11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : C07D 207/27

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ESPA ˜NA

_{C07D 409/12}

C07D 401/12

A61K 31/40

k

12

_{TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA}

_T3

k

86 _N´_{umero de solicitud europea:} _88111353.4 k

86 _{Fecha de presentaci´}_{on :} _14.07.88 k

87 _N´_{umero de publicaci´}_{on de la solicitud:} _{0 299 493} k

87 _{Fecha de publicaci´}_{on de la solicitud:} _18.01.89

k

54 _{T´ıtulo: Derivados de N-[(2-oxopirrolidin-1-il)-acetil]piperazina y medicamento contra la demencia} senil.

k

30 _{Prioridad: 15.07.87 JP 178064/87} k

73 _{Titular/es: Shionogi & Co., Ltd.} 1-8, Doshomachi 3-Chome, Chuo-Ku Osaka 541, JP

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45 _{Fecha de la publicaci´}_{on de la menci´}_{on BOPI:} 16.10.94

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72 _{Inventor/es: Matsumura, Hiromu;} Hashizume, Hiroshi;

Matsushita, Akira y Eigyo, Masami

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45 _{Fecha de la publicaci´}_{on del folleto de patente:} 16.10.94

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74 _{Agente: Ungr´ıa L´}_{opez, Javier}

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 DESCRIPCION Fundamentos de la invenci´on

Esta invención se refiere a derivados de N-[(2-oxopirrolidin-1-il)acetil]piperazina. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de N - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a su uso para la preparación de una composición far-macéutica para su uso en el tratamiento de demencia senil, psicosis o a su preparación.

Los derivados de N - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina se han conocido hasta ahora como agentes útiles antiamnésicos, por ejemplo en la Publicación de Patente de GB sin examinar N◦2.162.843 - A y la Publicación de Patente Europea N◦89.900 - B.

El documento FR - A - 2.382.441 describe N - (sustituido con aminoalquilo) - 2 - oxo - 1 - pirrolidinas que son ´utiles en el tratamiento de condiciones tales como la senilidad.

En el documento GB - A - 2.162.843 se describen derivados de N - ((2 - oxo - pirrolidinil)acetilo) psicogeri´atricos.

Los inventores de la presente invención han estado estudiando sobre los agentes antiamnésicos de la familia de la piperazina incluyendo tales compuestos. De este modo, se ha creado la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar algunas clases de demencia senil.

Sumario de la invenci´on

De acuerdo con la presente invenci´on, se proporciona un derivado de N [(2 oxopirrolidin 1 -il)acetil]piperazina de f´ormula:

(en la que R es - SO2R1 ´o - CONHR2; R1es un grupo alquilo C1 - C6, fenilalquenilo C8 - C12, amino,

dimetilamino, arilo C6 - C12 opcionalmente sustituido, o un grupo heteroc´ıclico de 5 ´o 6 miembros que

incluye al menos un hetero´atomo seleccionado entre el grupo que consta de N, S, y O; R2 _{es un grupo}

amino, alquilamino C1 - C5, alquilo C1 - C5, o arilo C6- C12 opcionalmente sustituido)

o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Los términos utilizados en la definición anterior se explican a continuación.

Como el grupo alquilo son ejemplos metilo, etilo, n - propilo, isopropilo, n - butilo, sec - butilo, iso-butilo, terc - iso-butilo, n - pentilo, e isopentilo.

Como el grupo fenilalquenilo son ejemplos estirilo, fenilpropenilo, fenilbutenilo, y fenilpentilo. El grupo fenilo comprende un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

Como el grupo heteroc´ıclico son ejemplos tienilo, furilo, piridilo, y pirimidinilo.

Como el sustituyente que puede estar presente sobre el grupo fenilo, son ejemplos el alquilo anterior-mente ilustrado, alcoxi, hal´ogeno, acetilamino, y nitro.

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El compuesto (I) de esta invenci´on se prepara principalmente de acuerdo con el esquema que se muestra a continuaci´on.

(en donde Hal y X cada uno es un átomo de halógeno; R1 y R2 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. En el método B, sin embargo, R2_{es un grupo alquilo o un grupo fenilo}

opcional-mente sustituido). M´etodo A

El compuesto (II) se permite que reaccione con haluro de sulfonilo (III) en un disolvente apropiado para obtener un compuesto (I a).

Como el disolvente, puede utilizarse cualquier disolvente orgánico inerte que pueda disolver el agente de reacción. Por ejemplo, pueden utilizarse disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcanoles tales como metanol, etanol, e isopropanol; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, dietilen - glicol, dietil - éter, y dibutil - éter; dimetilformamida, y dimetil - sulfóxido.

Adicionalmente la reacción puede acelerarse mediante la adición de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina como un aceptor de ácido.

La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 20 a 100◦C, preferiblemente de - 5 a 30◦C. M´etodo B

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 10 a 100◦C, preferiblemente en torno a la tempe-ratura ambiente (1 a 30◦C).

M´etodo C

(1) El compuesto (II) se permite que reaccione con hal´ogeno - formiato de fenilo (V) en un disolvente apropiado para obtener un compuesto (VI).

Como el disolvente, se puede utilizar metanol, etanol, benceno, cloroformo, diclorometano, y tetra-cloruro de carbono, y como el aceptor de ´acido, se pueden utilizar bases tales como trietilamina o piridina.

La reacci´on se lleva a cabo a una temperatura de - 10 a 100◦C, preferiblemente en torno a la tem-peratura ambiente.

(2) El compuesto (VI) obtenido en la etapa precedente (1) se permite que reaccione con la amina (VII) para obtener un compuesto objetivo (I b).

La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 150◦C, preferiblemente en torno a 100◦C. Aparte de los anteriores métodos A a C, se indican los siguientes métodos para la s´ıntesis del compuesto objetivo (I a).

(a)

(en donde R1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; R3 es un grupo alquilo C1 - C3)

(5)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

(en donde R1_{tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; Hal es un ´}_{atomo de}

hal´ogeno; M es un ´atomo de metal (por ejemplo, sodio, potasio)).

(c)

(en donde R1 _{tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; R}4 _{es un grupo}

hidroxi o un ´atomo de hal´ogeno).

El material de partida (II) se produce, por ejemplo, en el siguiente procedimiento.

(en donde R3 _{tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).}

El compuesto (I) puede convertirse en su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Tales ´

acidos ilustrativamente incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorh´ıdrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido n´ıtrico, ácido bromh´ıdrico, y yoduro de hidrógeno y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido málico, ácido c´ıtrico, ácido láctico, ácido succ´ınico, y ácido metanosulfónico. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) de esta invención son eficaces para tratar pacientes que sufren de demencia senil, psicosis, o amnesia y son útiles como fármacos para de-mencia senil, agentes psicotrópicos o agentes antiamnésicos.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

estearato de magnesio, talco, y gel de s´ılice, respectivamente.

Cuando una composición farmacéutica que contiene el compuesto objetivo (I) de esta invención se utiliza en la terapia de la demencia senil, puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg del compuesto por v´ıa oral o parenteral una vez o varias veces.

Se ilustran a continuación realizaciones de esta invención, mediante la indicación de Ejemplos, Ejem-plos de Referencia, y Preparaciones.

Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos, Ejemplos de Referencia, y Tablas tienen los siguientes significados.

Me: metilo, Et: etilo, i - Pr: i - propilo, n - Bu: n - butilo, Ac: acetilo, MeOH: metanol, EtOH: etanol, Et2O: dietil - ´eter, Et3N: trietilamina.

Ejemplo 1

1 - [(2 - Oxopirrolidin - 1 - il)acetil] - 4 - (4 - metoxibenceno - sulfonil)piperazina

Se disolvieron 1,030 g (4,88 mmol) de [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina (II) en 15 ml de diclorometano, y 1,108 g (5,36 mmol) de cloruro de 4 - metoxibencenosulfonilo y 0,748 ml (5,36 mmol) de trietilamina se añadieron a la mezcla con agitación bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 5 h y 45 min a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2. La solución se lavó con HCl

diluido, agua, NaHCO3 acuoso, y agua, respectivamente y se sec´o. Despu´es de evaporar el disolvente, el

residuo se someti´o a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice (gel de s´ılice : 91 g), y se eluy´o con CHCl3

- MeOH (30:1 a 9:1 v/v). Los 1,63 g de cristales obtenidos a partir de la fracci´on eluida se recristalizaron en MeOH, mediante lo cual se obtuvieron 1,339 g del compuesto objetivo (rendimiento : 72,0 %) en forma de prismas.

An´al. Calcdo. (%) para C17H23N3O5S

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplos 2 - 17

Con el mismo m´etodo que en el Ejemplo 1, las reacciones se llevaron a cabo bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 1, y se obtuvieron los compuestos objetivos (Ia). Sus propiedades se muestran en la Tabla 2.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 18

1 - Metilcarbamoil - 4 - [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina (Ib - 1)

Se disolvieron 700 mg (3,31 mmol) de [(2 - oxopirrolidin1 - il)acetil]piperazina (II) en 10,5 ml de CH2Cl2, y se a˜nadieron a la mezcla 0,215 ml (3,64 mmol) de isocianato de metilo bajo enfriamiento con

hielo, y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de evaporar el CH2Cl2, los cristales precipitados se lavaron con Et2O y se recogieron por filtración. Mediante

recrista-lizaci´on en EtOH - Et2O, se obtuvieron 856 mg del compuesto objetivo (rendimiento : 96,3 %) en forma

de prismas incoloros. p.f : 203,0 - 205,0◦C

An´al. Calcdo. (%) para C12H20N4O3

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Con el mismo m´etodo que en el Ejemplo 17, las reacciones se llevaron a cabo bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 3, mediante lo cual se obtuvieron los compuestos objetivos (I b). Sus propiedades se muestran en la Tabla 4.

(17)

(18)

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 23

1 - [(2 - Oxopirrolidin - 1 - il] - 4 - hidrazinocarbonilpiperazina (I b - 5)

(1) se disolvieron 5,026 g (23,790 mmol) de [(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina en 90 ml de diclorometano, y se añadieron a la mezcla con agitación y enfriamiento con hielo 3,283 ml (26,169 mmol) de cloroformiato de fenilo y 3,982 ml (28,549 mmol) de trietilamina. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La solución de reacción se lavó con HCl diluido, NaHCO3acuoso, y agua, respectivamente. Después de secarla, el disolvente

se separó mediante destilación. El residuo se lavó con Et2O y se recristalizó en CH2Cl2 - Et2O,

mediante lo cual se obtuvieron 7,710 g del compuesto objetivo (rendimiento : 97,8 %) en forma de prismas que fund´ıan a 185,0 - 186,0◦C.

An´al. Calcdo. (%) para C17H21N3O4

: C, 61,62; H, 6,39; N, 12,68 Hallado (%) : C, 61,56; H, 6,40; N, 12,65 IR (Nujol) : 1722, 1679, 1661, 1592, 1494, 1460, 1443, 1419 cm−1 IR (CHCl3) : 1719, 1682, 1664, 1594, 1495, 1461, 1421 cm−1 RMN (CDCl3) : δ 2,12 (quintete, J=7Hz, 2H), 2,43 (t, J=7Hz, 2H), 3,30 - 3,85 (m, 10H), 4,12 (s, 2H), 7,00 - 7,50 (m, 5H)

(2) A 3,380 g (10,200 mmol) de 1 - fenoxicarbonil - 4 - [(2 - oxipirrolidin - 1 - il)acetil]piperazina se añadieron 10 ml de hidrazina hidratada (100 %), y la mezcla se agitó durante 30 min a 90◦C. La solución se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice (gel de s´ılice : 273,9 g), y se eluyó con una solución de CHCl3 - MeOH - amoniaco

(20)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

ep´ıgrafe (rendimiento : 46,8 %) en forma de prismas. p.f. : 164,0 - 166,0 (◦C)

(recristalizado en i - propil - alcohol) An´al. Calcdo. (%) para C11H19N5O3 . 1/5H2O:

: C, 48,41; H, 7,17; N, 25,66 Hallado (%) : C, 48,35; H, 7,12: N, 25,88 IR (Nujol) : 3200, 1683, 1648, 1510, 1500, 1454, 1412 cm−1 RMN (CDCl3- CD3OD = 10:1 v/v) : δ 2,09 (quintete, 2H), 2,44 (t, 2H, J=7Hz), 3,20 - 3,80 (m, 10H), 4,11 (s, 2H) Ejemplo de Referencia (2 - Oxopirrolidin - 1 - il)acetilpiperazina

A 18,133 g (115 mmol) de 2 - oxo - 1 - pirrolidinil - acetato de metilo se añadieron 19,778 g (230 mmol) de piperazina, y la mezcla se calentó a 100◦C durante 2 horas y 20 minutos. Después de evaporar el exceso de piperazina bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatograf´ıa en columna con gel de s´ılice y se eluyó con una mezcla de CHCl3 - MeOH - amoniaco acuoso concentrado (32:4:0,5 a 32:6:1

v/v/v). La fracción eluida se concentró bajo la presión reducida, mediante lo cual se obtuvieron 16,856 g del compuesto objetivo (rendimiento : 69,1 %) en forma de cristales.

p.f. : 116,0 - 117,0 (◦C)

(recristalizado en i - propanol - Et2O)

An´al. calcdo. (%) para C10H17N3O2 :

: C, 56,85; H, 8,11; N, 19,89 Hallado : C, 56,74; H, 8,08; N, 19,75 IR (Nujol) : 3295, 1676, 1642, 1488, 1463, 1451, 1436, 1498 cm−1 RMN (CDCl3) : δ 1,87 (br. s, 1H; eliminado mediante adici´on de CD3OD), 1,95 - 2,25 (m, 2H), 2,43 (t, J=7Hz, 2H), 3,84 (t, J=6Hz, 4H), 3,4 - 3,6 (m, 6H), 4,10 (s, 2H) Experimento

Prevenci´on contra la Amnesia Inducida por ECS en Ratones

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA 5

Efectos de los Compuestos contra la Amnesia Inducida por Choque Electroconvulsivo

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar un compuesto de f´ormula:

(en la que R es - SO2R1 ´o - CONH2; R1 es un grupo alquilo C1 - C6, fenilalquenilo C8 - C12, amino,

dimetilamino, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por un grupo alquilo, alcoxi, halógeno, acetilamino o nitro, o un grupo heteroc´ıclico de 5 ó 6 miembros que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consta de N, S, y O; R2 es un grupo amino, alquilamino C1- C5, alquilo C1 - C5, o un

grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por un grupo alquilo, alcoxi, halógeno, acetilamino o nitro, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable que comprende cuando R es - SO2R1 hacer

reaccionar un compuesto de f´ormula:

con un haluro de sulfonilo de f´ormula: Hal - SO2 - R1 (III) en un disolvente org´anico inerte y a una

temperatura de - 20 a 100◦C o cuando R es - CONHR2 _{hacer reaccionar un compuesto de f´}_{ormula (II)}

con un compuesto de fórmula: R2NCO (IV) en metanol, etanol, benceno, cloroformo, diclorometano, o tetracloruro de carbono y a una temperatura de - 10 a 100◦C (en donde R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; Hal es un átomo de halógeno) o con halogenoformiato de fenilo (V): X - COO - Ph (V) en metanol, etanol, benceno, cloroformo, diclorometano, o tetracloruro de carbono y a una temperatura de - 10 a 100◦C para obtener un compuesto (VI):

y hacer reaccionar un compuesto (VI) con amina (VII): R2_NH

2(VII) a una temperatura de 50 a 150◦C

(en donde Ph es un grupo fenilo; X es un ´atomo de hal´ogeno; R2_{es como se ha definido anteriormente).}

2. El procedimiento reivindicado en la Reivindicaci´on 1, en el que el compuesto de f´ormula (I) es 1 -[(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil] - 4 - [(4 - fluorobenceno) - sulfonil]piperazina.

3. El procedimiento reivindicado en la Reivindicaci´on 1, en el que el compuesto de f´ormula (I) es 1 -[(2 - oxopirrolidin - 1 - il)acetil] - 4 - -[(2 - feniletenil)sulfonil] - piperazina.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

5. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar una canti-dad farmacológicamente eficaz de compuesto (I) obtenible de acuerdo con una cualquiera de las reivindi-caciones 1 a 4 con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos qu´ımicos y farmacéuticos como tales.