Introducción
Debido al aumento creciente de la población ancia-na en el mundo, principalmente en los países desa-rrollados, ocurre que determinadas enfermedades asociadas al envejecimiento, y en particular la de-mencia, se sitúan como un problema de salud pú-blica de primer orden y que demanda una atención prioritaria.
Hoy día, es un hecho bien conocido que la preva-lencia de la demencia aumenta con la edad avanza-da, y se sabe que la presentan alrededor del 7% de las personas mayores de 65 años y el 30% de los ma-yores de 80 [1,2]. Además, en la actualidad se estima que la demencia afecta a más de 26 millones de per-sonas en todo el mundo, y que el 2040 superará la cifra de 81 millones de personas, con más del 60% de los afectados en los países desarrollados [1,2].
Estudios recientes han puesto de relieve el papel deletéreo de los factores de riesgo cardiovasculares, principalmente de la hipertensión, sobre la inciden-cia de la demeninciden-cia, y se ha sugerido que su control terapéutico puede reducir el riesgo de desarrollo de demencia en la vejez [3,4].
De hecho, son numerosos los estudios prospec-tivos a largo plazo que han demostrado claramente que padecer hipertensión arterial (HTA) en la edad
media es un factor de riesgo para demencia en los años finales de la vida [4,5]
La enfermedad de Alzheimer y la demencia vas-cular son las formas más frecuentes de demencia, representando, en conjunto, el 80% de los casos [1]. No obstante, la estricta división entre enfermedad de Alzheimer y demencia vascular se ha desvaneci-do con el avance de la investigación en neuropatolo-gía, neurorradiología y epidemiología. En los últi-mos años, el componente vascular de la enfermedad de Alzheimer se ha convertido cada vez más en un factor destacado [3-6]. Los estudios de cohorte han demostrado que en la mayoría de los pacientes con demencia, independientemente de su diagnóstico clínico, en las autopsias se encuentra patología mix-ta, incluyendo la mayoría cambios de la enfermedad de Alzheimer (placas de β-amiloide y ovillos intra-celulares) y lesiones vasculares cerebrales (infartos y lesiones en la sustancia blanca) [7]. Numerosos es-tudios de neuroimagen han demostrado que los in-fartos cerebrales silentes y las lesiones en la sustan-cia blanca aumentan el riesgo de desarrollar demen-cia, y que las lesiones vasculares cerebrales son co-munes con el envejecimiento, donde contribuyen a aumentar la gravedad de la demencia [6,8].
Además, dado que en la actualidad se carece de tratamientos efectivos, la prevención de la
demen-¿Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar
a prevenir la demencia?
Luis Castilla-Guerra, María del Carmen Fernández-Moreno, Jesús Álvarez-Suero, María Dolores Jiménez-Hernández
Resumen. La hipertensión arterial (HTA) y los problemas cognitivos, en particular la demencia, son muy prevalentes en las personas mayores. La HTA es un factor de riesgo directo de demencia vascular, y estudios recientes han señalado que también repercute sobre la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer. Entonces, dado que en la actualidad se carece de tratamientos efectivos, la prevención de la demencia con el objetivo de retrasar o incluso evitar su aparición es prioritaria y, además, hace que nos planteemos la cuestión de si tratar la HTA puede ayudar a prevenir la demencia. Para responder a esta cuestión, se presenta una revisión de los principales trabajos de intervención con fármacos antihipertensivos en la prevención de demencia publicados hasta la fecha. Estos ensayos y metaanálisis sugieren que el tratamiento antihiper-tensivo podría reducir el riesgo de demencia un 3-20%, aunque sin clara significación estadística. No obstante, existen numerosas limitaciones metodológicas que justifican en gran parte la falta de resultados concluyentes en los diferentes estudios de intervención y que permitan inferir que el tratamiento de la HTA reduce de forma evidente la aparición de demencia. Por tanto, se necesita claramente la realización de nuevos estudios en hipertensión cuyo objetivo primario sea valorar la aparición de deterioro cognitivo o demencia.
Palabras clave. Demencia. Deterioro cognitivo. Hipertensión arterial. Metaanálisis. Prevención. Tratamiento.
Servicio de Medicina Interna; Hospital de la Merced; Osuna, Sevilla (L. Castilla-Guerra, J. Álvarez-Suero). Servicio de Neurología; Hospital de Valme (M.C. Fernández-Moreno). Servicio de Neurología; Hospital Virgen del Rocío (M.D. Jiménez-Hernández); Sevilla, España.
Correspondencia:
Dr. Luis Castilla Guerra. Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Merced. Avda. Constitución, 2. E-41640 Osuna (Sevilla). Fax:
+34 955 077 260. E-mail:
castillafernandez@hotmail.com Aceptado tras revisión externa: 31.07.12.
Cómo citar este artículo: Castilla-Guerra L, Fernández-Moreno MC, Álvarez-Suero J, Jiménez-Hernández MD. ¿Puede el tratamiento de la hipertensión arterial ayudar a prevenir la demencia? Rev Neurol 2013; 56: 91-100.
cia con el objetivo de retrasar o incluso evitar su aparición merece la máxima prioridad para los sis-temas de salud.
Debido a que las formas más comunes de demen-cia afectan a los andemen-cianos, incluso un retraso mo-desto en la aparición o empeoramiento del deterioro cognitivo podría traducirse en una reducción relati-vamente grande de la incidencia de la enfermedad. Estas personas podrían morir de otras causas antes de manifestarse los síntomas de demencia. De he-cho, se calcula que, por ejemplo, entre los 106 millo-nes de casos de enfermedad de Alzheimer que se es-peran en todo el mundo para el año 2050, 23 millo-nes podrían evitarse completamente si fuera posible retrasar la aparición de la enfermedad dos años [9].
Por lo tanto, una mejor comprensión del papel que el tratamiento de la HTA tiene en la aparición y progresión del deterioro de las habilidades cogniti-vas y en el desarrollo de la demencia debe ser una prioridad para la investigación biomédica.
En este artículo se discute el impacto que el tra-tamiento de la HTA tiene sobre la aparición del de-terioro cognitivo y la demencia.
Ensayos clínicos sobre el tratamiento
antihipertensivo y la función cognitiva
A continuación se exponen los estudios de inter-vención, a nuestro juicio los más importantes, en los que se ha valorado una reducción del deterioro cognitivo/demencia con el tratamiento de la HTA (Tabla I).Medical Research Council (MRC)
El ensayo realizado por el MRC [10,11] fue el pri-mer estudio en el que se investigaron los efectos del tratamiento farmacológico antihipertensivo sobre la función cognitiva. Un total de 4.396 pacientes con edad comprendida entre 65 a 74 años y presión arterial sistólica (PAS) entre 160-209 mmHg y pre-sión arterial diastólica (PAD) menor de 115 mmHg fueron asignados aleatoriamente a recibir un diuré-tico (hidroclorotiacida más amilorida), un betablo-queante (atenolol) o placebo. Del grupo global se escogió un subgrupo de 2.584 pacientes a los que se les realizaron pruebas psicométricas de función cog-Tabla I. Resumen de los resultados de los principales estudios controlados con placebo sobre el efecto de los fármacos antihipertensivos sobre el deterioro cognitivo.
n (años)Edad (presión arterial en mmHg)Criterio de inclusión Test cognitivo observación (años)Tiempo de Tratamiento Efecto en la cognición MrC 4.396 70,3 Hipertensión
(PAS 160-209; PAD < 115)
Paired-Associate Learning Test,
Trail Making Test parte A 4,5
Hidroclorotiacida +
amilorida o atenolol NS Syst-Eur 2.418 69,9 Hipertensión sistólica aislada
(PAS 160-219; PAD < 95) Minimental State Examination 3,9 Nitrendipino ± enalapril ± hidroclorotiacida HR = 0,38 (IC 95% = 0,23-0,64). ARR = 0,41% SCOPE 4.964 76,4 Hipertensión (PAS 160-179; PAD 90-99) Minimental State Examination 3,7 Candesartán ± hidroclorotiacida NS SHEP 4.736 71,6 Hipertensión sistólica aislada
(PAS 160-219; PAD < 90) Short Care 4,5
Clortalidona ±
atenolol o reserpina NS PrOGrESS 6.105 64 isquémico transitorioIctus/Accidente Minimental State Examination 3,9 Perindopril ± indapamida 4-32%). ARR = 0,95%RRR = 19% (IC 95% = HYVET-COG 3.336 83,5 Hipertensión
(PAS 160-200; PAD < 110)
Minimental State
Examination 2,2 Indapamida ± perindopril
HR = 0,86 (IC 95% = 0,67-1,09). ARR = 0,5% PrOFESS 20.322 66 Ictus isquémico en
los 120 días previos
Minimental State Examination 2,4 Telmisartán frente a placebo ± tratamiento RR = 0,95 (IC 95% = 0,87-1,05). NS ONTArGET- TrANSCEND 31.546 66,5 Enfermedad ateroesclerótica Minimental State Examination 3,7 Telmisartán o ramipril, o telmisartán + ramipril NS ARR: reducción absoluta de riesgo; HR: hazard ratio; HYVET-COG: Hypertension in the Very Elderly Trial Cognitive Function Assessment; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; MRC: Medical Research Council; NS: no significativo; ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PAD/PAS: presión arterial diastólica/sistólica; PROFESS: Prevention Regi-men for Effectively Avoiding Second Strokes; PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; RR: riesgo relativo; RRR: reducción relativa de riesgo; SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program; Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe; TRANSCEND: Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease.
nitiva. Después de 54 meses no se observaron dife-rencias en la función cognitiva entre los grupos con tratamiento activo y el grupo placebo [11]. Sin em-bargo, el seguimiento de 387 pacientes sobrevivien-tes del MRC a un intervalo de 9 a 12 años reveló que un menor descenso de la PAS condujo a una peor evolución cognitiva, incluso ajustando por fac-tores como historia familiar de demencia, función cognitiva al inicio del estudio, envejecimiento y toma de alcohol [12]. No obstante, en el MRC no se estudió la incidencia de la demencia.
Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP)
El SHEP [13] fue un estudio doble ciego, aleatori-zado, que incluyó 4.736 pacientes (edad media: 72 años) afectos de hipertensión sistólica aislada, de-finida por PAS > 160 mmHg y PAD < 90 mmHg. De forma aleatoria, recibieron tratamiento activo (n = 2.365) o placebo (n = 2.371). El grupo de trata-miento recibió inicialmente clortalidona, a la que se añadió atenolol (o reserpina si existía contraindica-ción) en los casos en que no se alcanzó el objetivo terapéutico.
El objetivo principal del estudio fue evaluar la incidencia de episodios cerebrovasculares mortales y no mortales. Tras un seguimiento medio de 4,5 años, la presión arterial media fue de 155/72 mmHg en el grupo placebo y de 143/68 mmHg en el grupo de tratamiento. Las tasas de la demencia en el gru-po de tratamiento activo y el grugru-po control fueron de 3,6 y 4,2 casos por 1.000 pacientes-año, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 14% (inter-valo de confianza al 95%, IC 95% = –26 a 54%), res-pectivamente, que no fue significativa.
Un análisis posterior señaló que los pacientes cuyas evaluaciones cognitivas se perdieron durante el estudio eran más propensos a tener mayor edad, menor nivel educativo, no ser blancos, asignados al azar con más frecuencia al grupo placebo y tener una mayor incidencia de eventos cardiovasculares no fatales antes de cada visita de seguimiento. La interpretación es que el desgaste selectivo podría haber sesgado los resultados hacia la hipótesis nula, condicionando así la falta de diferencias entre los grupos [14].
Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur)
En el estudio Syst-Eur [15] se incluyeron 4.695 pa-cientes mayores de 60 años diagnosticados de hiper-tensión sistólica aislada. Los pacientes fueron alea-torizados a tratamiento con nitrendipino (n = 2.398), con la posibilidad de asociar enalapril e
hidrocloro-tiacida, o a placebo (n = 2.297) en diseño doble cie-go. Tras un seguimiento promedio de dos años, las ci-fras de PAS/PAD en el grupo tratado se habían redu-cido respecto a los valores iniciales en 23 y 7 mmHg respectivamente, y en 13 y 2 mmHg en el grupo pla-cebo. El ensayo tuvo que ser suspendido antes de tiempo, ya que el tratamiento activo resultó en una disminución del 42% en el objetivo primario de acci-dente cerebrovascular fatal y no fatal.
Para valorar la cognición, se realizó un subestu-dio [16] en el que sólo se incluyeron 2.418 de los 4.695 sujetos asignados al azar. Los criterios de in-clusión fueron no tener demencia y tener, por lo menos, 60 años. La edad media de la población in-cluida fue de 70 años. La evaluación cognitiva se rea-lizó con el Minimental State Examination (MMSE). El período de seguimiento, que inicialmente había sido de dos años, se amplió hasta 3,9 años de pro-medio. En este segundo período, el índice de de-mencia se duplicó de 32 a 64 casos. Las tasas de demencia en los pacientes en los grupos de trata-miento y control fueron de 3,3 y 7,4 casos por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente, con una RRR del 55%; (IC 95% = 24-73%), que era significativo [16].
Curiosamente, mientras que la incidencia total de la demencia fue de 64 casos, 41 de ellos fueron casos de enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, Syst-Eur fue el primer estudio en sugerir que el uso de un antagonista del calcio puede proteger contra la demencia, especialmente frente a la enfermedad de Alzheimer, en ancianos con hipertensión sistóli-ca aislada.
Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS)
En el PROGRESS [17,18] se incluyeron 6.105 per-sonas de 10 países que habían sufrido un ictus o ac-cidentes isquémicos transitorios en los últimos cin-co años, ya fueran normotensos o hipertensos. A los participantes se les asignó de forma aleatoria un tratamiento activo o placebo. El tratamiento activo comprendía perindopril 4 mg para todos los parti-cipantes, con la adición o no de indapamida 2,5 mg. La edad media fue de 64 años y el período medio de seguimiento de 3,9 años. El objetivo primario fue medir la asociación entre la reducción de la PA y la probabilidad de tener otro ictus. Dentro de los ob-jetivos secundarios se incluyeron la demencia, la discapacidad y la presencia de nuevos eventos car-diovasculares. Durante el período de seguimiento, se valoró la aparición de demencia (diagnosticada según los criterios del Manual diagnóstico y
de deterioro cognitivo grave (una caída de tres pun-tos o más del MMSE).
La diferencia media en la presión arterial entre los dos grupos fue de 9/4 mmHg con perindopril y de 12/5 mmHg con la terapia combinada. Las tasas de pacientes con demencia en el tratamiento activo frente a los del grupo control fueron 6,3 y 7,1%, res-pectivamente, con una RRR del 12% (IC 95% = –8 a 28%), que no fue significativa. Sin embargo, las ta-sas de declive cognitivo fueron del 9,1 y el 11%, res-pectivamente (RRR = 19%; IC 95% = 4-32%), lo que sí fue significativo.
En el análisis por subgrupos, el tratamiento com-binado (RRR = 23%; IC 95% = 0-41%; p = 0,05), pero no la monoterapia (RRR = –8%; IC 95% = –48 a 21%;
p = 0,6), redujo la incidencia de demencia. No hubo
efecto aparente de tratamiento activo entre los par-ticipantes (16,4%) con evidencia de deterioro cog-nitivo al inicio del estudio (RRR = –5%; IC 95% = –42 a 22%; p =0,70), mientras que entre los pacien-tes sin deterioro (84,2%) el tratamiento activo pro-tegía frente a la demencia posterior al ictus (RRR = 31%; IC 95% = 6-49%; p = 0,02) [18].
Entre las limitaciones más importantes que pre-senta el estudio se incluyen: la edad relativamente joven de los pacientes (media: 64,2 años) y los pro-blemas de clasificación de los enfermos. La evalua-ción inicial del deterioro cognitivo y demencia se realizó mediante el MMSE, y en aquellos enfermos, en los tests patológicos (1.580 sujetos) se realizó una evaluación clínica (finalmente en 1.552 sujetos; 98,2%). Además, de los 610 sujetos con deterioro cognitivo, 134 (21,9%) presentaron un ictus durante el seguimiento y fueron clasificados como deterioro cognitivo con ictus recurrente, dejando a los 476 sujetos restantes clasificados como ‘otros deterioros cognitivos’.
Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE)
El SCOPE [19] incluyó a 4.956 pacientes de edad comprendida entre 70 a 89 años (media de 76 años) e HTA moderada (160-179/90-99 mmHg). Todos los sujetos al inicio del estudio tenían un MMSE ≥ 24. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir el bloqueador de receptores de angiotensina II can-desartán o placebo. Además, y según el criterio del investigador, los pacientes podían recibir otros tra-tamientos antihipertensivos según las necesidades del enfermo, lo que provocó que el 49% de los suje-tos del grupo de candesartán y el 66% del grupo control estuvieran con otros tratamientos antihi-pertensivos. El objetivo primario fue evaluar la
apa-rición de eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio e ictus), siendo la valoración de la función cognitiva un objetivo secundario. Tras un seguimiento medio de 3,7 años, la diferencia media en la presión arterial entre el grupo de trata-miento y el grupo control fue de 3,2/1,6 mmHg. Las tasas de demencia para el grupo de tratamiento y el grupo control fueron de 6,3 y 6,8 casos por 1.000 pacientes-año, respectivamente, lo cual no fue sig-nificativo.
En un análisis post hoc [20], de los 2.070 pacien-tes con deterioro cognitivo leve al inicio del estudio (MMSE: 24-28), los pacientes incluidos en el grupo de candesartán experimentaron menos deterioro que los del grupo control (diferencia del MMSE entre grupos: 0,49; IC 95% = 0,02-0,97; p = 0,04).
Además, en un análisis posterior de subgrupos del SCOPE, utilizando métodos de prueba más sensibles que el MMSE, la Cognitive Drug Research
Computerized Assessment Battery, el Trail Making Test y el test de fluencia verbal, el candesartán
de-mostró un efecto positivo leve-moderado sobre el deterioro de algunos dominios cognitivos, en parti-cular de la atención y la memoria episódica [21].
Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET)
El HYVET [22] fue específicamente diseñado para evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento an-tihipertensivo en pacientes mayores de 80 años. El objetivo primario fue la aparición de ictus fatal y no fatal. Como objetivo secundario se incluyó una eva-luación de la función cognitiva, que se desarrolló en un subestudio, conocido como Hypertension in
the Very Elderly Trial-Cognitive Function Assess ment
(HYVET-COG) [23].
En el estudio HYVET se asignaron al azar 3.845 pacientes con hipertensión sistólica mantenida de 160 mmHg o superior, de 80 años de edad o mayo-res (media: 83,6 años), a terapia con el diurético in-dapamida de liberación sostenida o placebo. Al trata-miento se añadía perindopril o placebo en caso de no lograrse el objetivo de presión arterial, fijado en 150/80 mmHg. En el grupo tratado con antihiper-tensivo, se consiguió una PA 15/5,9 mmHg más baja que en el grupo placebo. Los participantes no tenían diagnóstico clínico de demencia al inicio del estudio y la función cognitiva se evaluó al inicio del estudio y anualmente con el MMSE. Los posibles casos de de-mencia incidente (una caída en la puntuación de MMSE < 24 puntos o un descenso de tres puntos en un año) fueron evaluados por criterios estándar de diagnóstico y examinados por expertos. El estudio fue detenido el año 2007, en el segundo análisis
in-termedio, después de que el tratamiento resultara en una clara reducción de los ictus y la mortalidad total.
En el HYVET-COG [23] se incluyeron 3.336 par-ticipantes del HYVET que tenían al menos un se-guimiento de evaluación (media: 2,2 años), de los que 1.687 participantes fueron asignados aleatoria-mente en el grupo de tratamiento y 1.649 en el gru-po placebo. Hubo 263 casos de demencia incidente. Los casos de demencia incidente fueron 38 por cada 1.000 pacientes-año en el grupo placebo y 33 por cada 1.000 pacientes-año en el grupo de trata-miento. No hubo diferencias significativas entre los grupos tratamiento y placebo (hazard ratio, HR = 0,86; IC 95% = 0,67-1,09).
Una de las principales limitaciones del ensayo cognitivo HYVET es que el ensayo se detuvo pre-maturamente en el momento del segundo análisis intermedio, debido a una reducción significativa en el ictus y la mortalidad en el grupo tratado, por tan-to, con un seguimiento relativamente corto de la función cognitiva. Otra limitación importante es que la población seleccionada fue distinta de la po-blación anciana habitual, ya que se incluyeron an-cianos relativamente saludables, sin demencia y con el antecedente de enfermedad cardiovascular pre-via sólo en el 11,8% de los sujetos [22,23].
Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PROFESS)
El estudio Prevention Regimen for Effectively
Avoi-ding Second Strokes (PROFESS) [24] incluyó 20.322
pacientes que habían sufrido un ictus isquémico no cardioembólico en los 120 días previos. La edad media fue de 66 años, y fueron seguidos durante una media de 2,4 años. El estudio tenía como obje-tivo primario la prevención secundaria de ictus. Los pacientes fueron aleatorizados con un diseño factorial para recibir ácido acetilsalicílico (25 mg) más dipiridamol de acción prolongada (200 mg) dos veces al día o clopidogrel (75 mg) una vez al día. Los pacientes fueron aleatorizados de nuevo para recibir 80 mg al día de telmisartán o placebo. Como en otros estudios, los pacientes en el brazo del pla-cebo podían utilizar otros tratamientos activos en función del control de la presión arterial obtenido. A pesar de una diferencia de la presión arterial me-dia de 3,8/2,0 mmHg a favor del telmisartán, no se encontraron diferencias entre los grupos en el cri-terio de valoración principal de ictus recurrente, en el criterio de valoración secundario combinado de episodios cardiovasculares graves (muerte por cau-sas cardiovasculares, ictus recurrente, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca nueva o
empeo-ramiento de la existente), ni en el de diabetes de co-mienzo reciente. Posteriormente, se publicó un sub-estudio sobre discapacidad y cognición [25]. Los cri-terios de valoración predefinidos para este subestu-dio fueron: discapacidad después de un ictus recu-rrente, evaluado con la escala de Rankin modificada y el índice de Barthel a los tres meses; y función cognitiva, evaluada con el MMSE a las cuatro se-manas después de la aleatorización y en la penúlti-ma visita.
Se analizó cuántos pacientes tuvieron una dismi-nución en la puntuación del MMSE de tres puntos o más, cuántos pacientes tenían deterioro cognitivo (MMSE < 24) al final del estudio, y cuántos pacien-tes desarrollaron la demencia durante el estudio, eva-luado según la impresión clínica. Además, el PRO-FESS tenía un subestudio cognitivo que utilizó eva-luaciones neuropsicológicas más sofisticadas en un subgrupo de pacientes, cuyos resultados aún no se han publicado.
Los resultados revelaron que no hubo diferen-cias significativas en la proporción de pacientes con deterioro cognitivo o demencia entre los dos gru-pos. Los índices de deterioro cognitivo en la rama pla-cebo frente a la rama tratamiento fueron iguales, del 11% (riesgo relativo, RR = 0,95; IC 95% = 0,87-1,05), sin diferencias estadísticamente significativas [25].
El estudio presentaba importantes limitaciones a la hora de evaluar la cognición: el perfil de los pa-cientes incluidos en el estudio, relativamente joven, de 66 años de media, y con un MMSE medio al ini-cio de 28 puntos (rango: 26-30); en relación con el tratamiento, hubo una frecuente suspensión de los fármacos entre los sujetos de estudio, y muchos de los pacientes experimentaron recurrencia del ictus, lo que supuso la suspensión del tratamiento antihi-pertensivo; también las diferencias de presión arte-rial entre grupos fueron escasas; el seguimiento me-dio fue, a su vez, relativamente corto, de 2,4 años; y, además, tuvo las limitaciones inherentes a los ins-trumentos empleados para el análisis del deterioro cognitivo (MMSE).
Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)
El ONTARGET [26] contó con 25.620 pacientes ma-yores de 55 años con enfermedad coronaria o dia-betes más algún factor de riesgo adicional. Los en-fermos fueron aleatorizados a terapia con telmisar-tán, ramipril o la asociación de ambos. El objetivo primario fue una combinación de muerte cardio-vascular, infarto, ictus u hospitalización por insufi-ciencia cardíaca. La edad media fue de 66 años, y el
seguimiento medio de 55 meses. La reducción de los valores de presión arterial obtenidos en cada una de las ramas del estudio fue muy similar: ramipril, –6,0/–4,6 mmHg; telmisartán, –6,9/–5,2 mmHg; y tratamiento combinado, –8,4/–6,0 mmHg para sis-tólica y diassis-tólica, respectivamente. No se registra-ron diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario entre telmisartán y ramipril. Los objetivos secundarios incluyeron demencia/dete-rioro cognitivo, definido por los autores como tener un diagnóstico de demencia o disfunción cognitiva significativa o una puntuación ≤ 23 en el MMSE; y el declive cognitivo, definido como la pérdida de más de tres puntos en el MMSE desde la valoración inicial. Se detectó un deterioro cognitivo en 652 (8%) pacientes con ramipril, 584 (7%) (RR = 0,9; IC 95% = 0,8-1,01; p = 0,06) con telmisartán y 618 (8%) del grupo de tratamiento combinado (RR = 0,95; IC 95% = 0,85-1,07; p = 0,39), sin que hubiera diferen-cias significativas entre los grupos. En cuanto a las cifras correspondientes para el declive cognitivo, fueron 1.314 (17%), 1.279 (17%), y 1.240 (17%), res-pectivamente (telmisartán en comparación con ra-mipril, odds ratio, OR = 0,97; IC 95% = 0,89-1,06;
p = 0,53; combinación en comparación con
rami-pril, OR = 0,95; IC 95% = 0,88-1,04; p = 0,28), sin que se evidenciaran diferencias entre los diferentes tratamientos [27].
Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND)
En el TRANSCEND [28] se aleatorizaron 5.926 pa-cientes mayores de 55 años intolerantes a inhibido-res de la enzima convertidora de angiotensina a recibir telmisartán 80 mg/día (n = 2.954) o placebo (n = 2.972) durante una media de 56 meses. La dife-rencia de presión arterial fue 4,0/2,2 mmHg más baja con telmisartán frente a la del grupo placebo. El objetivo primario medido fue la variable combi-nada de muerte cardiovascular, infarto de miocar-dio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardía-ca. Los objetivos secundarios en cognición fueron los mismos que para el ONTARGET. Se realizó un seguimiento medio de 56 meses. La edad media se situó en los 66 años de edad. Se observó deterioro cognitivo en 239 (9%) de los 2.694 sujetos con tel-misartán en comparación con 245 (9%) de los 2.689 sujetos con placebo (OR = 0,97; IC 95% = 0,81-1,17;
p = 0,76). Para los pacientes en los que se
diagnosti-có deterioro cognitivo, las cifras correspondientes fueron 454 (17%) y 412 (16%; OR = 1,1; IC 95% = 0,95-1,27; p = 0,22) [27]. Por tanto, tampoco se
ha-lló una diferencia significativa entre los pacientes tra-tados y no tratra-tados en cuanto a la aparición de de-terioro cognitivo y demencia.
Los estudios ONTARGET y TRANSCEND pre-sentaron limitaciones similares al PROFESS: el per-fil de los pacientes incluidos en el estudio también fue de 66 años de media y con un MMSE medio al inicio elevado de 27,7 puntos; igualmente, las dife-rencias de presión arterial entre grupos fueron es-casas; el seguimiento medio, aunque algo mayor que en el PROFESS, fue a su vez relativamente cor-to, de 3,7 años; y, además tuvo las mismas limita-ciones ya conocidas por el uso del MMSE [27].
Metaanálisis sobre el tratamiento
antihipertensivo y la función cognitiva
Hasta la fecha, son numerosos los metaanálisis que se han publicado sobre el riesgo de demencia en los ensayos clínicos aleatorizados controlados con fár-macos antihipertensivos (Tabla II).El primer metaanálisis que se publicó sobre en-sayos clínicos aleatorizados controlados en preven-ción de demencia lo realizó el grupo de Feigi et al [29] sobre cuatro estudios: PROGRESS, SCOPE, SHEP y Syst-Eur. Aunque el metaanálisis demostró una reducción del 20% del riesgo de demencia en los pacientes tratados, los resultados no fueron es-tadísticamente significativos (p = 0,07).
En relación con los dos metaanálisis que Co-chrane tiene publicado hasta la actualidad sobre la disminución de la presión arterial en pacientes sin enfermedad cerebrovascular previa para la preven-ción del deterioro cognitivo y la demencia [30,31], el primero publicado en 2006 incluyendo a tres es-tudios y el último en 2009 sobre cuatro eses-tudios, en ninguno se mostraron diferencias significativas en la aparición de demencia entre individuos tratados y no tratados con fármacos antihipertensivos, pese a la reducción significativa de la presión arterial en ambos metaanálisis (7,5/3,8 mmHg y 10,2/4,2 mmHg, respectivamente). En ambas publicaciones se com-probó una disminución del riesgo relativo de de-mencia de un 11%, pero sin alcanzar significación estadística (p = 0,38 y p = 0,21, respectivamente)
Los autores concluyen que no hay ninguna evi-dencia convincente en los ensayos identificados de que la disminución de presión arterial en los últi-mos años de vida prevenga el desarrollo de demen-cia o deterioro cognitivo en pacientes hipertensos sin enfermedad cerebrovascular previa manifiesta.
El metaanálisis de Peters et al [23] es el único que confirma el efecto protector sobre la cognición
de los fármacos antihipertensivos. El análisis se pu-blica en Lancet Neurology junto con los resultados del HYVET-COG. Dado que en este ensayo no se demostraron diferencias significativas entre los grupos tratamiento y placebo (HR = 0,86; IC 95% = 0,67-1,09), sin embargo, cuando sus resultados se combinaron en el metaanálisis con otros ensayos clínicos aleatorizados controlados de tratamiento antihipertensivo con placebo (estudios PROGRESS, SHEP y Syst-Eur), los autores demostraron una re-ducción significativa del 13% en la incidencia de de-mencia entre los sujetos en tratamiento (RR = 0,87; IC 95% = 0,76-1; p = 0,045).
También Staessen et al realizaron dos metaanáli-sis sobre tratamiento antihipertensivo y cognición [32,33], uno en 2007, que incluía los estudios SHEP, Syst-Eur, PROGRESS y SCOPE, y otro en 2011, don-de incluyó, adon-demás don-de los anteriores, el Action in
Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dia-micron-Controlled Evaluation (ADVANCE), HYVET-
COG, PROFESS y TRANSCEND.
El primer metaanálisis mostró en 18.196 pacien-tes y 642 casos de demencia una disminución del riesgo de demencia de un 11% (OR = 0,89; IC 95% = 0,75-1,04), pero sin alcanzar significación estadísti-ca (p = 0,15).
En el segundo metaanálisis, aunque el riesgo glo-bal bajaba un 5%, era de forma no significativa (p = 0,21), por lo que, pese a las reducciones consegui-das sobre la presión arterial y los eventos cardiovas-culares y cerebrovascardiovas-culares, tampoco se demostra-ba una evidente reducción del riesgo de demencia.
Por otra parte, en el análisis multivariante se vio que cada aumento de 10 mmHg en la PAS se asoció con un riesgo aumentado de un 3% de deterioro cognitivo (OR = 1,03; IC 95% = 1-1,07).
¿Por qué los estudios de intervención no han demostrado claramente la efectividad del tratamiento antihipertensivo en la prevención del deterioro cognitivo?
Fundamentalmente, por problemas metodológicos. Hay que partir de que todos los estudios estaban di-señados para valorar eventos cardiovasculares y que ninguno tenía como objetivo primario el estudio del declive cognitivo o la aparición de deterioro cogni-tivo o demencia, por lo que el diseño estadístico (cálculo del tamaño muestral, duración del estudio, etc.), generalmente, no tenía la potencia estadística suficiente para conseguir una valoración adecuada de los cambios cognitivos. Así, por ejemplo, el nú-Tabla II. Metaanálisis de los ensayos aleatorizados sobre tratamiento antihipertensivo en la prevención de la demencia.
Año de
publicación Estudios
N.º de eventos/
n.º de pacientes Efecto en la cognición Feigin et al [29] 2005 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 883 / 23.505 0,80 (IC 95% = 0,63-1,02); p = 0,07 Birns et al [37] 2006 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 642 / 18.196 0,89 (IC 95% = 0,75-1,04); p = 0,15 Staessen et al [32] 2007 PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 642 / 18.196 0,89 (IC 95% = 0,75-1,04); p = 0,15 Peters et al [23] 2008 HYVET, PROGRESS, SHEP, Syst-Eur 786 / 16.595 0,87 (IC 95% = 0,76-1); p = 0,045 McGuinness et al [30] 2008 SCOPE, SHEP, Syst-Eur 232 / 15.295 0,89 (IC 95% = 0,69-1,16); p = 0,38 McGuinness et al [31] 2009 HYVET, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 495 / 15.427 0,89 (IC 95% = 0,74-1,07); p = 0,21 Staesen et al [33] 2011 ADVANCE, TRANSCEND, PROFESS, HYVET,
PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 2.272 / 55.325 0,95 (IC 95% = 0,82-1,03); p = 0,24 Anderson et al [27] 2011 ADVANCE, TRANSCEND, PROFESS, HYVET,
PROGRESS, SCOPE, SHEP, Syst-Eur 5.659 / 76.990 0,97 (IC 95%= 0,92-1,01); p = 0,17 ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-Controlled Evaluation; HYVET: Hypertension in the Very Elderly Trial; IC 95%: inter-valo de confianza al 95%; ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PROFESS: Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes; PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program; Syst-Eur: Systolic Hypertension in Europe; TRANSCEND: Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease.
mero de pacientes con demencia en el grupo control tras más de cuatro años en el estudio SHEP fue de 44 casos sobre 2.371 enfermos (1,8%), o de 21 casos sobre 1.180 (1,7%) en el Syst-Eur [14,16].
Además, hay que tener en cuenta los métodos y criterios utilizados para valorar el deterioro cogni-tivo y la demencia. Por mocogni-tivos prácticos, dado que eran muestras muy amplias, en la mayoría de los es-tudios se utilizó como test de valoración el MMSE, que, aunque tiene una relativamente fácil aplica-ción, presenta múltiples limitaciones por todos co-nocidas: no es sensible a la etapa inicial del deterio-ro cognitivo, en particular para la disfunción ejecu-tiva del lóbulo frontal, que es a menudo una carac-terística temprana de la enfermedad vascular, y se afecta por diversas variables de confusión, como el nivel educativo, la discapacidad física y el método de administración, entre otras [34,35].
En relación con los criterios de demencia, en el Syst-Eur e HYVET [16,23] se utilizaron estudios de imágenes cerebrales para confirmar el diagnóstico de demencia y diferenciar la demencia vascular de la enfermedad de Alzheimer o de las formas mix-tas; mientras que en los estudios ONTARGET y TRANSCEND, el diagnóstico clínico de la demen-cia podía hacerse por cualquier investigador y no se utilizó la neuroimagen [27].
Por otra parte, la población seleccionada para los estudios es muy heterogénea, y con frecuencia dista de ser una población con especial ‘predisposi-ción’ para la demencia. Así, la edad media en mu-chos de los estudios es, en general, una década me-nor a la correspondiente a la aparición de demen-cia: 64 años en el PROGRESS y 66 en los pacientes de los estudios ONTARGET y TRANSCEND [18,27]. Además, los pacientes suelen ser voluntarios sanos, habitualmente pacientes sin deterioro cognitivo (MMSE ≥ 24) y con un MMSE basal medio elevado, por ejemplo, de 28,5 en el Syst-Eur y SCOPE, y de 27,7 en el ONTARGET y TRANSCEND [16,21,27].
También hay que tener en cuenta que el tiempo de seguimiento medio para la aparición de deterio-ro cognitivo es, con frecuencia, insuficiente, de dos años en el Syst-Eur y de 2,2 años en el HYVET, y siempre menos de cinco años, cuando en los estu-dios prospectivos observacionales sobre el control de hipertensión y aparición de demencia el tiempo medio de seguimiento es de 5 a 15 años [16,23,36].
Es importante señalar que, en la mayoría de los casos, el estudio no comparó el tratamiento antihi-pertensivo realmente frente a placebo, sino que se hizo una comparación entre el fármaco de estudio y un régimen antihipertensivo habitual, ya que mu-chos de los sujetos del grupo control recibieron
tra-tamiento antihipertensivo porque su presión arte-rial superaba los valores preestablecidos. Eso se tra-duce en que las diferencias de presión arterial entre los grupos cada vez sean menores. Así, en los estu-dios SHEP y Syst-Eur, las diferencias fueron de 12 y 10 mmHg, respectivamente, mientras que en el PRO-FESS y el TRANSCEND fueron de 3,8 y 4 mmHg, respectivamente [14,16,25,28], con lo que el efecto del fármaco antihipertensivo en la cognición, que depende fundamentalmente de la bajada de presión arterial, quedaría amortiguado.
Otras limitaciones serían la utilización de diver-sos regímenes antihipertensivos, la inclusión de po-blación con y sin enfermedad cerebrovascular pre-via, el uso de medidas puntuales de presión arterial frente al grado de control de la HTA o la distinción entre subtipos etiológicos (degenerativa, vascular y mixta), entre otras.
Conclusiones
Basándose en los diferentes ensayos y metaanálisis, el tratamiento antihipertensivo podría reducir el riesgo de demencia un 3-20%, aunque sin una clara significación estadística.
En esa misma línea, un reciente documento de consenso de la American Heart Association-Ame-rican Stroke Association sobre la contribución de los factores vasculares a la aparición de deterioro cognitivo y demencia [37] concluye, en relación con el tratamiento de la HTA: ‘Hay pruebas razonables de que disminuir la presión arterial en sujetos de mediana edad y ancianos jóvenes puede ser útil para la prevención de la aparición posterior de de-mencia (clase IIa, nivel de evidencia B). No obstan-te, la utilidad de disminuir la presión arterial en personas mayores de 80 años para la prevención de la demencia no está bien establecida’ (clase IIb, ni-vel de evidencia B).
Aunque en algunos estudios parece que deter-minados fármacos son más eficaces en la preven-ción del deterioro cognitivo, ello es un tema de de-bate en la actualidad.
Por otro lado, existen numerosas limitaciones me-todológicas que justifican en gran parte la falta de resultados concluyentes en los diferentes estudios de intervención y que permitan inferir que el trata-miento de la HTA reduce de forma evidente el de-terioro cognitivo o la aparición de demencia.
Finalmente, se necesita claramente la realización de nuevos estudios en hipertensión cuyo objetivo primario sea la aparición de deterioro cognitivo o demencia; sin embargo, posiblemente hoy en día ésa
sea una tarea realmente difícil, en particular por el hecho de que no es ético ni razonable no tratar la HTA a los sujetos incluidos en un estudio o mante-ner a largo plazo un ensayo con diferencias claras en morbimortalidad cardiovascular entre grupos. Bibliografía
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Can the treatment of arterial hypertension help to prevent dementia?
Summary. Arterial hypertension (AHT) and cognitive problems, especially dementia, are very prevalent among the elderly. AHT is a direct risk factor for vascular dementia and recent studies have shown that it also has repercussions on the prevalence of Alzheimer’s disease. Thus, given the fact that there is currently no effective treatment, the prevention of dementia with the aim of delaying or even preventing its appearance is a priority. Moreover, it leads us to pose the question as to whether treating AHT can help prevent dementia. To answer this question, we present a review of the main studies involving interventions with antihypertensive drugs in the prevention of dementia that have been published to date. These trials and meta-analyses suggest that antihypertensive treatment could reduce the risk of dementia by 3-20%, although with no clear statistical significance. However, there are a number of methodological limitations that largely account for the lack of conclusive results in the different intervention studies and which make it possible to deduce that the treatment of AHT does clearly reduce the appearance of dementia. Therefore, clearly further studies on hypertension need to be conducted with the primary aim of appraising the appearance of cognitive impairment or dementia.
