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Tratamiento del linfoma de Hodgkin

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Academic year: 2021

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(1)

Tratamiento del linfoma de Hodgkin

Dr. Antonio Rueda Domínguez

Hospital Costa del Sol. Marbella.

(2)

Epidemiología

 Supone el 15% de todos los linfomas

 Incidencia:

 2,5 casos/100.000 hab/año en varones

 2,1 casos/100.000 hab/año en mujeres

 España: 1150 casos nuevos/año

 Es más común en dos grupos de edades:

 De 15 a 40 años (pico de incidencia entre 25 y 30)

 De 55 años en adelante

 En los adolescentes de países occidentales, la

enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que

pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.

(3)

 Infecciones:

 Virus de Epstein-Barr

 Genoma presente: 90% en países no desarrollados

 Genoma presente: 40% en países desarrollados

 Mononucleosis infecciosa ↑ riesgo 3 veces

 Otros virus desconocidos

 Predisposición constitucional

 Familiares 1 er grado ↑ riesgo 5 veces

 Gemelos monocigóticos ↑ riesgo 100 veces

 Alteración en el equilibrio de la respuesta inmune Th1/Th2

 Hodgkin familiar < 5% de los casos

Etiología/factores de riesgo

(4)

1.- LH predominio linfocítico Célula L&H (5%)

2.- LH clásico: Célula HRS (95%)

Esclerosis nodular Celularidad mixta Rico en linfocitos Depleción linfocítica

Clasificación histológica de la OMS 2008

(5)

 Célula de Hodgkin-Reed-Sternberg  Célula en palomita de maiz

Células del linfoma de Hodgkin

(6)

HRS L&H

CD 30 +++ -

CD 15 ++/- -

CD 20 ---/+ +++

Igs - ++

BOB1 OCT2

- -

++

++

CD-30

CD-20

Células neoplásicas: inmunohistoquímica

(7)
(8)
(9)

Estadificación

(10)

• Estadificación: cambia el estadio en el 20% de los pacientes.

• Estadificación: cambia el tratamiento en el 10- 20% de los pacientes.

• Evaluación de la masa residual: el valor

predictivo negativo del PET está en torno al 95%.

• Valoración de la respuesta final: sólo un 7% de los pacientes con PET final negativo recaen.

• PET interino: adaptando el tratamiento a la respuesta temprana de cada caso.

Valor de PET en el linfoma de Hodgkin

(11)

Gallamini A et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3476 Biggi A, et al. J Nucl Med 2013; 54: 683-690

Valor predictivo del PET “interino” en estadios avanzados

(12)

Valor predictivo del PET “interino” en estadios iniciales

n=246

Rigacci N, et al. Am J Hematol 2015; 90: 449-503.

(13)

1. No se aprecia captación.

2. Captación menor o igual que la captación del fondo mediastínico.

3. Captación mayor que el fondo mediastínico pero menor o igual que la captación hepática.

4. Captación moderadamente mayor que la captación hepática en cualquier localización.

5. Captación marcadamente incrementada en cualquier lugar o cualquier foco nuevo de captación atribuido al linfoma.

Meignan M, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50 (8): 1257-1260

Escala visual de 5 puntos de Deauville

(14)

 Alta tasa de curaciones.

 Pacientes jóvenes.

 Tratamientos y procedimientos diagnósticos agresivos.

 Posibilidad de varios tratamientos de rescate con intención curativa.

Peculiaridades de la historia natural del LHc

(15)

Linfoma de Hodgkin 333 (44%) Segundas neoplasias 160 (21%)

Cardiovascular 117 (16%)

Pulmonar 50 (7%)

Infección 31 (4%)

Hematológica 9 (1%)

Otras 14 (2%)

Desconocido 22 (3%)

Stanford University Medical Center

Causas de muerte en 2498 pacientes (754 muertes)

(16)

 Estudio de 13 registros poblacionales

 Incluye 18862 pacientes

 Se observaron 1490 neoplasias (850 en exceso)

 Riesgo absoluto a 30 años

• Varones 18% (7% poblacional)

• Mujeres 26% (9% poblacional)

 Riesgo relativo según tratamiento

• RT 6.8 (5.7-8.2)

• QT 3.3 (2.3-4.5)

• RT+QT 7.6 (5.5-10.3)

Hodgson DC et al. J Clin Oncol 2007; 25:1489-1497

Riesgo de segundas neoplasias en pacientes vivos a los 5 años del Dx.

(17)

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

(18)

PFS 5 años

ESTADIOS AVANZADOS ESTADIOS INICIALES

DESFAVORABLES ESTADIOS INICIALES

FAVORABLES

Grupos pronósticos

(19)

Pacientes con estadios I-II que no presentan ninguno de los siguientes factores desfavorables

EORTC GHSG

Bulky mediastínico ¤ ¤

VSG > 50 ¤ ¤

VSG > 30 y síntomas B ¤ ¤

> 3 áreas ganglionares ¤

> 2 áreas ganglionares ¤

Edad ≥ 50 años ¤

Afectación extraganglionar ¤

Definición de estadio inicial de buen pronóstico

(20)

Hasenclever D. et al. N Engl J Med 1998; 339:1506 Connors JM. ASCO Educational book 2011

Factores pronósticos en la enfermedad avanzada

(21)
(22)

Radioterapia

Extended Field 40Gy

Involved field

30-36 Gy

Involved site/node 20-30 Gy

EFRT IFRT INRT/ISRT

(23)

Esquemas clásicos de QT: MOPP, ABVD e híbridos

(24)

Esquemas de quimioterapia intensificada o escalada

(25)

Bases del tratamiento combinado

• Quimioterapia

– Disminuir el número de ciclos.

– Omitir fármacos alquilantes/tóxicos

• Radioterapia

– Disminuir el volumen irradiado – Disminuir la dosis administrada – En enfermedad avanzada:

• Consolidar las masas residuales o las

respuestas parciales a QT.

(26)

• Terapia adaptada a la respuesta temprana evaluada por PET/TC

• Introducción de nuevas drogas:

– Brentuximab vedotin – Fármacos anti-PD1

Nuevas terapias en el linfoma de Hodgkin

(27)

Tratamiento de los estadios

avanzados

(28)

 ABVD es más eficaz que MOPP y menos tóxico que

MOPP/ABVD y que MOPP/ABV

(Canellos et al. N Engl J Med 1992;

Duggan et al. J Clin Oncol 2003).

Duggan DB. J Clin Oncol 2003; 21: 607.

Estadios avanzados: ABVD x 6-8 ciclos es el estándar

(29)

EORTC 20884; n=736 pacientes

Aleman et al. N Engl J Med 2003; 348: 2396.

GELA H89; n=559 pacientes

Fermé et al. Blood 2000; 95: 2246.

GHSG HD12; n=1661 pacientes

Dielh et al; Eur J Haematol 2004; 73(65): 47.

Radioterapia de consolidación tras la remisión completa

(30)

Masa > 2.5 cm

No

Seguimiento

PET - PET +

RT 30 Gy áreas residuales

Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

HD15

Est IIB bulky y/o extranodal Est III-IV

BEACOPP esc x 8 BEACOPP/14 x 8

BEACOPP esc x 6

N=2182

Irradiación de las masas residuales guiada por PET

(31)

PET+ PET- SLP 4 años

(p 0.022) 86.2% 92.6%

Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

HD-15: evolución según PET y masa residual

(32)

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8506)

BEACOPP escalado en estadios avanzados

(33)

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 2008 Federico M, et al. J Clin Oncol 2009 Mounier N, et al. Ann Oncol 2014 Carde P, et al. J Clin Oncol 2016

BEACOPP escalado : supervivencia global

(34)

Tratamiento adaptado al resultado del PET interino

Press OW, et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-27.

Johnson PW, et al. ICML 2015. Lugano.

(35)
(36)

Tratamiento clásico

(37)

R

ABVD x 4

ABVD x 2

RT IF 30 Gy RT IF 20 Gy

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

Engert A, et al. NEJM 2010; 363: 640.

SLP 93%

a 5 años

SLP 91%

a 5 años N= 1370 pacientes

Estadios iniciales de buen pronóstico

GHSG: ensayo HD-10

(38)

R

BEACOPP basal x 4

ABVD x 4

RT IF 30 Gy RT IF 20 Gy RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

Estadios iniciales de mal pronóstico

GHSG: ensayo HD-11

(39)

Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

HD-11

(40)

n= 1528 Est. I y II Pr. desfavorable

Tresckow B. JCO 2012;30:907-13

ABVD x 4

BEACOPP esc x 2 ABVD x 2

R IFRT 30 Gy

HD14

SLP 5a SG 5a Tox G3/4

88% 97% 50.7%

p< 0.001 ns

95% 97% 87%

Med seg 43 meses

HD-14

(41)

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

(42)

Estadios I-IIA sin enfermedad masiva mediastínica

Dos tercios de los casos incluidos con pronóstico favorable Evaluación de respuesta por PET con revisión centralizada

pacientes571 ABVD x 3 PET

PET positivo (n=145)25 %

PET negativo (n=420)75 %

ABVD x 1 RT IF+

RT IF

No más tratamiento Razon de riesgo:

Para la supervivencia libre de progresión: 1.51 a favor de RT IF (p=0,23) Para la supervivencia global: 0.15 a favor de no tratar más (p=0,07)

Radford J, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1598-607

Ensayo RAPID

(43)

 En el tratamiento de los estadios iniciales de buen pronóstico:

 ABVD x 2 + RT IF 20 Gy

 ABVD x 3-4

 El tratamiento de los estadios iniciales de mal pronóstico:

 ABVD x 4 + RT IF 30 Gy

 ABVD x 6

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (I)

(44)

 La quimioterapia ABVD es el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada.

 BEACOPP esc es más activo que ABVD pero es más tóxico y no aumenta la supervivencia

global.

 La PET puede ayudarnos a adaptar el

tratamiento a la respuesta individual de cada paciente.

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (II)

(45)

 QT de rescate BEAM + TAMO +/- RT IF.

 QT de rescate +/- RT IF.

 Radioterapia exclusiva.

Tratamiento de las recaídas

(46)

• Se deben rebiopsiar siempre salvo imposibilidad manifiesta o biopsias repetidamente negativas.

• Si no hay biopsia se debe constatar una progresión clínica o radiológica evolutiva (TAC o PET/TC) antes de iniciar tratamiento.

• No tratar a un paciente clínicamente estable con una captación residual sospechosa en el PET/TC.

Antes de tratar una recidiva/progresión

(47)

Octubre 2013 Julio 2014

Julio 2014 Octubre 2014

Mujer de 46 años con LHc EN estadio II

AX

. ABVD x 4 + ISRT.

(48)

 Intervalo libre de progresión.

 < 3 meses.

 3-12 meses.

 > 12 meses.

 Tratamiento primario.

 Tratamiento combinado.

 Quimioterapia.

 Radioterapia.

 Estadio inicial.

 Estadio en la recaída.

 Afectación extraganglionar en la recaída.

 Hemoglobina en la recaída.

 Síntomas B y VSG.

 Edad y comorbilidad.

Factores pronósticos en la recaída

(49)

Diehl V, et al. Lancet Oncol 2004

Intervalo libre de progresión

(50)

 Tratamiento primario con quimioterapia exclusiva.

 Recaídas localizadas tras exhaustivo estudio de extensión.

 ILE largo (al menos > 12 meses).

 Cualquier ILE en pacientes con estadios iniciales favorables al diagnóstico.

Radioterapia exclusiva

(51)

 Recaídas tras radioterapia exclusiva.

 Recaídas tardías o que no acepten QAD.

 Edad > 60-65 años.

 Comorbilidad.

QT de rescate +/- radioterapia

(52)

 Eficacia.

 Capacidad movilizadora.

 Toxicidad.

 DHAP

 ESHAP

 ICE

 Mini-BEAM

 GPD

Quimioterapia de rescate

(53)

Tratamiento de tercera línea y sucesivas

Alinari L, Blum KA, Blood 2016; 127: 287-95.

(54)

Brentuximab vedotin

(55)

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma post ASCT

Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.

• Relapsed or refractory CD30+ HL

• Age ≥12 years

• Measurable

disease ≥1.5 cm

• ECOG 0−1

• Prior ASCT

Eligibility

• Relapsed or

refractory CD30+

Hodgkin lymphoma

• Age ≥12 years

• Measurable disease

≥1.5 cm

• ECOG performance status of 0−1

• Prior ASCT

• Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV every 21 days

• Administered outpatient over 30 min

• Max 16 cycles for SD or better

• Restage* at Cycles 2, 4, 7, 10, 13, 16

Every 12 weeks

Treatment (N=102) Follow-up

*Revised response criteria for malignant lymphoma (Cheson 2007) Primary Endpoint: Objective Response Rate by Independent Review Facility (IRF)

Brentuximab vedotin: clinical studies

(56)

Median (wks) Overall survival not

reached PFS per

investigator 39.1 PFS per IRF 25.1

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory HL post ASCT: PFS by best response

Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189

Brentuximab vedotin: eficacia

(57)

Gopal AK, et al. Blood 2015; 125: 1236-43

Brentuximab vedotin: resultados a largo plazo

(58)

BV as consolidation after ASCT in R/R cHL: AETHERA trial

Dose and schedule: Pts were randomized 1:1 to receive 16 21-day cycles of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV day 1 or placebo.

• Pts who progressed on placebo could receive brentuximab vedotin in another trial.

Design: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of brentuximab vedotin vs placebo in relapsed or refractory HL pts at risk of progression following ASCT.

Objectives: Primary: PFS per IRF; Secondary: OS, safety/tolerability.

Moskowitz CH, et al. ASH meeting 2014. Abstract 673.

(59)

Sweetenham J, et al. ASH 2015 (abstract 3172)

(60)

Terapias anti-PD1

(61)

Nivolumab

(Younes A, et al. ASCO 2016. Abstract 7535).

(62)

Pembrolizumab

(Chen R, et al. ASCO 2016. Abstract 7555)

(63)

Nivolumab en primera línea. Estadios avanzados.

(64)

• Total de muertes: 88 (14 %).

– LHPL nodular: 14 (2.2%).

– Segundas neoplasias: 24 (3.8%).

– Tox. tardía cardiorrespiratoria: 20 (3.2%).

– Otras causas: 25 (4%).

– Toxicidad aguda: 2 (0.3%).

– Causa desconocida: 3 (0.5%).

Diehl V et al. J clin Oncol 1999; 17: 776-783.

Feugier P et al. Blood 2004; 104: 2675-2681.

Nogová L et al. Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.

Wirth A et al. Cancer 2005; 104: 1221-1229.

Chera BS et al. Am J Clin Oncol 2007; 30: 601-606.

LH predominio linfocítico: causas de muerte en 5 series (n=628)

(65)

 Estadios I: Radioterapia sobre el área afectada.

 Resto de estadios: mismo tratamiento que el linfoma de Hodgkin clásico.

 Valorar la asociación de rituximab cuando se utilice quimioterapia.

Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico

Referencias

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