ES A1 A61K 33/10. Número de publicación: PATENTES Y MARCAS. Número de solicitud: Int. Cl.

(1)

19k OFICINA ESPA ˜NOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on: 2 133 136

21kN´umero de solicitud: 9702717

51kInt. Cl.⁶: C01F 7/00 A61K 33/10

12k SOLICITUD DE PATENTE A1

22kFecha de presentaci´on: 30.12.97 ⁷¹^kSolicitante/s: FERRER INTERNACIONAL, S.A.

Gran V´ıa Carlos III, 94 08028 Barcelona, ES

43kFecha de publicaci´on de la solicitud: 16.08.99 ⁷²^kInventor/es: Foguet Ambros, Rafael;

Gubert Ribera, Santiago;

Sacrist´an Mu˜noz, Aurelio;

Castello Barenys, Josep Mar´ıa y Ortiz Hern´andez, Jos´e A.

43kFecha de publicaci´on del folleto de la solicitud:

16.08.99

74kAgente: Civanto Villar, Alicia

54kT´ıtulo: Nuevo carbonato b´asico de aluminio y magnesio.

57kResumen:

Nuevo carbonato b´asico de aluminio y magnesio.

Consiste en el nuevo carbonato básico de aluminio y magnesio de fórmula Al₂Mg₄(OH)₁₂CO₃.3H₂O (I) y cristalización romboédrica, cuyos parámetros reticulares son a=b=3,046 ˚A; c=22,79 ˚A; α=β=90^◦; γ=120^◦ y volumen de la celda = 183 ˚A³, cuyo espectro de difracción de rayos X presenta los valores d(˚A) siguientes: 7,597; 3,798; 2,6202; 2,5698;

2,5322; 2,2830; 1,93545; 1,72447; 1,62930; 1,52289;

1,49318; 1,46002; 1,41351; 1,38528 y 1,31011; cuyo espectro de infrarrojo presenta bandas caracter´ısticas a 1361, 785 y 449 cm⁻¹(Figura 1) y cuyo DSC (Di- fferential Scanning Calorimetry) se representa en la Figura 2. Se emplea en Terap´eutica como anti´acido y gastroprotector.

ES2133136A1

(2)

DESCRIPCION

Nuevo carbonato b´asico de alumino y magnesio.

La presente invención se refiere a un nuevo carbonato básico de aluminio y magnesio de fórmula Al2Mg4(OH)12CO3.3H2O (I) y cristali- zación romboédrica, cuyos parámetros reticulares son α=β=3,046 ˚A; c=22,79 ˚A; α=β=90^◦; γ=120^◦ y volumen de la celda = 183 ˚A³, cuyo espectro de difracción de rayos X presenta los valores d(˚A) siguientes: 7,597; 3,798; 2,6202;

2,5698; 2,5322; 2,2830; 1,93545; 1,72447; 1,62930;

1,52289; 1,49318; 1,46002; 1,41351; 1,38528 y 1,31011; cuyo espectro de infrarrojo presenta bandas caracter´ısticas a 1361, 785 y 449 cm⁻¹(Figura 1) y cuyo DSC (Differential Scanning Calorime- try)s se representa en la Figura 2.

El compuesto de la presente invención se obtiene por reacción del hidróxido de aluminio con hidróxido de magnesio y carbonato ácido de sodio en medio acuoso y a la temperatura de ebullición de la mezcla. La proporción estequiométrica del hidróxido de aluminio al hidróxido de magnesio debe ser de 1 a 2. El carbonato ácido de sodio se emplea en exceso molar, de tal manera que el pH del medio esté comprendido entre 9 y 11. El material separado por filtración una vez que se ha enfriado el sistema, se lava con agua y se seca al vac´ıo a una temperatura comprendida entre 50 y 70^◦C hasta constancia de peso. El sólido obtenido se suspende nuevamente en agua y se calienta a reflujo. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca al vac´ıo a la misma temperatura que antes. El producto as´ı obtenido corresponde al Hidróxido carbonato de aluminio y magnesio trihidratado de fórmula Al2Mg4(OH)12CO3.3H2O (I). Se presenta en cris- tales romboédricos: y sus parámetros reticulares son a=b=3,046 ˚A; c=22,79 ˚A; α=β=90^◦; γ=120^◦. El volumen de la celda cristalina es de 183 = ˚A³ y el espectro de difracción de rayos X presenta los valores d(˚A) siguientes: 7,597; 3,798;

2,6202; 2,5698; 2,5322; 2,2830; 1,93545; 1,72447;

1,62930; 1,52289; 1,49318; 1,46002; 1,41351;

1,38528 y 1,31011 (Tabla 1).

TABLA 1

H K L 2-Θ obs.^[1] 2-Θ cal.^[2] ∆ I^[3] d 0 0 3 11,708 11,705 0,003 700 7,597 0 0 6 23,467 23,467 0,000 300 3,798 1 0 1 34,260 34,258 0,002 40 2,6202 0 1 2 34,947 34,951 -0,004 190 2,5698 0 0 9 35,533 35,485 0,048 40 2,5322 0 1 5 39,492 39,503 -0,011 150 2,2830 0 1 8 46,958 46,971 -0,013 130 1,93545 1 0 10 53,067 53,127 -0,060 40 1,72447 0 1 11 56,467 56,494 -0,027 30 1,62930 1 1 0 60,858 60,835 0,023 90 1,52289 1 1 3 62,183 62,177 0,006 85 1,49318 1 0 13 63,758 63,751 0,007 7 1,46002 1 1 6 66,108 66,107 0,001 5 1,41351 0 1 14 67,654 67,632 0,022 5 1,38528 2 0 2 72,092 72,089 0,003 4 1,31011

[1] Observada^[2] Calculada^[3] Intensidad

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Explicaci´on de las columnas:

H, K, L: Localización de los parámetros reticulares del compuesto (celda elemental) que per- mitan asignar un triplete de ´ındices o números enteros (H, K, L) a cada l´ınea de difracción.

2-Θ : Variable angular que denota la posición angular donde aparece la l´ınea de difracción (H, K, L) en el diagrama. Si se conoce la celda elemental del compuesto y el triplete (H, K, L) se puede calcular la posición teórica que ha de coin- cidir con la observada (obs.: observada; cal.: calculada).

Intensidad: Da la altura de la l´ınea de di- fracción que es caracter´ıstica de las posiciones atómicas en la celda cristalina, a diferencia de la posición angular que es caracter´ıstica de las di- mensiones de la celda cristalina.

d: espaciado atómico. También es caracte- r´ıstico de la celda elemental del compuesto y a diferencia de 2-Θ es independiente de la longitud de onda de la radiación empleada.

Sistema rombo´edrico.

Par´ametros reticulares: a=b=3,046 ˚A; c=22,79

˚A; α=β=90^◦; γ=120^◦. Volumen de la celda cristalina = 183 ˚A³

Análogamente, el espectro de infrarrojo presenta bandas a 3500-3400 (ancha) (Figura 1’), 1361, 785 y 449 cm⁻¹ (Figura 1), siendo caracter´ısticas sólo las tres últimas, y su DSC (Diffe- rential Scanning Calorimetry)se representa en la Figura 2.

Algunos carbonatos de alumino y magnesio ya son conocidos en la Qu´ımica y se emplean como antiácidos en Terapéutica. Algunos ejem- plos son la Hidrotalcita (Talcid), de fórmula Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃.4H₂O y que se obtiene según las patentes US 3.539.306 y US 3.650.704; el Al- magato (comercializado como Almax y Almax Forte), de fórmula Al₂Mg₆(OH)₁₄(CO₃)₂.4H₂O y que se obtiene según las patentes US 4.447.417 y 4.560.545; o el compuesto de fórmula Al2Mg6(OH)12(CO3)3.xH2O de la patente US 4.539.195.

El compuesto objeto de la presente invención (I) es diferente de los compuestos de las antedi- chas patentes y no resulta obvio pese a la seme- janza de sus fórmulas qu´ımicas. En efecto, el compuesto (I) tiene una estructura cristalina única, según se ha demostrado por difracción de rayos X (Tabla 1). Asimismo, el termograma de DSC demuestra la existencia de un compuesto único de estructura propia (Figura 2). El compuesto de la presente invención posee propiedades antiácidas y además, ventajosamente, presenta una superior actividad gastroprotectora frente a los compuestos ya conocidos.

La seguridad y la eficacia del compuesto de la presente invención, obtenido en el Ejemplo 1, se ha puesto de manifiesto mediante la prueba de Irwin (seguridad) y la determinación de su actividad antiácida y gastroprotectora (eficacia).

Prueba de Irwin: Se ha efectuado de acuerdo con la t´ecnica descrita por R.A. Turner (Screening Methods in Pharmacology, 1965, p. 27-34, Aca- demic Press, New York and London). En esta prueba se han administrado comparativamente el compuesto del Ejemplo 1 y el preparado de Al-

(3)

magato por v´ıa oral a ratones Swiss de ambos sexos a las dosis de 0,3, 1 y 3 g/Kg en un volumen de administración de 30 mL/Kg. A ninguna de las tres dosis ensayadas se han visto modifica- dos los parámetros evaluados en la prueba (co- nocimiento y disposición, reflejos, coordinación locomotora, excitación del SNC, tono muscular, parámetros oculares, secreción y excreción, regis- tro general, mortalidad aguda y mortalidad re- tardada) en ninguno de los grupos, destacando la ausencia de modificaciones en la defecación y en la mortalidad. La prueba de Irwin demuestra, por tanto, la inocuidad del compuesto del Ejemplo 1 y del preparado de Almagato.

Actividad antiácida: La determinación de la actividad antiácida se ha llevado a cabo en ratas Wistar hembra de 140 - 160 g de peso colocadas en ayunas en jaulas de metabolismo desde 24 h antes del experimento, con acceso libre al agua de bebida hasta 1 h antes del inicio de la experiencia.

Los animales fueron anestesiados con una mezcla de Ketolar (91 mg/Kg) y Tiazina (3,6 mg/Kg) y se les practicó una laparotom´ıa, ligando cui- dadosamente el p´ıloro (H. Shay et al., “Gastro- enterology”, 1954,1 5, 43-61) y cerrando la cavi- dad abdominal mediante sutura estéril. A las 3 h de haber ligado el p´ıloro, y estando los animales conscientes, se administraron los productos por v´ıa oral. Un grupo de 10 animales recibió el compuesto del Ejemplo 1, en suspensión de Bacto- agar al 0,25 %, a dosis de 125 mg/Kg y otro grupo de 10 animales a dosis de 62,5 mg/Kg, todo ello frente a un grupo de control de 10 animales que recibió 10 mL/Kg de Bacto-agar al 0,25 %. De idéntica manera se repitió la experiencia con el preparado de Almagato a las mismas dosis y utili- zando números iguales de animales, empleándose otro nuevo grupo de control de 10 animales que recibió Bacto-agar a igual dosis que en la experiencia con el compuesto del Ejemplo 1. A los 60 minutos de la administración de los productos, se sacrificaron los animales y se recogió el contenido gástrico. Tras determinar el volumen de cada muestra, se centrifugaron las mismas a 3000 rpm durante 10 minutos, se separó el sobre- nadante y se determinó el pH y la concentración de ácido clorh´ıdrico en las muestras obtenidas por titulación (Titrilab, Radiometer). Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 2.

TABLA 2

Dosis Sec. Sec.

Producto gás. Vol. áci. áci.

[1] [2] pH [3] [4]

Bacto-agar (∗) 3,8±0,4 1,7±0,04 88,7±4,2 – Ejemplo 1 125 4,6±0,2 3,2±0,2 42,4±1,8 52%

62,5 3,9±0,3 2,7±0,3 44,0±5,8 50%

Bacto-agar (∗) 3,6±0,4 1,7±0,2 65,9±3,8 – Almagato 125 4,5±0,2 3,8±0,2 28,0±3,8 57%

62,5 4,0±0,2 2,8±0,2 47,3±6,3 28%

[1] mg/Kg;[2]Volumen g´astrico(mL);[3]Secreci´on

´

acida (mEq/L) [4] Secreción ácida (Porcentaje de Inhibición) (∗)10 mL/Kg

Estos resultados permiten concluir que si bien el compuesto de la presente invenci´on a dosis

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de 125 mg/Kg manifiesta una actividad neutralizante del ´acido semejante a la obtenida con la misma dosis del preparado de Almagato, ventajosamente, a la dosis de 62,5 mg/Kg, su actividad neutralizante es muy superior a la obtenida con la misma dosis del preparado de Almagato.

Actividad gastroprotectora: Se ha llevado a cabo siguiendo la metódica experimental descrita por A. Robert et al. (Gastroenterology, 1979, 77 (3), 433-443). La determinación de la actividad gastroprotectora se ha efectuado por estudio da la necrosis gástrica inducida por etanol. La experiencia se llevó a cabo con ratas Sprague-Dawley hembra y de 180 - 200 g de peso mantenidas en ayunas desde 24 h antes del inicio de la prueba.

Análogamente al estudio anterior, se comparó el compuesto de la presente invención con el preparado de Almagato. El compuesto del Ejemplo 1 se administró en una suspensión de Bacto-agar al 0.25 %. Los dos productos a estudiar se administraron por v´ıa oral a las dosis de 100 y 50 mg/rata. Paralelamente, un grupo control recibió Bactoagar al 0,25 %. A los 30 minutos se admi- nistró a los animales etanol absoluto a dosis de 1 mL/rata. A los 60 minutos de administrado el etanol, se sacrificaron y se evaluó la longitud de las lesiones presentes en la mucosa gástrica. Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 3.

TABLA 3

Longitud media de

Dosis n la lesi´on Inhibi- Producto mg/rata [1] [2] ci´on Bacto-agar — 21 59,62±6,77 — Ejemplo 1 100 8 28,90±6,44 52 %

50 7 40,18±3,77 33 % Almagato 100 7 49,13±10,25 18 % 50 7 43,30±11,84 27 % [1] n´umero de animales; [2] mm

Estos resultados demuestran que el compuesto de la presente invenci´on es ligeramente superior al preparado de Almagato como gastroprotector a la dosis de 50 mg/rata, pero notablemente superior a la dosis de 100 mg/rata.

Duraci´on de la actividad gastroprotectora:

Para esta prueba se han utilizado ratas Sprague- Dawley de sexo hembra y de 180 - 200 g de peso mantenidas en las mismas condiciones que en el experimento anterior. En la prueba se comparo el compuesto objeto de la presente invención con el preparado de Almagato. Para ello se preparó una suspensión del compuesto del Ejemplo 1 en Bacto-agar al 0,25 %. Los productos objeto del estudio se administraron por v´ıa oral a una única dosis de 250 mg/rata a los 90 y a los 180 minutos antes de la administración de etanol absoluto a la dosis de 1 mL/rata. Los animales fueron sacri- ficados 60 minutos después de la administración del etanol y se evaluó la longitud de las lesiones presentes en la mucosa gástrica. Los resultados obtenidos se exponen en las Tablas 4 (90 minutos) y 5 (180 minutos).

(4)

TABLA 4

Produto n [1] Longitud de Inhibici´on la lesi´on [2]

Bacto-agar 14 81,62±7,66 – Ejemplo 1 7 25,84±8,40 68 %

Almagato 7 39,27±21,39 52 %

[1] n´umero de animales; [2] mm TABLA 5

Producto n [1] Longitud de Inhibici´on la lesi´on [2]

Bacto-agar 14 76,13±6,21 —

Ejemplo 1 7 14,41±4,70 81 %

Almagato 7 68,89±8,18 10 %

[1] n´umero de animales; [2] mm

Los resultados obtenidos demuestran que el compuesto de la presente invención muestra, de forma ventajosa y sorprendente, una acción gastroprotectora más prolongada que el preparado de Almagato, aumentando la diferencia a favor del compuesto del Ejemplo 1 con el paso del tiempo.

Por todas las experiencias farmacológicas que los solicitantes han realizado, puede afirmarse que el compuesto de la presente invención se caracte- riza por inhibir la secreción ácida del estómago, disminuyendo de este modo los factores agresivos que actúan sobre la mucosa gástrica y, además, sorprendentemente, presenta una acción gastroprotectora superior en potencia y duración al preparado de Almagato, lo que se traduce ventajosamente en una mejor´ıa mucho más eficaz de los mecanismos de defensa de la mucosa gástrica.

En conclusión, el compuesto objeto de la presente invención tiene aplicación terapéutica como antiácido y gastroprotector. Puede administrarse en casos de hiperclorhidria, gastritis, gastroduo- denitis, dispepsia, esofagitis, diverticulitis, her- nia de hiato, úlcera gástrica, úlcera duodenal, enfermos post-operados gástricos, enfermos va- guectomizados, y en general como alivio de todas aquellas afecciones o situaciones que produzcan un aumento de la acidez estomacal.

El compuesto objeto de la presente invenci´on puede administrarse por v´ıa oral, mezclado con los excipientes adecuados en forma de suspensio- nes, granulados, comprimidos, c´apsulas, polvos, grageas y similares, a unas dosis diarias compren- didas entre 250 mg y 10 g, preferentemente entre 1 y 6 g.

Ejemplo 1

Hidr´oxido carbonato de aluminio y magnesio trihidratado (Al2Mg4(OH)12CO3.3H2O) (I)

En un bal´on de 1 L se suspenden 9,44 g de hidr´oxido de aluminio (correspondientes a 5,4 g de Al2O3; 53 mmol), 12,37 g de Mg(OH)2 (212 mmol) y 34,4 g de NaHCO3 (409 mmol) en 400 mL de agua. Se calienta a reflujo durante 3 horas.

Se deja enfriar, se filtra y se lava el sólido con agua (2 x 300 mL). El pH de las aguas debe ser de 10. Se seca el sólido al vac´ıo a 60^◦C durante 20 horas. El sólido obtenido se suspende nuevamente en 400 mL de agua y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca al vac´ıo a 60^◦C. El rendimiento es del 90 %.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

IR(KBr): 3500-3400 (banda inespec´ıfica) (Figura 1’), 1361, 785 y 449 cm⁻¹ (Figura 1).

DSC (Differential Scanning Calorimetry): Figura 2.

Análisis cristalográfico por difracción de rayos X:

Se ha efectuado con un Difract´ometro Siemens D5000. En el curso de la experiencia se han fijado los siguientes par´ametros:

Intervalo de medida en 2-Θ: 5-105^◦ Incremento angular: 0,02

Tiempo por paso: 2,5 segundos Radiaci´on λ = 1,54056 ˚A Potencia: 1,8 kW

Rendija receptora: 0,2^◦ Rendija divergencia: 1^◦

Los valores de las d(˚A) encontradas ya se han indicado anteriormente en la Tabla 1.

Ejemplo 2

Preparación de una suspensión de Hidróxido carbonato de aluminio y magnesio trihidratado

F´ormula para 100 mL de suspensi´on:

Hidr´oxido carbonato de aluminio

y magnesio trihidratado . . . . 10,00 g p-Hidroxibenzoato de metilo . . . . 0,16 g p-Hidroxibenzoato de propilo . . . . 0,04 g Metilcelulosa 400 cps . . . . 1,03 g Sorbitol 70 % . . . . 24,00 g Sacarina s´odica . . . . 0,10 g Dimeticona . . . . 0,20 g Esencia de menta piperita . . . . 0,05 g Agua destilada csp . . . 100,00 mL Esta suspensi´on puede ser presentada en en- vases de 100 mL o bien en sobres monodosis de 15 mL con un contenido en principio activo de 1,5 g.

Ejemplo 3

Preparaci´on de un granulado dispersable de Hi- dr´oxido carbonato de aluminio y magnesio trihidratado

F´ormula para 5 g de granulado:

y magnesio trihidratado . . . . 1,50 g Dimetilpolisiloxano . . . . 0,20 g Sorbitol polvo . . . . 1,00 g Sacarina sódica . . . . 0,01 g Polivinilpirrolidona K-25 . . . . 0,03 g Butilhidroxitolueno . . . 0,0005 g Aroma de limón . . . 0,0050 g Leche en polvo descremada csh . . . 5,0000 g Este granulado se envasa en sobres monodosis para su dispersión en agua.

Ejemplo 4

Preparaci´on de comprimidos masticables de Hi- dr´oxido carbonato de aluminio y magnesio trihidratado

F´ormula por comprimido de 500 mg:

y magnesio trihidratado . . . 500 mg Celulosa microcristalina . . . 120 mg Polivinilpirrolidona . . . . 50 mg

(5)

Talco . . . . 20 mg Estearato de magnesio . . . . 10 mg Aroma de menta . . . . 5 mg Manitol csh . . . 1200 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Estos comprimidos se envasan en tubo de aluminio o bien en bl´ıster y son para desleir en la boca o masticar.

(6)

REIVINDICACIONES

1. Nuevo carbonato básico de aluminio y magnesio de fórmula Al2Mg4(OH)12CO3.3H2O (I) y cristalización romboédrica, que se emplea en Terapéutica como antiácido y gastroprotector, cuyos parámetros reticulares son a=b=3,046

˚A; c=22,79 ˚A; α=β=90^◦; γ=120^◦ y volumen de la celda = 183 ˚A³, cuyo espectro de difracci´on de rayos X presenta los valores o d(˚A) siguientes: 7,597; 3,798; 2,6202; 2,5698; 2,5322; 2,2830;

1,93545; 1,72447; 1,62930; 1,52289; 1,49318;

1,46002; 1,41351; 1,38528 y 1,31011; cuyo espec-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tro de infrarrojo presenta bandas caracter´ısticas a 1361, 785 y 449 cm⁻¹ (Figura 1’) y cuyo DSC (Differential Scanning Calorimetry) se representa en la Figura 2.

2. Nuevo carbonato básico de aluminio y magnesio, según la reivindicación 1a¯ caracteri- zado en que se obtiene por reacción del hidróxido de aluminio con hidróxido de magnesio, en pro- porción molar de 1 a 2 respectivamente, y un exceso de carbonato ácido de sodio en medio acuoso y a la temperatura de ebullición de la mezcla, se- guido de las operaciones propias de aislamiento y purificación.

(7)

(8)

(9)

(10)

OFICINA ESPA ˜NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA

21kN.^◦ solicitud: 9702717

22kFecha de presentaci´on de la solicitud: 30.12.97 32kFecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51kInt. Cl.⁶: C01F 7/00, A61K 33/10

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categor´ıa Documentos citados Reivindicaciones

afectadas

A US 4447417 A (SPICKETT et al.) 08.05.1984, todo el documento. 1,2

A US 4539195 A (SCHANZ et al.) 03.09.1985, todo el documento. 1,2

A US 3650704 A (KUMURA et al.) 21.03.1972, todo el documento. 1,2

Categor´ıa de los documentos citados

X:

Y:

A:

de particular relevancia

de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categor´ıa

refleja el estado de la t´ecnica

O:

P:

E:

referido a divulgaci´on no escrita

publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci´on de la solicitud

documento anterior, pero publicado despu´es de la fecha de presentaci´on de la solicitud

El presente informe ha sido realizado

× para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n^◦: