ligados al elemento Ωp. 3.3.. Esfuerzos Cortantes. El esfuerzo cortante al cual esta sometido la partı́cula se calcula en cada paso que la partı́cula avanza en la integración numérica de la ecuación 3.6. El algoritmo para encontrar los valores de esfuerzo cortante se plantean a continuación: 1. Se construye el tensor de deformación según la ecuación 3.9, con i, j = 1, 2. 1 ∂ui ∂uj eij = (3.9) + 2 ∂xj ∂xi 2. Se sabe que las soluciones de la ecuación caracterı́stica 3.10son las tasas de deformaciónes principales. det(E − Iλ) = 0. (3.10). Donde E es el tensor de deormación e I la matriz identidad. La tasa de deformación máxima esta dada por: emax = λII − λI. (3.11). Donde λII > λI son la soluciones de la ecuación 3.10 cuando se trabaja en dos dimensiones..

(36) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 27. 3. El esfuerzo cortante máximo esta relacionado con la tasa de deformación máxima segun la ecuación 3.12. τmax = µemax. (3.12). 4. Se repiten los numerales 1-3 en cada paso de la integración numérica.. 3.4.. Niveles de Activación. Bluestein etal. [9] define el nivel de activación (LA) como un efecto acumulativo del producto del esfuerzo cortante y los tiempos de residencia. esto se hizo con el objetivo de tener en cuenta el efecto combinado del esfuerzo cortante y del tiempo de estadı́a de la partı́cula en cada régimen de esfuerzo cortante. Sin embargo, este nivel de activación tiene dos puntos debiles, principalmente [20]: 1. En ningún momento se tiene en cuenta que se requiere de un umbral mı́nimo y esto sucede de cortante para que la plaqueta se active, esto es 105 dinas cm2 independiente del tiempo que la plaqueta este sometida a dicho régimen [20]. 2. La relación entre cortantes y tiempos de residencia es mucho más compleja que la simple suma acumulativa del producto de estas dos cantidades. El esfuerzo cortante definido por Bluestein [9] esta dado por:. LA =. X. τ̄i × ti. (3.13).

(37) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 28. donde τ̄i es el promedio del esfuerzo cortante en un intervalo de tiempo 4t y ti es el tiempo que dura el intervalo. Según Bluestein, el nivel de activación que s se debe alcanzar para alcanzar la activación es 17 dinas cm2. 3.4.1.. El Nuevo Nivel de Activación. Se busca un nuevo indicador que incluya el hecho de que las plaquetas se activan cuando están sometidas a un esfuerzo cortante igual o mayor a 105 dinas cm2 independiente del tiempo que duren bajo este régimen, además se espera que la relación entre el tiempo y el esfuerzo cortante sea mas compleja que la planteada por el nivel de activación (ecuación 3.13). Con este indicador se propone tener en cuenta el tiempo total de la trayectoria estudiada, esto el tiempo que la partı́cula se demora en recorrer un intervalo de tiempo de interés. La idea esta fundamentada en que dos partı́culas que se encuentran en geometrı́as diferentes (e.g. un tubo si reducción de área alguna y una estenosis del 70 %) o trayectorias diferentes (e.g. una trayectoria crı́tica, como cerca a la pared arterial y una trayectoria no critica, como la trayectoria central), pueden alcanzar el mismo nivel de activación (LA), sin embargo aquellas partı́culas que circulen por geometrı́as o trayectorias no criticas (tubo y/o lı́nea central) tendrán que haber recorrido una camino más largo y durante un tiempo más largo. De esta manera, el tiempo total de recorrido de la partı́cula se propone como denominador del anterior nivel de acitivación (LA), de esta manera el indicador será menor para partı́culas en trayectoria no criticas que tienen el mismo nivel de activación que partı́culas crı́ticas. Una trayectoria crı́tica se entiende como.

(38) IM-2005-I-27. 3. METODOLOGÍA. 29. aquella en la cual se presenta niveles de esfuerzos cortante muy altos y para las que en general s espera activación de plaquetas. En la ecuación 3.14 se muestra la propuesta de nuevo nivel de activación (LAN). P LAN =. τ̄i × ti 4t. (3.14). Sin embargo, es pertinente aclarar que este nivel de acitvación nuevo no tiene en cuenta la necesidad de un mı́nimo umbral de activación (105 dinas ) el cuál es cm2 de gran importancia. En el capı́tulo 4 se encuentran tabulados y graficados los resultados obtenidos con el procedimiento planteado en este capitulo..

(39) Capı́tulo 4 Resultados Obtenidos A continuación en la tablas 4.1 y 4.2 se muestra la lista de resultados obtenidos tanto del nivel de activación (LA) como del nuevo nivel de activación (LAN), con las cuatro geometrı́as trabajadas (céntrica, excéntrica, tándem céntrica y tándem excéntrica) para diferentes porcentajes de estenosis. En las dos últimas columnas de las tablas se muestra el esfuerzo cortante máximo sentido por las partı́culas. En las figuras 4.2-4.15 se define la lı́nea de centro como la trayectoria que sigue la partı́cula cuando esta parte desde el centro de la geometrı́a a la entrada (ver figura 4.1.a), la lı́nea de la pared como la trayectoria de la partı́cula en una geometrı́a céntrica mas cercana a la pared (Figura 4.1.b), la lı́nea de la pared con estenosis como la trayectoria en una geometrı́a excéntrica mas cercana a la pared que muestra el perfil de la estenosis (Figura 4.1.c) y por último la pared recta, es como su nombre lo indica, la trayectoria de la partı́cula en un geometrı́a excéntrica mas cerca a la pared que no tiene ningún perfil, es decir recta (Figura 4.1.d). En las figuras 4.2 y 4.3 se muestran los resultados de los dos indicadores para la geometrı́a céntrica en la lı́nea de la pared y la lı́nea del centro y diferentes 30.

(40) Tipo de Geometrı́a céntrica céntrica céntrica céntrica céntrica céntrica céntrica céntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica Tándem excéntrica 70. 70. 70. 60. 60. 60. 50. 50. 50. 40. -0.09475. -0.09404. -0.94639. -0.09419. -0.94095. -0.09860. -0.09484. -0.09719. -0.09773. -0.09468. -0.09399. -0.09469. 40 40. xinicial (m) -0.94173 -0.09476 -0.09518 -0.09565 -0.09416 -0.09471 -0.09417 -0.09471. % de Estenosis 40 40 50 50 60 60 70 70. 9.62E-04. 0.00497. 0.00876. 0.00100. 0.00501. 0.00917. 9.66E-04. 0.00500. 0.00947. 5.10E-04. 0.00499. 0.00949. yinicial (m) -3.26E-07 -0.00449 8.06E-09 0.004389 3.13E-07 0.004496 4.70E-08 0.004493. 0.09824. 0.09872. 0.09806. 0.09841. 0.09802. 0.09862. 0.09814. 0.09816. 0.09859. 0.09805. 0.09901. 0.09843. xf inal (m) 0.04862 0.04804 0.04899 0.04837 0.04868 0.04821 0.04841 0.04829. 0.336. 0.151. 0.294. 0.354. 0.161. 0.363. 0.447. 0.169. 0.413. 0.669. 0.176. 0.547. 4tiempo (s) 0.145 0.565 0.139 0.420 0.132 0.506 0.128 0.472. 6.12438. 0.42532. 4.17759. 5.96142. 0.26731. 5.03890. 6.64275. 0.23473. 5.65784. 10.38147. 0.13240. 7.69142. LA (P a · s) 0.06182 7.41864 0.06951 5.81174 0.10251 7.33376 0.12092 6.96198. 18.25450. 2.81673. 14.22887. 16.84017. 1.66032. 13.88131. 14.87739. 1.38895. 13.69938. 15.50399. 0.75057. 14.05596. LAN (Pa) 0.42638 13.13030 0.50011 13.83748 0.77661 14.49300 0.94472 14.74996. 62.0969. 9.1617. 84.7757. 44.0687. 7.8535. 57.1470. 34.0444. 4.1618. 44.1291. 22.8191. 4.2953. 36.2765. Máximo Esfuerzo (Pa) 1.4681 34.1379 1.6797 45.6274 2.8703 43.0260 5.4334 63.2897. 620.969. 91.617. 847.757. 440.687. 78.535. 571.47. 340.444. 41.618. 441.291. 228.191. 42.953. 362.765. Máximo ) Esfuerzo ( dinas cm2 14.681 341.379 16.797 456.274 28.703 430.260 54.334 632.897. Tabla 4.1: Resultados obtenidos para los diferentes modelos. En rojo se muestran las magnitudes de esfuerzo cortante que exceden el umbral mı́nimo de 105 dinas cm2. 20. 19. 18. 17. 16. 15. 14. 13. 12. 11. 10. Número de Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9. IM-2005-I-27 4. RESULTADOS OBTENIDOS 31.

(41) 40. 39. 38. 37. 36. 35. 34. Número de Caso 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33. 70. 70. 60. 60. 50. 50. -0.09780. -0.09719. -0.09781. -0.09719. -0.09781. -0.09719. -0.09772. -0.09718. 40 40. xinicial (m) -0.09481 -0.04126 -0.09473 -0.09475 -0.09409 -0.09668 -0.09475 -0.09409 -0.09468 -0.09467 -0.09409 -0.09468. % de Estenosis 40 40 40 50 50 50 60 60 60 70 70 70. 0.00450. -1.44E-06. 0.00450. 2.33E-07. 0.00449. -1.07E-06. 0.00430. -3.13E-07. yinicial (m) 0.00948 0.00499 5.14E-04 0.00947 0.00499 7.26E-04 0.00947 0.00499 7.25E-04 0.00927 0.00499 7.25E-04. 0.097772. 0.09827. 0.09831. 0.09801. 0.09809. 0.09871. 0.09815. 0.09854. xf inal (m) 0.04827 0.04888 0.04818 0.04841 0.048857 0.0481 0.04841 0.04901 0.04806 0.04816 0.04908 0.04816. 0.722. 0.196. 0.769. 0.202. 0.779. 0.206. 0.666. 0.208. 4tiempo (s) 0.408 0.126 0.430 0.441 0.125 0.360 0.426 0.122 0.352 0.329 0.116 0.336. 8.96908. 0.22960. 9.25466. 0.17033. 9.12337. 0.12589. 7.72221. 0.155615. LA (P a · s) 5.89730 0.17591 6.70134 6.25099 0.13538 5.69280 6.14232 0.16681 5.88232 4.98776 0.02376 6.26488. 12.40537. 1.17142. 12.03467. 0.84324. 11.71165. 0.61111. 11.59492. 0.74815. LAN (Pa) 14.45418 1.39617 15.58452 14.17450 1.08309 15.81337 14.41800 1.36730 16.71113 15.16037 2.04879 18.64549. 44.8560. 9.8757. 42.1256. 5.7626. 38.4203. 4.1507. 30.3993. 3.8716. Máximo Esfuerzo (Pa) 45.0985 3.2504 26.7364 65.9560 5.9977 14.9850 84.2104 4.5220 20.6373 73.9164 5.5650 25.6861. 448.56. 98.757. 421.256. 57.626. 384.203. 41.507. 303.993. 38.716. Máximo Esfuerzo ( dinas ) cm2 450.985 32.504 267.364 659.56 59.977 149.85 842.104 45.22 206.373 739.164 55.65 256.861. Tabla 4.2: Continuación de tabla 4.1: Resultados obtenidos para los diferentes modelos. Tipo de Geometrı́a excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica excéntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica Tándem céntrica. IM-2005-I-27 4. RESULTADOS OBTENIDOS 32.

(42) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. 33. porcentajes de estenosis. En la figura 4.4, se muestra las figuras comparativas de los diferentes resultados.. a). b). c). d) Figura 4.1: Se muestra a) La trayectoria de un partı́cula por la lı́nea centro, b) la pared (geometrı́as con estenosis céntricas), c) pared con estenosis (geometrı́as con estenosis excéntricas) y d)la pared recta (geometrı́as con estenosis céntricas). a). b). Figura 4.2: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared con estenosis en geometrı́as con estenosis céntricas..

(43) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. 34. En las figuras 4.5,4.6 y 4.7 se muestran los resultados de los dos indicadores para la geometrı́a excéntrica en la lı́nea de la pared con estenosis, la lı́nea del centro y la lı́nea de la pared recta y diferentes porcentajes de estenosis. En la figura 4.8, se muestra las figuras comparativas de los diferentes resultados. En las figuras 4.9 y 4.10 se muestran los resultados de los dos indicadores para la geometrı́a céntrica en tándem en la lı́nea de la pared y la lı́nea del centro y diferentes porcentajes de estenosis. En la figura 4.11, se muestra las figuras. a). b). Figura 4.3: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la lı́nea central en geometrı́as con estenosis céntricas.. a). b). Figura 4.4: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula en geometrı́as con estenosis céntricas..

(44) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. 35. comparativas de los diferentes resultados. En las figuras 4.12,4.13 y 4.14 se muestran los resultados de los dos indicadores para la geometrı́a excéntrica en tándem en la lı́nea de la pared con estenosis, la lı́nea del centro y la lı́nea de la pared recta y diferentes porcentajes de estenosis. En la figura 4.15, se muestra las figuras comparativas de los diferentes resultados.. En el capitulo5 se hace el análisis de los resultados obtenidos.. a). b). Figura 4.5: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared con estenosis en geometrı́as con estenosis excéntricas.. a). b). Figura 4.6: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la lı́nea central en geometrı́as con estenosis excéntricas..

(45) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. a). 36. b). Figura 4.7: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared recta en geometrı́as con estenosis excéntricas.. a). b). Figura 4.8: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula en geometrı́as con estenosis excéntricas..

(46) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. a). 37. b). Figura 4.9: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared con estenosis en geometrı́as con estenosis en tándem céntricas.. a). b). Figura 4.10: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la lı́nea central en geometrı́as con estenosis en tándem céntricas..

(47) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. a). 38. b). Figura 4.11: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula en geometrı́as con estenosis en tándem excéntricas.. a). b). Figura 4.12: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared con estenosis en geometrı́as con estenosis en tándem excéntricas..

(48) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. a). 39. b). Figura 4.13: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la lı́nea central en geometrı́as con estenosis en tándem excéntricas.. a). b). Figura 4.14: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula que circula a lo largo de la pared recta en geometrı́as con estenosis en tándem excéntricas..

(49) IM-2005-I-27. 4. RESULTADOS OBTENIDOS. a). 40. b). Figura 4.15: Se muestra a) el nivel de activación (LA) y b) el nivel de activación nuevo (LANew) de una partı́cula en geometrı́as con estenosis en tándem excéntricas..

(50) Capı́tulo 5 Análisis de Resultados En las tablas 4.1 y 4.2 se muestran en la dos últimas columnas los esfuerzos cortantes máximos, en P ascales y en. dinas , cm2. sentidos por las partı́culas y en rojo. están resaltadas aquellas partı́culas que sobre pasan el umbral mı́nimo de esfuerzo ) para activarse, lo que quiere decir que estas parti’culas tiene cortante (105 dinas cm2 una altı́sima posibilidad de activarse. Nótese que todas partı́culas que tienen un nivel de activación por encima del 1,7P a · s(17 dinas s) han sufrido un esfuerzo cortante mayor que el umbral mı́nimo cm2 lo que quiere decir que en realidad estas plaquetas si se activan. Sin de 105 dinas cm2 embargo en la mayorı́a de casos, como en los mostrados en las figuras 4.2.a, 4.5.a, 4.7.a, 4.9.a, 4.12.a y 4.14.a, no se aprecia una tendenciá de aumento en el nivel de activación (LA) con el aumento del porcentaje de estenosis (porcentaje de reducción de área), lo cual no concuerda con lo observado experimentalmente, pues si existe un aumento del riesgo proporcional a la severidad de la estenosis. El indicador LA, incluso determina una disminución del riesgo con el aumento de la estenosis como se ve mas dramáticamente en las figuras 4.7.a, 4.12.a y 4.14.a y 4.14.a. 41.

(51) IM-2005-I-27. 5. ANÁLISIS DE RESULTADOS. 42. También, como se esperaba los resultados son más crı́ticos a lo largo de las trayectorias donde los esfuerzos cortantes son máximos, con excepción de las geometrı́as excentricas donde los resultados más cr’ticos se observaron en la pared recta siendo que los esfuerzos cortantes máximos están a lo largo de la trayectoria que mas cerca de la pared con estenosis. En las figuras 4.4.a y 4.11.a se observa que los niveles de activación cerca la pared son mayores que los de la lı́nea de centro, es más, en las figuras 4.3 y 4.10 se ve que los niveles de activación para cualquier % de estenosis nunca sobre pasa los 1,7P a · s, es decir que ninguna plaqueta que vaya por el centro de la geometrı́a se activa, tal como se esperaba. En las figuras 4.8 y 4.15 se presenta un comportamiento no esperado y es que las plaquetas cerca a la pared recta tiene un nivel de activación mayor que las plaquetas que van cerca a la pared que presenta la estenosis, se dice no esperado pues es cerca a esta última que se presentan fenómenos cono recirculación y flujos secundarios que son mas severos a medida que se aumenta y son de gran influencia en el riesgo presentado, además por que es en esta pared donde se presentan los mayores esfuerzos cortantes. En cuanto al nuevo nivel de activación (LAN) se observa la mejora esperada y esta es, el aumento de la sensibilidad del indicador al porcentaje de estenosis. En todas las gráficas, de la 4.2 hasta la 4.15, se puede apreciar el aumento del valor de nivel de activación nuevo con el aumento del porcentaje de reducción de área. Se puede decir con base en los 40 casos simulados que el nuevo nivel de activación tiene un umbral mı́nimo aproximado de 11,5P a por encima del cual la plaqueta se activa. Debido a que en el indicado planteado en este trabajo tampoco se tiene en cuenta el umbral de esfuerzo cortante mı́nimo para la activación de la plaqueta,.

(52) IM-2005-I-27. 5. ANÁLISIS DE RESULTADOS. 43. se observa el mismo fénomeno en geometrias excéntricas observado con el nivel ed activación (LA), las plaquetas que circulan cerca a la pared recta presenta niveles de activacion nuevos (LAN) mayores que las que circulan cerca a la pared con estenosis..

(53) Capı́tulo 6 Conclusiones y Perspectivas De los resultados observados, principalmente en las geometrı́as excéntricas, se puede concluir que tener en cuenta el umbral de esfuerzo cortante mı́nimo de activación de plaquetas es de importancia relevante, pues el no incluirlo lleva a resultados no deseados como los mostrados en las figuras 4.8 y 4.15, niveles de activación, tanto LA como LAN, más altos a lo largo de trayectorias menos crı́ticas. Con el nuevo nivel de activación se predice un nivel de riesgo más sensible al % de reducción de área (estenosis) con un umbral de activación de 11,5P a, por encima del cual se espera que las plaquetas se activen. Como trabajo futuro se puede realizar la generalización a 3D tanto del los modelos de flujo como de el rastreo de partı́culas, además de realizar la validación experimental de los nuevo niveles de activación planteados. Incluir en los modelos de flujo la elasticidad de la pared, es decir que esta se deforma elásticamente para mantener condiciones fisiológicas adecuadas, el flujo pulsátil, teniendo en cuenta la onda de velocidad mostrada en la figura 3.6 y teniendo en cuenta el efecto de interacción entre partı́culas con ayuda de modelos de movimiento browniano. 44.

(54) IM-2005-I-27. 6. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS. 45. LA validación experimental realizada debe incluir tanto la medición de esfuerzos cortantes como de tiempo de residencia y se deben evaluar todos lo niveles de activación disponibles, en este caso LA y LAN, para poder hacer el estudio comparativo de los resultados..

(55) Apéndice A Glosario Agregado (Cadena De Rouleaux) Conjunto de cosas homogneas que se consideran formando un cuerpo(Definició tomada de [8]).Las Cadenas de Rouleaux son agregados de glóbulos rojos. Apoptosis Muerte súbita de células Kg Centipoise(cP) Unidad de viscosidad, en sistema métrico 1cP = 0,1 m·s. Deformación En la figura A.1, dos partı́culas 1 y 2 parten del mismo punto horizontalmente separados una distancia dy verticalmente. En el mismo intervalo de tiempo, la partı́cula 1 se desplaza una distancia d1 = (v)dt y la partı́cula 2 una distancia d2 = (v + dv)dt. El desplazamiento relativo o deformación esta definido como: def ormacion =. d2 − d1 dv = dt dy dy. (A.1). Definició tomada de [21]. Esfuerzo de Cedencia Es la fuerza por unidad de área mı́nima que se debe ejercer sobre una capa de fluido para que esta empiece a desplazarse con 46.

(56) IM-2005-I-27. A. GLOSARIO. 47. respecto a otra contigua. Esfuerzo cortante Es la fuerza necesaria por unidad de área para que una capa del fluido se desplace con respecto a otra capa adyacente y se denota como τ . Es proporcional a la tasa de deformación y la constante de proporcionalidad es la viscosidad (ecuación A.2) τ =µ. dv dy. (A.2). Factores de coagulación Grupo de protenas responsables de activar el proceso de coagulacin. Tomado de [2] Glicoproteinas Protena conjugada cuyos componentes no proteicos son hidratos de carbono. Tomado de [8]. Hematocrito Proporción de glóbulos rojos en la sangre Hemóstasis Proceso por el cual se detiene la hemorragia Hiperplasia Multiplicación exagerada de células Lisis Descomposición de la pared célular y posterior muerte de la célula Macrófago Célula del sistema inmunológico grande que devora los agentes patgenos invasores y otros intrusos. Estimula a otros inmunocitos (células) al presentar les pequeos fragmentos del invasor. Definición tomada de [1]. Tasa de deformación O gradiente de velocidad está definido como la derivada temporal de la deformación: T asadeDef ormacion =. dv dy. (A.3).

(57) IM-2005-I-27. A. GLOSARIO. 48. Tejido conectivo El tejido conectivo es de origen mesodérmico y conecta un tejido con otro. Es el tejido que forma una continuidad con tejido epitelial, msculo y tejido nervioso, lo mismo que con otros componentes de este tejido para conservar al cuerpo integrado desde el punto de vista funcional. Proporciona sostén y relleno estructural. Sirve como medio de intercambio. Ayuda a la defensa y proteccin del cuerpo. Forma un sitio para el almacenamiento de grasa. Definición tomada de [3]. Viscosidad Constante de proporcionalidad entre el esfuerzo cortante y la tasa de deformación. Ecuación A.2. Viscosidad aparente Cuando un fluido es no-newtoniano, es decir que la viscosidad no es constante, el valor de la viscosidad varia con el valor de la tasa de deformación. La viscosidad aparente es el valor aparente para cada valor de tasa de deformación.. Figura A.1: Tomado de [21].

(58) Apéndice B Código Particle Track Analysis Se adjunta un disco compacto CD en el que se encuentra el código implementado en MATLAB [14] con el que se hizo el rastreo de partı́culas y el calculo de esfuerzos cortantes a lo largo de las trayectorias encontradas. El programa lee tres (3) archivos ∗.txt los cuales tienen respectivamente: la información sobre el numero asignado a cada nodo y sus coordenadas, la información sobre el numero asignado a cada elemento (tabla B.1), el tipo de elemento (en el caso que no todos sean triangulares) y los nodos ligados a ese elemento (tabla B.2), por último se tiene un archivo con la información de velocidad en cada nodo utilizado (tabla B.3). Nodo Posición en x Posición en y Tabla B.1: Estructura del archivo que contiene la información sobre los nodos y sus coordenadas En el medio óptico adjuntado a este documento encontrará tres archivo de ejemplo que coinciden con la descripción hecha anteriormente. Nótese que ningún archivo tiene encabezados.. 49.

(59) IM-2005-I-27. B. CÓDIGO PARTICLE TRACK ANALYSIS. Elemento. 50. Tipo de Nodo Nodo Nodo Elemento 1 2 3. Tabla B.2: Estructura del archivo que contiene la información sobre lo elementos, tipo de elemento y nodos que hacen parte de este. Nodo Velocidad en x. Velocidad en y. Suma Vectorial de velocidades. Tabla B.3: Estructura del archivo que contiene la información de velocidad en cada nodo utilizado.

(60) Bibliografı́a [1] http://aidsinfo.nih.gov. [2] http://salud.discapnet.es. [3] http://tejidoconectivo.galeon.com/. [4] J.A. Arias. Factores hemodinámicos en la activación plaquetaria a través de una estenosis de la bifurcación de la arteria carótida. Master’s thesis, Universidad de los Andes, Enero 2005. [5] American Stroke Association. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Update. American Heart Association, 2005. [6] R.L. Bick. Disorders of the Thromosis and and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice. Lippincott, Williams and Wilkins, 3th edition, 2002. [7] F. Caycedo. Modelaje de la Hemodinámica en Vasos Elásticos Aplicado a la Bifurcación de la Arteria Carótida. Universidad de los Andes, Enero 2004. [8] Diccionario de la Real Academia de la Lengua Española. http://www.rae.es/, 22a edición edition, 2001.. 51.

(61) BIBLIOGRAFÍA. 52. [9] D. Bluestein; L. Niu; T. Schoephoerster; M.K. Dewanjee. Fluid mechanics of arterial stenosis: Relationship to the development of mural thrombus. Annals of Biomed. Eng, 25:344–356, 1997. [10] U. Dinnar. Cardiovascular Fluid Dynamics. CRC Press Inc., Florida, USA, 1981. [11] K.S. Cunningham; A.I. Gotlieb. The role of shear stress in the pathogenesis of artherosclerosis. Laboratory Investigaion, 85:9–23, 2005. [12] D.S. Bain; W. Grossman, editor. Grossmas Cardiac Catherization, Angiography and Intervention. Lippincott, Williams and Wilkins, 6th edition, 2000. [13] ANSYS. Inc. ANSYS Realease 8.0, 2003. [14] The MathWorks. Inc. MATLAB Version 7.0 (R14), 2004. [15] D.M. Wootton; D.N. Ku. Fluid mechanics of vascular systems, diseases and thrombosis. Annu. Rev. Biomed. Eng, 01:299–329, 1999. [16] M.H. Kroll; J.D. Hellums; L.V. McIntire; A.I. Schafer; J.L. Moake. Platelets and shear stress. Blood, 88(5):1525–1541, 1996. [17] H. Shankaran; P. Alexandridis; S. Neelamegham. Aspects of hydrodynamic shear regulating shear-induced platelet activation and self-association of von willebrand factor in suspension. Blood, 101(7):2637–2645, April 2003. [18] M. Siouffi; V. Deplano; R. Pelissier. Experimental analysis od unsteady flows through a stenosis. J. Biomechanics, 31:11–19, 1998..

(62) BIBLIOGRAFÍA [19] M. Tambasco; D.A. Steinman.. 53 Path-dependent hemodynamics of the. stenosed carotid bifurcation. Annals of Biomed. Eng, 31:1054–1065, 2003. [20] M. Tambasco. Lagrangian Hemodynamics of the Stenosed Carotid Bifurcation. PhD thesis, The University of Western Ontario, 2002. [21] R.L. Street; G.Z. Watters; J.K. Vennard. Elementary Fluid Mechanics. John Wiley and Sons, Inc., 7th edition, 1996. [22] F.M. White. Viscous Fluid Flow. Mc-Graw Hill International Editions, 1991..

(63)