MICOSIS FUNGOIDE Y SÍNDROME DE SÉZARY: CONOCIMIENTOS Y PATOGENIA

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MICOSIS FUNGOIDE

Y SÍNDROME DE SÉZARY:

CONOCIMIENTOS Y PATOGENIA

KKI/ES/CTCL/0029

Fecha de presentación: Febrero 2021

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INTRODUCCIÓN

Los linfomas cutáneos de células T (LCCT), son un grupo de linfomas extraganglionares de células T poco comunes y heterogéneos que se

manifiestan principalmente en la piel.1

La manifestación de MF puede asemejarse a otras condiciones benignas como ezcema crónico, dermatitis por alergia o psoriasis. Habitualmente MF se manifiesta de manera indolora pero, a medida que la enfermedad progresa, puede manifestarse de novo con tumores, eritrodermia (con máculas erimatosas o placas cubriendo más del 80% del cuerpo, pero sin afectación leucémica), afectación orgánica o en la sangre, de manera

adicional, exibe un incremento en la mortalidad y morbilidad.2

Este módulo de formación tiene como objetivo revisar la patogenia de las dos manifestaciones más comunes de LCCT, la micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sézary (SS).

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OBJETIVOS DE LA FORMACIÓN

Adquirir conocimientos sobre la patogenia de LCCT. Comprender el papel de la inmunovigilancia en la piel.

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¿QUÉ ES LA MICOSIS FUNGOIDE Y EL SÍNDROME DE SÉZARY?

La micosis fungoide y el síndrome de Sézary son las manifestaciones más comunes dentro de los linfomas cutáneos

de células T, un grupo de linfomas heterogéneos, linfoproliferativos que afectan a la piel.3

MF puede asemejarse a otras patologías benignas de la piel como eczema crónico, dermatitis alérgica por

contacto o psoriasis. Habitualmente se manifiesta de manera indolora pero, a medida que la enfermedad progresa, puede manifestarse de novo con tumores, eritrodermia (con máculas eritematosas o placas cubriendo más del 80% del cuerpo, pero sin afectación leucémica), afectación orgánica o sanguínea, acompañado de un aumento en

la morbimortalidad.2

El síndrome de Sézary (SS) es una expresión de LCCT mucho más rara pero también mucho más agresiva.1 El

criterio diagnóstico de SS (B2) se caracteriza por el recuento sanguíneo de ≥1,000/µL de células de Sézary,

eritrodermia y la presencia de un clon de células T en la piel.4

Una afectación significativa de la sangre (>1000 células de Sézary/mm3 y/o >20% de células de Sézary) conlleva un

peor pronóstico, independientemente del estadio de la enfermedad, la afectación sanguínea es un factor negativo e

independiente en el pronóstico del paciente.6

SS afecta a las células T de memoria a nivel central y MF a células T de memoria efectora, residentes en la piel.5

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LCCT: UNA ETIOLOGÍA POCO COMPRENDIDA

La patogénesis de linfoma cutáneo de células T

Antígenos víricos (HTLV.1, EBV, CMV) Células efectoras + CLA Superantígenos Perfil de citocinas Th1 (IL-7, IL-17, IL-18, IL-21, IL22) Antígenos bacterianos (S. aureus, H. pylori) Quimiocinas Autoantígenos Perfil de citocinas Th2 (IL.4,IL.5) Celula T clonada

En la actualidad, todavía se desconoce el mecanismo por el cual se activa y crece la

población cutánea de células T CD4+ en MF y SS.2

La histopatología de este linfoma se

caracteriza por una alta concentración de infiltraciones que contienen linfocitos T pequeños y medianos con fenotipos CD3+, CD4+, CD8- y CD30- y una alta concentración de linfocitos B e histiocitos.7

Se han observado alteraciones genéticas en células somáticas que afectan a genes involucrados en mecanismos y señalización celular como: regulación epigenética,

respuesta a daños en el ADN, control del ciclo celular, apoptosis, señalización del receptor de células T (TC), factor nuclear kappa B (NF-kB), el transductor de señales Janus cinasa (JAK) y

el activador de vías transcripción (Stat).8

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Etiopatogenia del linfoma cutáneo de células T

Célula T normal

Célula T maligna Mantenimiento del balance

entre reducción-oxidación (redox)

Anomalias en los antígenos CD superficiales Mucina Manifestación de granulisina Anomalías en el perfil de citocinas y citoquinas Reguladores post-transcripción, microARN no codificador Histona deacetilasa Microorganismos y virus Activación de la vía del

receptor de células T Desarrollo de vascularización sanguínea y linfática Desregulación genética (genes y productos genéticos) y vías de señalización Disregulación genética (genes y productos genéticos) y vías de señalización E-selectina/antígeno cutáneo asociado (CLA)

Inflamación crónica Función de células T reguladoras

ASPECTOS QUE PUEDEN SER LA CAUSA DE LA GENERACIÓN

DE CÉLULAS T MALIGNAS

La micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sézary (SS) son las manifestaciones más comunes de LCCT y se caracterizan por la presencia de células T tipo CD4+/CLA+/CCR4+ malignas que de manera adicional no expresan los marcadores de la superficie

CD7 y/o CD26.2

En la actualidad, todavía se desconoce la patogenia específica

de LCCT y no existen terapias curativas.9

Pero existen diversos estudios que indican que el ambiente inmunológico puede ser un aspecto crítico en el desarrollo de tumores, no solo los sólidos, también las neoplasias hematológicas.10

De manera habitual, se ha aceptado que LCCT está causado por células T malignas con un fenotipo de células de memoria CD4+ que se desarrollan en la piel con receptores como el antígeno

cutáneo (CLA), el receptor de quimiocinas 4 (CCR4) y CCR10.8

Pero estudios recientes han demostrado que la transformación maligna inicial en MF no ocurre en las células T de memoria sino a nivel progenitor de linfocitos T, antes de la reestructuración de TCR(beta) o TCR(alfa).11

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INMUNOVIGILANCIA EN LCCT

Cuando la piel se encuentra en un estado de homeostasis normal, las células T son reclutadas por la piel de manera

específica tras una lesión cutánea.2

Daño en el entorno de la piel o infecciones que causan la liberación de citocinas de queratinocitos que

desencadenan una respuesta inmunológica innata en células cutáneas como células dendríticas (CD), mastocitos y

macrófagos.2

Las quimiocinas son moléculas críticas en la regulación de leucocitos, se encargan de organizar la respuesta y la

migración celular a diferentes tejidos.13

Las quimiocinas están involucradas en una variedad de procesos biológicos entre ellos, la migración y anidamiento de linfocitos, movilización de leucocitos ante una respuesta inflamatoria, migración y concentración celular durante

el desarrollo, angiogénesis, cicatrización de heridas y metástasis cancerígena.14

En células T malignas, se han observado altas concentraciones de los dos ligandos de CCR4, CCL17/TARC y

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Características de células T cancerígenas

a. Receptores Inhibidores PD-1, CTLA-4, Tim-3, LAG-3, TIGIT d. Receptores metabólicos Nutrientes: glucosa, arginina, glutamina, triptófano

Metabolitos: ácido láctico,

ph bajo, hipoxia

f. Regulación de transcripción

Factores de transcripción: T-bet, Eomes,

Foxol, Blimp-1, NFAT, TOX

c. Mediadores solubles supresores

IL-10, type I IFNs, IDO adenosina; VEGF-A, TGF-B, ILS-35

b. Células inhibidoras Células T reguladoras (treg), TAMs, fibroblastos cancerígenos, adipocitos, células endoteliales

e. Impronta genética TME, microambiente tumoral;

Treg, células reguladoras T; TAMs, macrófagos tumorales; MDSCs, células supresoras derivadas de mieloides; IDO, indolamina 2,3-dioxigenasa; TGF-b, factor de crecimiento transformador-b.

(a) Receptores inhibidores en células T malignas. Una de las características de las células T malignas en cáncer es el aumento en la expresión de múltiples receptores incluyendo: PD-1, CTLA-4, Tim-3, LAG-3 y TIGIT. En general, cuántos más receptores inhibidores sean expresados por la célula, más severo es el nivel de deficiencia celular. (b) Células inhibidoras en el TME (por sus siglas en ingles, microambiente tumoral). El TME contiene diferentes tipos de células involucradas en diversos procesos biológicos que pomueven e inhibien la progresión del tumor. Las células inmunosupresivas están presentes en el TME, y contribuyen a que la célula no funcione correctamente. Dichas células inhibidoras incluyen células Treg, TAMs, MDSCs, fibroblastos cancerígenos, adipocitos y células endoteliales. (b) Células inhibidoras en el TME (por sus siglas en ingles, microambiente tumoral). El TME contiene diferentes tipos de células involucradas en diversos procesos biológicos que pomueven e inhibien la progresión del tumor. Las células inmunosupresivas estan presentes en el TME, y contribuyen a que la célula no funcione correctamente. Dichas células inhibidoras incluyen céulas Treg, TAMs, MDSCs, fibroblastos cancerígenos, adipocitos y células endoteliales. (c) Mediadores supresores solubles. En el TME se pueden encontrar algunas moléculas solubles que pueden facilitar a la deficiencia de las células T. Dichas moléculas incluyen IL-10, Interferones (IFNs) tipo I, indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), adenosina, VEGF-A, TGF-b y IL-35. (e) Impronta genética en la función de las células T. La impronta genética en células T malignas es diferente a las de células T efectoras/memoria. Las células T malignas manifestan una desmetilación persistente de PDC1 y cambios singulares en la accesibilidad a cromatina. (f) La regulación de transcripción en células T malignas. En células T malignas, la regulación de transcripción manifiesta cambios en la expresión de patrones de transcripción y en las conexciones de factores de transcripción como T-bet, Eomes Foxo 1, Blimp-1, NFAT y TOX.

MECANISMOS INVOLUCRADOS

EN LA ACTIVIDAD TUMORAL

DE CÉLULAS T

Novedosas alternativas terapéuticas se centran en agentes biológicos y en la

manipulación de la respuesta inmune, para así generar una respuesta antitumoral lo suficientemente fuerte para controlar y,

posiblemente, erradicar la proliferación de las

células T malignas en pacientes con MF/SS.2

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EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA

ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

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EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA

ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

CCL17, ligando de quimiocina CC17 (también referido como quimiocina regulada y activada del timo, TARC); CCR4, receptor de quimiocina CC 4; CLA, antígeno linfocitario cutáneo; CD, célula dendrítica; αEβ7, integrina αEβ7; CL, células de Langerhans; MHC-II, complejo mayor de histocompatibilidad II; NK, célula Natural Killer.

Célula T normal Célula T CD8+ citotóxica Célula T CD4+ maligna Célula NK CL CD

Eosinófilo Monocito IgE CCL17 CCR4 E-selectina CLA

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EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA

ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

Piel normal dónde se puede observar células de Langerhans en la dermis y células T cutáneas en

la dermis y circulación.2

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Un número significativo de células cutáneas T malignas manifiestan el antígeno linfocitario cutáneo (CLA). En un estudio reciente, se ha observado que la extravasación de células T

malignas en la piel está mediada por una secuencia de interacciones entre CLA y E-selectina, CCR4 con TARC/CCL17 y LFA-1 (antígeno de función

leuocitaria) y ICAM-1.13

EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA

ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Un número significativo de células cutáneas T malignas manifiestan el antígeno linfocitario cutáneo (CLA). En un estudio reciente, se ha observado que la extravasación de células T

malignas en la piel está mediada por una secuencia de interacciones entre CLA y E-selectina, CCR4 con TARC/CCL17 y LFA-1 (antígeno de función leuocitaria) y ICAM-1.13

EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA ENFERMEDAD

(MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

Adaptado de Kim EJ, et al.2

En el linfoma cutáneo de células T, las células se infiltran y se agrupan en la piel mediante una serie de interacciones con las células endoteliales capilares. Las células linfáticas portadoras del antígeno linfocitario cutáneo (CLA) se desplazan con

células endoteliales que manifiestan E-selectina.

Los receptores de quimiocinas (por ejemplo, receptor de quimiocina CC 4 (CCR4), en las células T malignas reconocen quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimiocina CC 17

(CCL17), que proceden de la epidermis y se trasladan al

espacio luminal de las células endoteliales; de esta manera, se facilita la unión del antígeno tipo 1 leucocitario asociado en las células cancerígenas a la molecula 1 en las células endoteliales y la consecuente extravasación a la dermis.16

Una vez en la dermis, las células cancerígenas exhiben una afinidad hacia las células cutáneas y forman cluster alrededor de las células de Lagerhans, creando microabcesos de

Pautrier que se pueden observar en el examen histológico. Dichos procesos están guiados principalmente por las interacciones de la integrina αEβ7, CCR4 y el complejo de receptores de células T CD4 en las células cancerígenas con E-cadherina, CCL22, y moléculas del complejo mayor de

histocompatibilidad de clase II (MHC-II), respectivamente. En la imagen, TCR indica el receptore de células T.16

MICOSIS FUNGOIDE: UN CÁNCER DE CÉLULAS T QUE SE CONCENTRAN EN LA PIEL

Célula T E-selectina CLA CCL17 CCR4 Dermis Epidermis Célula Endocelial Célula T Célula de Lagerhan Extravasación Abceso de Pautrier Tubo capilar Epidertropismo αEβ7 E-cadherina CCR4 CCL22 MHC-II TCR CD4

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Un número significativo de células cutáneas T malignas manifiestan el antígeno linfocitario cutáneo (CLA). En un estudio reciente, se ha observado que la extravasación de células T

malignas en la piel está mediada por una secuencia de interacciones entre CLA y E-selectina, CCR4 con TARC/CCL17 y LFA-1 (antígeno de función leuocitaria) y ICAM-1.13

EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA ENFERMEDAD

(MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

Adaptado de Kim EJ, et al.2

MICOSIS FUNGOIDE: UN CÁNCER DE CÉLULAS T QUE SE CONCENTRAN EN LA PIEL

Célula T E-selectina CLA CCL17 CCR4 Dermis Epidermis Célula Endocelial Célula T Célula de Lagerhan Extravasación Abceso de Pautrier Tubo capilar Epidertropismo αEβ7 E-cadherina CCR4 CCL22 MHC-II TCR CD4

Gráfico adaptado de Girardi 2004 NEJM 16

EXTRAVASACIÓN

Células T malignas (que manifiestan CLA), pueden

manifestar típicamente el receptor de quimiocina 4 (CCR4).2

La extravasación de células T a la piel, es intermediado por una secuencia de interacciones entre CLA y E-selectina, CCR4 y CCL17/TARC (quimiocina regulada y activada del

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

En los estadios de manchas y placas de MF, las

células cutáneas CD4+ malignas se concentran en la epidermis alrededor de las células de Langerhans. De manera adicional, en estos estadios de la

enfermedad el infiltrado dérmico manifiesta altas concentraciones de células CD8+, como parte de la

respuesta inmune.2

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ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

En los estadios de manchas y placas de MF, las

células cutáneas CD4+ malignas se concentran en la epidermis alrededor de las células de Langerhans. De manera adicional, en estos estadios de la

enfermedad el infiltrado dermal manifiesta altas concentraciones de células CD8+, como parte de la

respuesta inmune.2

EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA ENFERMEDAD

(MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

Adaptado de Kim EJ, et al.2

MICOSIS FUNGOIDE: UN CÁNCER DE CÉLULAS T QUE SE CONCENTRAN EN LA PIEL

Plana Célula T E-selectina CLA CCL17 CCR4 Dermis Epidermis Célula Endocelial Célula T Célula de Lagerhan Extravasación Abceso de Pautrier Tubo capilar Epidertropismo αEβ7 E-cadherina CCR4 CCL22 MHC-II TCR CD4

Gráfico adaptado de Girardi 2004 NEJM 16

MIGRACIÓN

Células T malignas (que manifiestan CLA) pueden manifestar

el receptor de quimiocina 4 (CCR4).2

Dichas células T malignas se adhieren a los ligandos de quimiocinas 17 (CCL17) y 22 (CCL22, MDC, quimiocina

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC

Cuando se manifiesta un tumor en MF, este ocupa la dermis y el tejido subcutáneo y está formado principalmente por células T CD4+ malignas y

algunas células T CD8+.2

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ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC Eritrodermia en SS y MF: se detectan células T malignas circulando que generan citoquinas Th2, las cuales afectan la función y concentración de: • Células T CD8+

• Células Natural Killer • Células dendríticas

Además de la respuesta inmune.2

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ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Epidermis Microabsceso de Pautrier Úlcera IL-4 IL-5 IL-10 Dermis Menos E-selectina CLA Circulación CCL17 Th2>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 Th2>>>Th1 CCR4 células T CD8+ Menos células NK Menos Disminución de IFN-alfa, IFN-gama, IL-12 Disminución en la respuesta de TH1 DC SS es la manifestación leucémica de la enfermedad en la que la eritrodermia está acompañada de afectación

sanguínea con linfocitos atípicos/ malignos con un núcleo cerebriforme,

denominados células de Sézary.2

EL MICROAMBIENTE DE LA PIEL CAMBIA A MEDIDA QUE LA

ENFERMEDAD (MF) PROGRESA:

Asintomático Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

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LOS RESULTADOS DEL TRÁFICO DE CÉLULAS T MALIGNAS SON VISIBLES

EN LA PIEL

MANCHA

Lesión poco palpable, sin engrosamiento ni endurecimiento, puede manifestarse con decoloración

de la piel, descamación, costras o pliegues2

PLACA

Lesión más palpable, con engrosamiento y endurecimiento, puede manifestarse con decoloración

de la piel, descamación, costras o pliegues2

TUMOR

Lesión sólida de más de 1 cm de tamaño o úlcera profunda o con

expansión vertical2

ERITRODERMIA

Piel enrojecida e inflamada que cubre más del ≥80% de la superficie corporal2

DermNet New Zealand DermNet New Zealand DermNet New Zealand DermNet New Zealand

CLASIFICACIÓN

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ESTADIOS TNMB CLASIFICACIÓN TNMB Y ESTADIOS DE MICOSIS FUNGOIDE Y SÍNDROME DE SÉZARYMIRAR ESTADIOS CLÍNICOS MF Y SS17 m,n

PIEL PIEL

T1 Presencia limitada de manchas o pápulas/placasp que cubren <10% de la superficie corporal.

T2 Presencia de manchas, pápulaso o placaso que cubren ≥10% de la superficie corporal.

T2a Solo manchas.

T2b Placas + - manchas.

T3 Presencia de un tumor o másq (≥1 cm de diámetro).

T4 Eritrodermia que cubre ≥80% de la superficie corporal.

GANGLIOS GANGLIOS

N0 Ganglios linfáticos dentro de la normalidad; no requiere biopsia.

N1 Presencia de anomalías clínicas en los ganglios linfáticos; grado histológico (Holandés) de 1 o NCI LN0-2 N2 Presencia de anomalías clínicas en los ganglios linfáticos; grado histológico (Holandés) de 2 o NCI LN3 N3 Presencia de anomalías clínicas en los ganglios linfáticos; grado histológico (Holandés) de 3-4 o NCI LN4 Nx Presencia de anomalías clínicas en los ganglios linfáticos; sin confirmación histológica

VÍSCERAS VÍSCERAS

M0 No afectación visceral

M1 Afectación visceral (debe ser confirmado patológicamente y especificar la afectación orgánica) Mx Presencia de anomalías clínicas en las vísceras; sin confirmación histológica

SANGRE SANGRE

B0 Sin afectación sanguínea significativa; ≤5% de linfocitos en la sangre periférica o <250/mcl corresponden a células atípicas (Sézary) o <15% CD4+/CD26- o CD4+/CD7- células del total de linfocitos

B1 Baja carga tumoral: >5% de linfocitos en sangre periférica corresponden a células atípicas (Sezary) o >15% CD4+/CD26- o CD4+/CD7- células del total de linfocitos pero no alcanza el criterio del estadio B0 o B2

B2 Alta carga tumoral: ≥1.000/mcL células de Sézaryn determinado por citopatología o ≥1.000 CD4+CD26- o CD4+CD7- cél/uL u otro subconjunto

anormal de linfocitos T detectado por citometría de flujo con clon en sangre igual que en la piel. Las células de Sézary pueden ser reemplazadas por cualquiera de las siguientes: CD4+/CD7- cél ≥ 40% y CD4+/CD26- cél ≥ 30%

Abreviaturas

m: Adaptado de Olsen E, et al. Blood; 110:1713-1722 y Olsen E, et al. J Clin Oncol; 29: 2598-2607.

n: Síndrome de Sézary es definido como adectación B2 en la sangre y reordenamiento clonal de TCR (los clones deben ser relevantes para clonar en la piel).

o: Manchas: lesión de tamaño variable sin endurecimiento o engrosamiento. La presencia/ausencia de hipo- o hiperpigmentación, descamación, costras y otras poiquilodermia deben notarse. p: Placas: lesión de tamaño variable sin endurecimiento o engrosamiento. La presencia/ausencia de hipo- o hiperpigmentación, descamación, costras y otras poiquilodermia deben notarse. Las características histológicas como foliculotropismo o LCT (≥25%), CD30+ O CD30-, o las características clínicas como las úlceras es importante que se documenten.

q: Tumor: lesión sólida o nódulo de ≥ 1,5cm de diametro con signos claros de infiltración en la piel o aumento vertical. Anotar el total de lesiones, su volumen, el tamaño y la región afectada. También anotar si existe evidencia histológica de LCR. Determinar el fenotipo de CD30.

CLASIFICACIÓN TNMB Y ESTADIOS DE MICOSIS FUNGOIDE Y SÍNDROME DE SÉZARYm,n

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA ESTADIOS DE MF/SS ESTADIOS DE MF/SS17

ESTADIOr T (piel) N (ganglio) M (visceras) B (afectación sanguínea)

IA

(afectación limitada de la piel) T1 (manchas, pápulas y/o placas que cubren <10% del área de superficie corporal (ASC)) N0 M0 B0 o B1 IB

(solo enfermedad de la piel) T2 (manchas, pápulas y/o placas que cubren ≥10% del área de superficie corporal (ASC)) N0 M0 B0 o B1

IIA T1-2 N1-2 M0 B0 o B1

IIB

(enfermedad en estadio

tumoral) T3 (un tumor o más ≥1cm de diámetro) N0-N2 M0 B0 o B1

IIIA

(enfermedad

eritrodérmica) T4 (confluencia de eritema ≥80% ASC) N0-N2 M0 B0

IIIB

(enfermedad

eritrodérmica) T4 (confluencia de eritema ≥80% ASC) N0-N2 M0 B1

IVA 1 (síndrome de Sézary) T1-4 N0-N2 M0 B2 IVA 2 (síndrome o no de Sézary) T1-4 N3 M0 B0 o B1 o B2 IVB (enfermedad visceral) T1-4 N0-3 M1 B0 o B1 0 B2

Linfoma cutáneo de células T (LCCT)5

Abreviaturas

l: Olsen E, et al. Blood; 110:1713-172.

r: Foliculotropismo es una característica histológica que puede ocurrir independientemente del estadio. La evidencia histológica de MF foliculotrópico se asocia a mayor progresión de la enfer-medad. En algunos casos o con una respuesta inadecuada, hay que considerar el tratamiento primario en estadio llB (enfermedad en estadio tumoral).

s: LCCT es una característica histológica que puede ocurrir independientemente del estadio. LCCT a menudo, pero no siempre, se asocia a un crecimiento más agresivo requiriendo trtamientos sistemáticos.

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SIS FUNGOIDE Y SÍNDROME DE SÉZAR

Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA

LOS RESULTADOS DEL TRÁFICO DE CÉLULAS T MALIGNAS SON VISIBLES

EN LA PIEL

Asintomático

Fase IA-IIA Fase IIB Fase IV Fase IVA1-IVB

Manchas Placas Tumor Eritrodermia SS

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MIC

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA

Hallazgos clinico-patológicos de los estadios iniciales de la micosis

fungoide18

(A) Fotografía clínica que muestra manchas eritematosas en

el muslo izquierdo que varían en tamaño y morfología.18

(B) y (C) Linfocitos atípicos infiltrados en la parte superficial de la zona superior de la dermis, formado por linfocitos cerebriformes de tamaño pequeño a intermedio. Se manifiesta un leve epidermotromismo, sin espongiosis,

que se concentra en la base de la epidermis.18

(D) Manifestación de CD4.18

(E) Pérdida significativa de CD7.18

(F) dentro de la epidermis.

(Caso 165, proporcionado por Gerald M. Penn, MD, PhD, Amy Nutting, PA-C, y Brett Kockentiet, MD).18

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA

Estadio tumoral de la micosis fungoide18

(A) Fotografía clínica que muestra una alta concentración de

manchas, placas y tumores.18

(B) Tumor obtenido mediante una biopsia. Muestra una alta

concentración de células linfáticas infiltradas que causan el

engrosamiento de la dermis mediante epidermotropismo.18

(C) Infiltrados linfáticos formados por linfocitos atípicos (de

tamaño pequeño a grande) con núcleo ceribriforme, además de un número inferior de células de tamaño superior con un núcleo algo irregular, cromatina dispersa y nucléolos

visibles. El análisis inmunofenotípico muestra células T doble

negativas (CD4-/CD8-) que manifiestan CD3.18

(D, E) Pérdida de CD5 y CD7, como la manifestación de CD20 neoplásicas.18

Caso 63, proporcionado por Beatrice Vergier, MD, PhD.18

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Y : C ONOCIMIENT O Y P A TOGENIA Síndrome de Sézary18

(A) Eritrodermia generalizada que cubre más del 85% de la piel.18

(B) Biopsia cutánea con leve afectación papular e infiltración

de células linfáticas atípicas en la dermis con poco

epidermotropismo.18

Se observan:

(C) Linfocitos atípicos dispersos con núcleo cerebriforme e

hipercromático.18

(D) Linfocitos atípicos positivos en CD3 y PD-1.18

(E) Disminución de CD5.18

(F, G) Disminución significativa de CD7.18

Proporcionado por Inmunohistochemical studies.18

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MICOSIS FUNGOIDE Y SÍNDROME DE SÉZARY: SUPERVIVENCIA

Para los pacientes con MF y SS existen diversos factores de riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte.19

Los aspectos clínicos predictivos más importantes para la supervivencia incluyen: edad del paciente,

clasificación de células T y presencia de alteraciones extracutáneas.19

Las diferencias en la supervivencia, específica para cada enfermedad, están relacionadas con el estadio clínico. Esto valida el uso del sistema de estadios clínicos actual (MF) del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU.19

100 Estadio IA (n=155)

Supervivencia de 525 pacientes con MF o SS, acorde con el estadio clínico en el diagnóstico inicial (estadios IA-IV).

Para estadios de la enfermedad IA vs.IB, O=0,007; para estadios de la enfermedad IB vs. IA, P=0,006; para estadios de la enfermedad IIAvs IIB, P<0,001; para estadios de la enfermedad IIA vs. III, P=0,03; para estadios de la enfermedad IIB vs. III, P=0,09; para estadios de la enfermedad IA-III vs. IV, P<0,01.

Los valores de P han sido calculados mediante el test de Gehan.

Estadio IB (n=133) Estadio IIA (n=60) Estadio III (n=59) Estadio IIB (n=84) Estadio IV (n=34) 80 60 40 20 0 5 10 15 Tiempo, años 20 25 30 35 Pr obabilidad (%)

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UNA VEZ FINALIZADA LA FORMACIÓN,

PONGA A PRUEBA SUS CONOCIMIENTOS

RESPONDIENDO LAS SIGUIENTES PREGUNTAS:

MICOSIS FUNGOIDE

Y SÍNDROME DE SÉZARY:

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MIC

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PREGUNTA 1

Lea la siguiente definición e identifique a qué síntoma de MF o SS se refiere:

Lesión que puede variar en tamaño, palpable, con engrosamiento y endurecimiento,

puede manifestar decoloración de la piel, descamación, costras o arrugas.

a) Manchas

b) Placas

c) Tumor

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PREGUNTA 1

Lea la siguiente definición e identifique a qué síntoma de MF o SS se refiere:

Lesión que puede variar en tamaño, palpable, con engrosamiento y endurecimiento,

puede manifestar decoloración de la piel, descamación, costras o arrugas.

a) Manchas

b) Placas

c) Tumor

d) Eritrodermia

Respuesta correcta:

B

-

Una placa es una lesión más palpable, con engrosamiento y endurecimiento, puede

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PREGUNTA 2

¿Qué receptores, antígenos o ligandos son manifestados en células T malignas para producir

la extravasación?

Seleccione dos respuestas correctas.

a) Antígeno leucocitario cutáneo (CLA)

b) Receptor de quimiocina 6 (CCR6)

c) Ligando de quimiocina 17 (CCL17)

d) Receptor de quimiocina 4 (CCR4)

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PREGUNTA 2

¿Qué receptores, antígenos o ligandos son manifestados en células T malignas para producir

la extravasación?

Seleccione dos respuestas correctas.

a) Antígeno leucocitario cutáneo (CLA)

b) Receptor de quimiocina 6 (CCR6)

c) Ligando de quimiocina 17 (CCL17)

d) Receptor de quimiocina 4 (CCR4)

e) E-selectina

Respuesta correcta:

A y D

- En células T malignas, en lesiones de LCCT, se han observado altas concentraciones

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PREGUNTA 3

¿Cuáles son los resultados visibles del efecto de células neoplásicas en MF y SS?

a) Placas

b) Manchas

c) Hematomas

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PREGUNTA 3

¿Cuáles son los resultados visibles del efecto de células neoplásicas en MF y SS?

a) Placas

b) Manchas

c) Hematomas

d) Tumores

Respuesta correcta:

A, B y D

- En la mayoría de los casos de MF y SS, la expansión clonal y la activación de

células T CD4 positivas, causan la liberación de citoquinas y factores de crecimiento que estimulan la

pro-liferacion de queratinocitos cutáneos que causan el engrosamiento o descamación e inflamación en la

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¡ENHORABUENA! HA COMPLETADO LA FORMACIÓN

Esperamos que este módulo haya servido para mejorar sus conocimientos sobre la micosis fungoide y el síndrome de Sézary.

En resumen:

Las dos manifestaciones de LCCT, MF y SS, se superponen biológicamente, causando ambas morbimortalidad, disminuyendo la calidad de vida por la generación prurito intenso, infecciones recurrentes, lesiones cutáneas que

pueden llegar desfigurar las zonas afectadas, alteraciones en el sueño y problemas psicosociales. 1

En los estadios iniciales, MF y SS manifiestan lesiones en la piel causadas por la concentración de células T malignas

infiltradas en células inmunológicas en la piel.8

Los hallazgos en un estudio de 2017 destacan que la expresión activa de quimiocinas y receptores de quimiocinas en LCCT y que las diferentes interacciones entre ellos definen el microambiente inflamatorio y la migración de células T

malignas en los diferentes estadios de la enfermedad.8

Para más información sobre los síntomas de MF y SS, consulte el módulo de formación

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REFERENCIAS

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