Tratamiento farmacológico de
hipertensión portal: nuevas terapias
Virginia Hernández-Gea
Barcelona Hepatic Hemodynamic Unit Liver Unit. Hospital Clinic. Barcelona.
HVPG >10mmHg
HVPG >12mmHg
D'Amico G et al. Aliment Pharmacol Ther 2014
El objetivo del tratamiento depende del estadio
HTP subclínica (HVPG >5, <10) à evitar aparición de HPCS CH compensada y HVPG ≥10à prevenir progresión PP
CH compensada con varices y HVPG ≥12à prevenir HDA y otras descompensaciones clínicas CH descompensada à reducir mortalidad
Hipertensión Portal
Abraldes JG & Garcia-Pagan. Gastroenterol Hepatol 2006
Hipertensión Portal
Adaptado de Nair H et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2016
Dianas terapéuticas para reducir la HTP
• Eliminar agente nocivo – Tratamiento etiológico
• Reducir el daño hepático
– Tratamiento antioxidante / Tratamiento hepatoprotector
• Evitar la progresión enfermedad
– Mejorar el componente estructural
• Reducir fibrosis/fibrogenesis – Mejorar el componente dinámico
• Modular el tono vascular: éNO en circulación intrahepática – Otros: Translocación Bacteriana/ Alteraciones coagulación …
• Promover la resolución del daño – Degradación matriz extracelular
• Controlar las manifestaciones extrahepáticas
Friedman SL. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010
Multikinase inhibitors Relaxin
NO donors ET1 antagonist Arginase antagonist
ACE inhibitors TGFβ inhibitors
Colchicine Adiponectin
Relaxin Galectin inhibitors
Lysyl oxidase inhibitors TIPM1 inhibitors Dendritic Cell expansion
TGFβ inhibitors Cell therapy (stem cell…)
CB1 antagonists Apoptotic ligands TIMP1 inhibitors PPARγ ligands Cell therapy Antioxidants
Coffee FXR ligands HGF mimetics Cytokine/chemokine
antagonists Pentraxin2 (serum
amyloid P)
Célula Estrellada: Puntos de Ataque
Célula Endotelial: Puntos de Ataque
CD34
Anti-fibrotic
Macromolecule Scavenging Liver Regeneration Anti-inflammatory
Anti-thrombotic Vasodilation
vWF
Capilarización Sinusoidal
Cortesía Prof. J Bosch
¿Que datos tenemos en
pacientes con cirrosis?
Modular el tono vascular
éNO en circulación intrahepática
Simvastatina & HTP
simvastatin
absolute postprandial changes observed 30 minutes after the test meal
Zafra C et al. Gastroenterology 2014
Simvastatina incrementa la producción endotelial de óxido nítrico del hígado cirrótico, reduce su elevada resistencia vascular e incrementa su capacidad para acomodar
incrementos en el volumen sanguíneo en pacientes con cirrosis
Simvastatina disminuye el HVPG, mejora la hemodinámica y tiene un perfil de seguridad adecuado en pacientes cirróticos con HTP
Abraldes JG et al. Gastroenterology 2009
Simvastatina
Abraldes JG, Villanueva C et al. Gastroenterology 2016
Adición de Simvastatina al tratamiento estándar en profilaxis secundario aumenta la supervivencia en pacientes con cirrosis aunque no reduce el
riesgo de recidiva
Simvastatina
Pacientes con cirrosis compensada por VHC que toman estatinas tienen un 40% menos de riesgo de descompensación de la cirrosis y muerte à su uso no deberia ser evitado
Toma crónica de Simvastatina se asocia con una reducción del riesgo de descompensación y muerte en pacientes con CH compensada por VHC
Mohanty A et al. Gastroenterology 2016
Simvastatina
Acido Obeticolico
Agonista de farnesoid X receptor: Aumenta la disponibilidad de ON intrahepático impidiendo la formación de ADA (asymmetric dimethyl arginine)
Disminución de la presión de perfusión
en dos modelos de cirrosis TAA y BDL
control control
TAA +OCA
BDL +OCA BDL +veh
TAA +veh
Datos preliminares sobre su reducción de la HTP en pacientes con cirrosis descompensada
Verbeke et al. Hepatology 2014
Mookerjee R et al. Heptology 2015
Otros
Serelaxin: relaxina humana recombinante (éNO, êEnd)
Datos clínicos preliminares muestran eficacia en disminuir la PP en pacientes con cirrosis.
Lachlan NJ et al. AASLD 2015
Udenafil: inhibidor especifico de la fosfodiesterasa 5 (potencia efecto vasodilatador de NO endógeno y exógeno
Disminución de la PP en pacientes en un estudio fase 2 con cirrosis compensada
Kreisela , et al. Digestive and Liver Disease. 2015
Enoxaparina
Villa E et al. Gastroenterology 2012 RCT Enoxaparina (4000 U/d, n=34) vs no tratamiento (n=36)
durante 12 m 70 Cirroticos Child B7-C10
(Alto Riesgo TVP)
Ecografía/3 m y TAC/6m
Stop tratamiento; 12 m más de follow-up
Enoxaparina previene la aparición de TVP en pacientes con cirrosis Child B7-C10 y retrasa la aparición de descompensaciones y mejora la supervivencia
Daño endotelialà oclusión vénulas hepáticasà extinción parénquima y progresión del daño arquitectural y la distorsión vascular
Generación de trombinaà activación HSCà Fibrogenesis
Rifaximina
Antibiótico de amplio espectro de efecto local en tracto GI si v.o.
Mejora la translocación bacteriana y endotoxemia
Individual changes in HVPG before and after 4w of rifaximina (P<0.0001)
1200 mg/d/ 28 d en pacientes con CH OH descompensada
Vlachogiannakos et al. Aliment Pharmacol Ther.2009, Vlachogiannakos et al. Journal of Gastroenterol and Hepatol 2013
Reducción de HVPG Disminución de las complicaciones de la HTP
1200 mg/d/ en pacientes con CH OH descompensada. Follow up 5 años
Flavonoides (Chocolate negro ): êpico postprandial de PP
De Gottardi et al. Am J Clin Nutr 2012
Vitamina C iv mejora la disfunción endotelial (êpico postprandial de PP)y
mejora el estrés oxidativo (êMDA) en
pacientes cirróticos con HTP
Vitamina C
Otros antioxidantes probados en animales con efecto sobre la PP
Tempol (SOD)/
rMnSOD/Resveratrol / Mitoquinona
Garcia-Cadero H et al. J Hepatol 2011/Lavina B et al. Gut 2009/ Di Pascoli M et al. J Hepatol 2013
Antioxidantes
Inhibidores receptor Angiotensina II
El sistema RAA supone una respuesta compensadora a la
vasodilatación arterial sistémica y esplacnica Los estudios disponibles
muestran resultados contradictorios aunque muchas veces prometedores
pero que impiden su recomendación actual
Losartan vs propranol
Candesartan + propranol vs propranolol No beneficio respecto BBNS en pacientes con HTP
Se necesitan más estudios para poder recomendar su uso en pacientes con HTP
Kim JH et al.Clin Mol Hepatol 2014/Abraldes GJ et al. Gastroenterology 2001 Tandon P et al. J Hepatol 2010
Emricasan (inhibidor pancascaspasa oral)
Caspasasà Liberación de microparticulas hemodinamicamente activas y proinflamatorias de las células apoptoticasà vasodilatación esplacnica y
sistémicaà incremento y perpetuación de la HTP
Garcia-Tsao et al. AASLD 2015
Descenso significativo en la PP en pacientes
con cirrosis compensada no en
pacientes con HTP subclínica
Proof of concept, multicentric open label study: emricasan 28 days
