Análisis de factores asociados al pronóstico a largo plazo en el ictus isquémico fibrinolisado

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ORIGINAL

Introducción

El ictus isquémico es una de las mayores causas de discapacidad en adultos1. El tratamiento fibrinolítico con

activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA, alteplase) es el único tratamiento reperfusor admitido

en ictus isquémico agudo (IIA)2-8en el momento actual.

No obstante, la respuesta del tratamiento es heterogé-nea y se asocia a factores como el tiempo transcurrido entre el debut de síntomas e inicio del tratamiento o tiempo de inicio de fibrinolisis (TIF), la gravedad del in-farto y la edad del paciente, entre otros.

Análisis de factores asociados al pronóstico a largo plazo

en el ictus isquémico fibrinolisado

Alejandro Gallardo Tur

1

, Natalia García Casares

2

, Carlos de la Cruz Cosme

1

, Marta Jiménez Parras

3

,

Francisco Temboury Ruiz

3

, Eduardo Rosell Vergara

3

, Manuel Márquez Martínez

1

,

Óscar Fernández Fernández

1

Objetivo.Analizar las variables que influyen en un mejor pronóstico funcional a los tres meses en un grupo de pa-cientes con ictus isquémico agudo fibrinolisado.

Material y métodos.Se analizaron retrospectivamente 63 pacientes con características de código ictus y que recibie-ron fibrinolisis en un hospital de referencia de Málaga Oeste. Se determinó el tiempo de inicio de fibrinolisis (TIF), la gravedad del infarto mediante la puntuación NIHSS basal y a las 24 horas y el pronóstico funcional a los 3 meses me-diante la escala Rankin modificada (mRS).

Resultados.Se incluyeron 63 pacientes, edad media 65 (DE 11) años. El TIF fue de 151 (DE 42) minutos. Se obtuvo una puntuación media en la escala NIHSS basal de 15,5 (DE 4,8) y a las 24 horas de 9,1 (DE 7,13), y una diferencia media de NIHSS a las 24 horas de 6,3 (DE 5,8). Se realizó análisis de correlación entre mRS y NIHSS a las 24 horas (Rho= 0,73; p < 0,01); NIHSS a la llegada (Rho= 0,34; p = 0,01); edad (Rho= 0,41; p = 0,001); TIF (Rho= 0,21; p = 0,09); y diferencia de NIHSS a las 24 h (Rho= –0,61; p = 0,001).

Conclusión.El pronóstico funcional de los pacientes con ictus agudo que reciben tratamiento fibrinolítico endovenoso depende de factores como la edad, el tiempo desde que se administra el tratamiento, la gravedad inicial del infarto y la situación del paciente a las 24 horas, siendo este último el factor el más relacionado con el pronóstico funcional. Palabras clave:Pronóstico. Ictus. Activador Tisular del Plasminógeno. Fibrinolisis intravenosa. NIHSS.

Factors associated with long-term prognosis after ischemic stroke treated with

fibrinolytic agents

Objective.To analyze the variables associated with better functional outcome 3 months after ischemic stroke treated with fibrinolytic agents.

Material and methods.The cases of 63 patients with characteristics leading to activation of a stroke code were ana-lyzed retrospectively. The patients received fibrinolytic therapy in a referral hospital for the western district of Malaga, Spain. We recorded the time until start of fibrinolytic therapy, severity according to the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) at baseline and at 24 hours, and functional outcome at 3 months according to the modified Rankin Scale.

Results.Data for 63 patients with a mean (SD) age of 65 (11) years were included. The mean time until start of fibri-nolytic therapy was 151 (42) minutes. The mean NIHSS scores were 15.5 (4.8) points at baseline and 9.1 (7.13) at 24 hours. The mean change in score at 24 hours was 6.3 (5.8) points. The findings of correlation analysis between scores on the modified Rankin scale and other variables were as follows: NIHSS score at 24 hours, ρ= 0.73; P< .01; NIHSS at baseline, ρ= 0.34; P= .01); age, ρ= 0.41; P= .001); time until start of fibrinolysis, ρ= 0.21; P= .09); change in NIHSS score at 24 hours, ρ= –0.61; P= .001).

Conclusions.The prognosis for the functional recovery of patients given intravenous fibrinolytic therapy after stroke depends on such factors as age, time treatment is started, severity, and the patient’s status at 24 hours. The last fac-tor is the one that is most strongly related to prognosis.

Keywords:Prognosis. Stroke. Tissue plasminogen activator. Intravenous fibrinolysis. National Institute of Health Stroke Scale.

Filiación de los autores: 1UGC Intercentros de

Neurociencias, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Hospitales Universitarios Regional de Málaga y Virgen de la Victoria, Málaga, España.

2Departamento de Medicina,

Facultad de Medicina, Universidad de Málaga; Centro de Investigaciones Medico Sanitarias (CIMES), Málaga, España.

3UGCI de Cuidados Críticos y

Emergencias. Hospital Regional Universitario y Virgen de la Victoria, Málaga, España.

Autor para correspondencia:

Alejandro Gallardo Tur UGCI de Neurociencias de Málaga. Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria de Málaga

Avda. Carlos de Haya, s/n. Málaga, España

Correo electrónico:

alexgtneuro@gmail.com

Información del artículo:

Recibido: 6-10-2014 Aceptado: 15-12-2014

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El daño cerebral, tanto en infarto como en otro tipo de procesos que afectan al cerebro es, en general, difí-cil de cuantificar y para ello se usan escalas de puntua-ción en base al déficit que presenta el paciente en la exploración neurológica o bien escalas que cuantifican el grado de discapacidad. Las principales escalas que estratifican el daño neurológico en el ictus isquémico son la Escala de Infarto del Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)2 para

una valoración inmediata y la escala Rankin modificada (mRS) para la valoración de la discapacidad, tras la es-tabilización del infarto a los 90 días o 3 meses9.

La escala NIHSS se realiza de forma sistemática en la cabecera del paciente con IIA. La puntuación obtenida, entre 0 y 30, es la suma de las puntuaciones de 11

itemsde la exploración neurológica. Cada item (funcio-nes superiores, nivel de consciencia, lenguaje, motili-dad, sensibilimotili-dad, etc.) recibe una puntuación entre 0 y 4 puntos, en función del grado de déficit presentado. La estratificación de la puntuación viene estrictamente predefinida en la escala. La suma de dichas puntuacio-nes será la puntuación final del paciente. Esta escala es ampliamente utilizada y de obligada realización en la valoración inicial del ictus isquémico, para la adminis-tración del tratamiento fibrinolítico.

La mRS9 varía de 0 a 6 puntos y valora el grado de

discapacidad funcional y dependencia del paciente, de tal forma que un paciente con 0 puntos correspondería a la total independencia en las actividades básicas sin ningún déficit; 1 punto a la total independencia con al-gún déficit no limitante; 2 puntos a la leve discapaci-dad que no permite hacer alguna actividiscapaci-dad previa aun-que vive sin supervisión; 3 puntos a la moderada discapacidad requiriendo ayuda para actividades básicas y capaz de caminar independientemente; 4 puntos a la grave discapacidad con necesidad de ayuda para activi-dades básicas de la vida diaria e incapaz de caminar sin ayuda; 5 puntos a estar confinado en cama y/o con cuidados continuos; y 6 puntos al fallecimiento. Desde hace décadas esta escala ha sido clásicamente utilizada como objetivo primario en los principales estudios en neurología vascular4-16.

Desde los primeros análisis de efectividad del trata-miento fibrinolítico se puede comprobar como el TIF es un factor determinante en la respuesta clínica2-8,11,12.

Al-gunas escalas pronósticas para determinar la eficacia de la fibrinolisis intravenosa son el índice iScore17, el índice

DRAGON16,18,19, el índice NIHSS-time14y el índice

SPAN-10020. El índice iScore17 predice el pronóstico del ictus

isquémico y la efectividad del tratamiento intravenoso. Se calcula sumando la edad a puntuaciones asignadas a variables como el género, la gravedad del infarto (esca-la neurológica canadiense), el subtipo de infarto ((esca-lacu- (lacu-nar, no lacunar e indeterminado), la presencia o no de cardiopatía y comorbilidades, el grado de independen-cia y la glucemia a la llegada. Las cifras varían desde la edad del paciente hasta 500 puntos. Los pacientes con puntuaciones medias y bajas tienen un mejor pronósti-co. Las puntuaciones más altas obtenidas por este índi-ce se han relacionado con un peor pronóstico funcional

a los 3 meses. En el cálculo de este índice no se tiene en cuenta el TIF. El índice “DRAGON”16,18,19 varía de 0 a

10 puntos al otorgarle una puntuación de 0-1 o de 0-1-2 a factores como hiperdensidad arterial, puntuación previa en la mRS, la edad (age), glucosa, TIF (Onset to treatment)y gravedad del infarto (escala NIHSS). Se cal-cula sumando dichas puntuaciones. Los pacientes con menor puntuación se relacionan con un pronóstico fa-vorable así como las mayores puntuaciones se correla-cionan con un pronóstico más grave. El índice NIHSS-ti-me14 se realiza con un sencillo cálculo basado en la

multiplicación de la puntuación NIHSS a la llegada y el TIF en horas. Los pacientes con puntuaciones más bajas tienen un pronóstico más favorable que aquellos que las tienen más altas, que además tienen un aumento del índice de transformaciones hemorrágicas. El índice “SPAN-100”20se calcula sumando la puntuación NIHSS

del paciente a la llegada y su edad. Si la puntuación es mayor a 100 se considera SPAN-100 positivo, lo cual presupone peor pronóstico y un mayor índice de trans-formaciones hemorrágicas.

La identificación de factores directamente implicados en el pronóstico funcional de un paciente con ictus que ha recibido tratamiento con fibrinolisis ayudaría elaborar índices predictivos más precisos. La mayoría de los índi-ces coinciden en que el pronóstico funcional depende de la gravedad del infarto, la edad y el TIF, aunque tam-bién en otros menos frecuentes como la glucemia, el grado de independencia previo, la comorbilidad, etc. La-mentablemente, el ritmo laboral en la asistencia al pa-ciente grave no suele permitir la realización de comple-jos cálculos pronósticos. El objetivo de este trabajo es identificar y analizar los factores clínicos más importan-tes que pueden predecir el grado de dependencia a los 3 meses en pacientes con ictus isquémico tratado con fi-brinolisis intravenosa. La recuperación a las 24 horas o la puntuación NIHSS a las 24 horas podría estar en rela-ción con el pronóstico a 3 meses.

Método

Se incluyeron pacientes desde el año 2010 al 2013 con ictus isquémico en fase aguda, con activación de “código ictus” que cumplían criterios para ser tratados con fibrinolisis intravenosa. El estudio se llevó a cabo en un hospital universitario de referencia en Málaga oeste. Se incluyeron pacientes con ictus isquémico de circula-ción anterior (arteria cerebral media y/o arteria cerebral anterior) y se excluyeron aquellos de localización poste-rior (vertebrobasilar). Se excluyeron los ictus del desper-tar y aquellos en los que se desconocía la hora de ini-cio. Los protocolos de actuación y tratamiento fueron los establecidos por las guías vigentes en el momento del estudio21, con TIF de hasta 4,5 horas, y tratados

me-diante perfusión de 0,9 mg/kg de rt-PA con bolo inicial del 10% de la dosis total. La valoración inicial del pa-ciente se realizó conjuntamente por los equipos de ur-gencias y neurología en todos los casos. Los pacientes fueron trasladados a la unidad de medicina intensiva

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nocen como factores pronósticos la edad, la gravedad del infarto (puntuación NIHSS) a la llegada y el TIF, en-tre otros14,16-20. A pesar de ello, la efectividad del

trata-miento fibrinolítico es incierta, ya que existen casos en los que la mejoría clínica es evidente durante la infu-sión del tratamiento en las siguientes horas o simple-mente no se observan cambios clínicos tras el trata-miento. Parece lógico estimar un peor pronóstico en aquellos pacientes con un infarto extenso (alta puntua-ción NIHSS a la llegada), con avanzada edad y con re-traso en la administración del tratamiento. En la mayo-ría de los índices pronósticos que valoran la independencia a los 3 meses se tienen en cuenta estas variables14,17,18, pero no se contempla como factor

pro-nóstico la mejoría clínica inicial, en las horas siguientes o a las 24 horas. No obstante, es importante poder aproximar el grado de dependencia final del paciente de cara al futuro.

En la serie presentada se observó que la puntuación NIHSS a las 24 horas del inicio de los síntomas se corre-lacionaba fuertemente con el grado de independencia a los 3 meses (Rho = 0,746) (Figura 1), seguido de la

D-NIHSS-24 (Rho= –0,6), y la edad (Rho = 0,416); con

va-lores estadísticamente significativos (p < 0,05) en todas ellas. Llamó la atención que la correlación entre la pun-tuación NIHSS a la llegada con el pronóstico a 3 meses (Rho = 0,341) presentó una menor correlación que la

puntuación NIHSS a las 24 horas, por lo que la situa-ción clínica a las 24 horas tras el tratamiento fibrinolíti-co predice mejor el pronóstifibrinolíti-co funcional a los 3 meses que la gravedad del infarto inicial en pacientes tratados con fibrinolisis.

Aunque la puntuación NIHSS a las 24 horas correla-cionó fuertemente con el pronóstico a los 3 meses, el TIF se correlacionó levemente con el pronóstico a 3 me-ses. Sin embargo, el TIF se correlacionó moderadamente con la D-NIHSS-24 (R = –0,4, p < 0,05) lo que sugiere que el paciente se benefició de mayor recuperación clí-nica a las 24 horas cuanto menos se demoró el TIF. Su importancia radica en ser uno de los pocos factores mo-dificables en el tratamiento del ictus isquémico4,6-8,12.

Se observó una correlación directa entre la edad y la gravedad del infarto a la llegada, así como entre la edad y la NIHSS a las 24 horas. Se encontró una corre-lación negativa entre el TIF y la puntuación NIHSS a la llegada; es decir, que aquellos ictus más graves fueron tratados más rápido posiblemente debido a que los más graves alertaron en mayor medida a pacientes y acompañantes por lo que acudieron antes.

La mayoría de trabajos coinciden en la utilidad de la puntuación NIHSS basal como factor pronós-tico14,17-19,22,23. Algunos trabajos publicados demuestran

que la rápida mejoría clínica es un buen predictor de la situación clínica a los 3 meses en tiempos muy preco-ces como los 30 minutos postratamiento24, y a las 2

ho-ras25. Muchada et al.refieren que el impacto del TIF

de-pende en gran medida de la gravedad del infarto, sobre todo para aquellos ictus de gravedad moderada (NIHSS entre 9 y 15 puntos), y en tiempo menor a 120 minutos; en cambio, no se observa respuesta significati-va en relación al tiempo en los ictus graves (NIHSS > 15 puntos)20.

Existen otros factores que a su vez se han visto im-plicados en la respuesta clínica. La existencia de fibrila-ción auricular ha sido considerada de buen pronóstico para determinados autores26. El ácido úrico ha sido

de-mostrado como factor protector en el ictus isquémico. La administración de ácido úrico en el IIA ha demostra-do beneficios en animales27y actualmente está en

estu-dio en humanos28. La hiperglucemia durante la fase

aguda ha sido demostrada como mal predictor29y otros

factores como los inhibidores endógenos de la fibrinoli-sis como el PAI-1 y el TAFI se han visto implicados la re-sistencia a la fibrinolisis30.

Este estudio presenta una serie de limitaciones pro-pias a su carácter retrospectivo. Así como las limitacio-nes originadas por la realización de escalas como la NIHSS o la escala Rankin, que aun siendo escalas senci-llas y de alta factibilidad, pueden presentar leves varia-ciones interobservador. El TIF se calculó utilizando la hora de inicio de síntomas comentada por el paciente o su acompañante. La franja temporal de inicio de sínto-mas estuvo bien delimitada en la mayoría de los casos, pero pudieron producirse variaciones de escasa cuantía.

Figura 1.Relación entre la puntuación NIHSS 24 horas y la puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS).

Tabla 2.Correlación de variables en pacientes con ictus isquémico y fibrinolisis

mRS Valor p

TIF 0,21* 0,09

NIHSS a la llegada 0,34* 0,01

NIHSSa las 24 h 0,74* 0,001

Diferencia de NIHSS 24 h –0,61* 0,001

Edad 0,41* 0,001

Glucosa 0,10* 0,43

Localización hemisférica –0,05* 0,72

Cardioembolia 0,092* 0,47

TIF Valor p

NIHSS a la llegada 0,31† 0,012

NIHSS a las 24 horas 0,12† 0,348

Diferencia de NIHSS 24 horas –0,41† 0,001

Edad Valor p

NIHSS a las llegada 0,35* 0,005

NIHSS a las 24 horas 0,38* 0,001

TIF = Tiempo de Inicio de fibrinolisis. *Rhode Spearman, †R de Pearson.

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En conclusión, existen factores clínicos que pueden ser predictores del pronóstico de los pacientes con IIA. Valores altos de puntuación NIHSS (sobre todo a las 24 horas), edad y demora en el TIF son factores asociados a un peor pronóstico a los 3 meses en pacientes con IIA tratado con fibrinolisis. La mejoría clínica a las 24 horas se relaciona estrechamente con la demora en el tiempo de inicio de tratamiento, lo que cobra especial impor-tancia por ser un factor modificable en el tratamiento agudo del ictus isquémico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés en relación al presente artículo.

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