1. NOMBRE COMERCIAL DEL MEDICAMENTO PARIET™ 10 mg.
PARIET™ 20 mg.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido contiene:
9,42 mg de rabeprazol, equivalentes a 10 mg de rabeprazol sódico 18, 85 mg de rabeprazol, equivalentes a 20 mg de rabeprazol sódico
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos gastro-resistentes. 4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
PARIET comprimidos está indicado en el tratamiento de la: • úlcera duodenal activa
• úlcera gástrica activa benigna
• reflujo gastroesofágico sintomático, erosivo o ulcerativo (ERGE)
• Tratamiento a largo plazo del reflujo gastroesofágico (mantenimiento de la ERGE) • Combinación con regímenes terapéuticos antibacterianos adecuados para la
erradicación del Helicobácter Pylori en pacientes con úlcera péptica Ver apartado 4.2
4.2 Posología y forma de administración
Adultos/ancianos:
Úlcera Duodenal Activa y Úlcera Gástrica Activa Benigna: La dosis oral
recomendada tanto para la úlcera duodenal activa como la úlcera gástrica activa benigna es de 20 mg administrados una vez al día por la mañana.
La mayoría de los pacientes con úlcera duodenal activa consiguen la cicatrización en un período de cuatro semanas. Sin embargo, un grupo reducido de pacientes podrían requerir un período adicional de cuatro semanas de tratamiento para conseguir la cicatrización. La mayoría de los pacientes con úlcera gástrica activa benigna consiguen la cicatrización en un período de seis semanas. Sin embargo, un grupo reducido de pacientes podrían requerir un período adicional de seis semanas de tratamiento para conseguir la cicatrización.
Reflujo gastroesofágico erosivo o ulcerativo (ERGE): La dosis oral recomendada
en esta condición es de 20mg una vez al día durante un período de cuatro a ocho semanas.
Tratamiento a largo plazo del reflujo gastroesofágico (mantenimiento de la ERGE): Para el tratamiento a largo plazo, se pueden utilizar como dosis de
mantenimiento, dependiendo de la respuesta del paciente, o un comprimido de PARIET 20 mg o un comprimido de PARIET 10 mg una vez al día.
Erradicación de H. Pylori: Pacientes con infección por H.Pylori deben tratarse con
una terapia de erradicación. Se recomienda la siguiente combinación administrada durante 7 días:
• Pariet 20 mg dos veces al día + claritromicina 500 mg dos veces al día y amoxicilina 1g dos veces al día.
Para las indicaciones que requieren tratamiento una vez al día los comprimidos PARIET deberán administrarse por la mañana, antes de ingerir alimentos; y aunque la hora del día, ni la ingesta de alimentos han tenido efectos sobre la actividad del rabeprazol sódico, éste régimen facilitará el cumplimiento con la terapia.
Se debería advertir a los pacientes que los comprimidos de PARIET deben de tragarse enteros, sin masticarlos ni triturarlos.
Deterioro renal y hepático:
No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con deterioro renal o hepático. Véase la sección 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo del tratamiento con PARIET en pacientes con alteración hepática severa.
Niños:
PARIET no está recomendado en niños, al no existir experiencia en este grupo de pacientes.
4.3 Contraindicaciones
PARIET está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a rabeprazol sódico, a los compuestos benzimidazólicos sustituidos o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación. PARIET está contraindicado en el embarazo o durante la lactancia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La respuesta sintomática al tratamiento con rabeprazol sódico no excluye la presencia de un proceso gástrico o esofágico maligno, por lo que deberá descartarse esta posibilidad antes de instaurar el tratamiento con PARIET.
Los pacientes sometidos a tratamientos de larga duración (particularmente aquellos que son tratados durante más de un año) deberían ser revisados regularmente.
Se debería advertir a los pacientes que los comprimidos de PARIET deben de tragarse enteros, sin masticarlos ni triturarlos.
PARIET no está recomendado en niños, al no existir experiencia en este grupo de pacientes.
No se han observado problemas de seguridad significativos relacionados con el medicamento en un estudio de pacientes con deterioro hepático de leve a moderado frente a un grupo normal utilizado como control con características similares de edad y sexo. Sin embargo, dado que no hay datos clínicos sobre el uso de PARIET en pacientes con disfunción hepática severa, se recomienda cautela al prescribir el tratamiento con PARIET por vez primera a estos pacientes.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El rabeprazol sódico, al igual que otros fármacos pertenecientes a la clase de compuestos inhibidores de la bomba de protones (IBP), se metaboliza a través del sistema hepático metabolizador del fármaco vía citocromo P450 (CYP450). En estudios realizados en sujetos sanos no se han observado interacciones clínicamente significativas entre el rabeprazol sódico con otros fármacos estudiados incluyendo warfarina, fenitoina, teofilina o diazepan, metabolizados a través del sistema CPY450. Rabeprazol sódico produce una intensa y prolongada inhibición de la secreción de ácido gástrico. Se podría producir una interacción con compuestos cuya absorción depende del pH, por lo que se ha investigado el potencial de este tipo de interacción.
La administración concomitante de rabeprazol sódico disminuye en un 33% los niveles de ketoconazol y aumenta un 22% los niveles mínimos de digoxina en sujetos normales. Podría ser necesaria, por tanto, la monitorización de los pacientes para determinar si se requiere un ajuste de la dosis cuando se administren este tipo de medicamentos conjuntamente con PARIET.
Rabeprazol no influye de forma adversa en las concentraciones plasmáticas de amoxicilina o claritromicina cuando se administra concomitantemente con el propósito de erradicar la infección por H.Pylori en el tracto gastrointestinal superior.
En ensayos clínicos se han administrado antiácidos concomitantemente con PARIET sin que se haya observado interacción alguna con antiácidos líquidos en un ensayo específicamente diseñado para determinar este tipo de interacción. No se observó una interacción clínicamente significativa con los alimentos.
Los estudios realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el rabeprazol sódico se metaboliza mediante isoenzimas del CYP450 (CYP2C19 y CYP3A4). En estos estudios, las concentraciones plasmáticas esperadas en humanos para rabeprazol no inducen ni inhiben al CPY3A4; y aunque los estudios in vitro no siempre son predictivos del status in vivo, estos hallazgos indican que no cabe esperar interacción entre rabeparazol y ciclosporina.
4.6 Embarazo y lactancia Embarazo:
No hay datos sobre la seguridad de rabeprazol en mujeres embarazadas.
En los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos no se ha observado deterioro de la fertilidad o daño fetal a causa de rabeprazol sódico, aunque se produce una baja transferencia feto-placentaria en ratas. PARIET está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia:
Se desconoce si el rabeprazol sódico es excretado a través de la leche materna. No se han realizado estudios de mujeres en período de lactancia. Sin embargo, se ha detectado la presencia de rabeprazol sódico en las secreciones mamarias de rata. PARIET no debe ser utilizado, por tanto, durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Basándose en las propiedades farmacodinámicas y en el perfil de efectos adversos, es poco probable que PARIET altere la capacidad de conducción o las habilidades para manejar maquinaria. No obstante, si el estado de alerta resultara alterado a causa de somnolencia, se recomienda evitar la conducción y el manejo de máquinas complejas. 4.8 Efectos Adversos
Los comprimidos de PARIET fueron generalmente bien tolerados durante los ensayos clínicos. Los efectos indeseables observados fueron en general leves/moderados y de carácter transitorio.
En Ensayos Clínicos los acontecimientos adversos más frecuentes (incidencia ≥5%) fueron cefalea, diarrea y náusea. Otros acontecimientos adversos (incidencia <5% y ≥2%) fueron rinitis, dolor abdominal, astenia, flatulencia, faringitis, vómito, dolor inespecífico/dolor de espalda, mareo, síntomas gripales, infección, tos, estreñimiento e insomnio. Otros acontecimientos adversos menos frecuentes (incidencia ≤1%) fueron erupciones, mialgia, dolor pectoral, sequedad de boca, dispepsia, nerviosismo,
somnolencia, bronquitis, sinusitis, escalofríos, eructos, calambres en las piernas, infección de orina, artralgia, y fiebre.
En casos aislados, se ha observado anorexia, gastritis, aumento de peso, depresión, prurito, alteraciones visuales o del gusto, estomatitis, sudoración, leucocitosis.
Sin embargo, sólo la cefalea, diarrea, dolor abdominal, astenia, flatulencia, erupción, y sequedad de boca han sido asociados con el uso de los comprimidos de PARIET. Experiencia Post Comercialización:
Se han reportado eritema y reacciones bullosas poco frecuentes en pacientes que reciben tratamiento con Pariet, que han desaparecido después de interrumpir el tratamiento.
Con poca frecuencia se ha reportado trombocitopenia, neutropenia y leucopenia. Ha habido informes de aumento de enzimas hepáticas.
4.9 Sobredosificación
No hay experiencia hasta la fecha respecto a la sobredosificación deliberada. Las dosis hasta de 80mg/día han sido bien toleradas. No se conoce un antídoto específico. El rabeprazol sódico se une extensamente a las proteínas no siendo, por tanto, fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosificación, el tratamiento deberá ser sintomático y se aplicarán las medidas generales de apoyo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC: A02B C04
Mecanismo de Acción: Rabeprazol sódico pertenece a la clase de compuestos
anti-secretores, los benzimidazoles sustituidos, que no muestran propiedades anticolinérgicas o antagonistas de los receptores histamínicos H2, pero que suprimen la secreción ácido-gástrica mediante la inhibición específica de la enzima H+/K+-ATPasa (la bomba de protones o de ácido). El efecto es dosis-dependiente y proporciona una inhibición tanto de la secreción ácida basal como de la secreción ácida estimulada, independientemente del estímulo. Los estudios en animales indican que una vez administrado, el rabeprazol sódico desaparece rápidamente tanto del plasma como de la mucosa gástrica. Como una base débil, rabeprazol es absorbido rápidamente después de cada dosis y se concentra en el medio ácido de las células parietales. Rabeprazol, por medio de una protonación se convierte a una forma de sulfonamida activa y posteriormente reacciona con las cisteínas disponibles en la bomba de protones.
Actividad Anti-secretora: Tras la administración oral de una dosis de 20mg de
rabeprazol sódico comienza su efecto anti-secretor en el período de una hora, alcanzándose el efecto máximo entre dos y cuatro horas. La inhibición de la secreción ácida basal y de la secreción ácida inducida por los alimentos a las 23 horas de la primera dosis de rabeprazol sódico es del 69% y 82% respectivamente, perdurando durante un período hasta de 48 horas. El efecto inhibidor del rabeprazol sódico sobre la secreción de ácido aumenta ligeramente con la dosificación repetida una vez al día, consiguiéndose una inhibición estable después de tres días. Tras suspender la administración del fármaco, se normaliza la actividad secretora en un período de 2 a 3 días.
Efectos sobre los Niveles Séricos de Gastrina: Se han realizado estudios clínicos en
pacientes tratados una vez al día con 10 ó 20mg de rabeprazol sódico, durante períodos hasta de 43 meses. Los niveles séricos de gastrina aumentaron durante las primeras 2-8 semanas, reflejando los efectos inhibidores sobre la secreción de ácido y permanecieron estables mientras continuó el tratamiento. Los valores de gastrina volvieron a los niveles pre-tratamiento, normalmente después de 1-2 semanas de suspender el tratamiento.
En muestras humanas de biopsia obtenidas del antro y del fondo gástrico en más de 500 pacientes que recibieron rabeprazol o un tratamiento comparativo durante períodos hasta de 8 semanas, no se detectaron cambios en la histología de células tisulares entero-cromafínicas (CEC), grado de gastritis, incidencia de gastritis atrófica, metaplasia intestinal o distribución de la infección por H. pylori. En más de 250 pacientes que siguieron un tratamiento continuo durante 36 meses, no se han observado cambios significativos con respecto a lo visto en el momento de iniciar el tratamiento.
Otros Efectos: Hasta la fecha no se han observado efectos sistémicos de rabeprazol
sódico sobre el SNC, sistemas cardiovascular y respiratorio. La administración de rabeprazol sódico en dosis orales de 20mg durante 2 semanas, no tuvo efectos sobre la función de la glándula tiroides, el metabolismo de los carbohidratos, o los niveles circulantes de la hormona paratiroidea, cortisol, estrógeno, testosterona, prolactina, colecistocinina, secretina, glucagón, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), renina, aldosterona u hormona somatotrópica.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción: PARIET es una formulación de rabeprazol sódico en comprimidos
(gastro-resistentes) con recubrimiento entérico. El rabeprazol es un compuesto ácido-lábil, por lo que se hace necesaria esta forma de presentación. La absorción del rabeprazol sólo comienza, por tanto, cuando el comprimido abandona el estómago. La absorción se produce de forma rápida, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos aproximadamente a las 3,5 horas de administrar una dosis de 20mg de rabeprazol. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de rabeprazol y el AUC se mantienen lineales en el rango de dosis de 10mg a 40mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 20mg (en comparación con la administración intravenosa) es aproximadamente del 52% debido en gran parte al metabolismo pre-sistémico. Adicionalmente, la biodisponibilidad no parece incrementarse con la administración repetida. En sujetos sanos, la semi-vida en plasma es de aproximadamente una hora (rango 0,7 a 1,5 horas), y el aclaramiento corporal total se estima en 283 ± 98 ml/min. La ingesta de alimentos o la hora de administración no influyen en la absorción del rabeprazol sódico.
Distribución: La unión del rabeprazol a las proteínas plasmáticas es del 97%
aproximadamente.
Metabolismo y excreción:
En humanos, los principales metabolitos identificados en el plasma son el tioéter (M1) y el ácido carboxílico (M6), siendo la sulfona (M2), el desmetil-tioéter (M4) y el conjugado de ácido mercaptúrico (M5) los metabolitos menores encontrados a niveles inferiores. Solamente el metabolito desmetil (M3) posee una pequeña actividad anti-secretora, pero no está presente en el plasma.
Tras una única dosis oral de rabeprazol sódico 20mg marcada con C14, no se encontró en orina cantidad alguna del fármaco sin metabolizar. Alrededor del 90% de la dosis fue eliminado a través de la orina en forma de dos metabolitos principalmente: un
conjugado de ácido mercaptúrico (M5) y un ácido carboxílico (M6), además de dos metabolitos desconocidos. El resto de la dosis fue recuperado en las heces.
Sexo: Ajustado por masa corporal y peso, después de una dosis única de 20 mg de
rabeprazol, no hay diferencias significativas para los parámetros farmacocinéticos entre los sexos
Disfunción renal: En pacientes con insuficiencia renal terminal estable que requieren
hemodiálisis de mantenimiento (aclaramiento de creatinina 5 ml/min/1,73 m2), la disposición de rabeprazol fue muy similar a la observada en voluntarios sanos. En estos pacientes el AUC y la Cmax fueron, aproximadamente, el 35% más bajos que los parámetros correspondientes en los voluntarios sanos. La vida media de rabeprazol en voluntarios sanos fue de 0,82 horas, en pacientes durante la hemodiálisis fue de 0,95 horas y en post-diálisis de 3,6 horas. En pacientes con enfermedad renal que necesitan hemodiálisis, el aclaramiento del fármaco fue de, aproximadamente, el doble que en voluntarios sanos.
Disfunción Hepática: Después de la administración de una dosis única de 20 mg de rabeprazol a pacientes con deterioro hepático leve o moderado, se dobló el AUC y hubo un aumento, de 2-3 veces, en la vida media de rabeprazol, en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, después de la administración de 20 mg diarios, durante 7 días, el AUC aumentó solo 1,5 veces y el Cmax solo 1,2 veces. La vida media de rabeprazol en pacientes con deterioro hepático fue 12,3 horas en comparación con 2,1 horas en voluntarios sanos. La respuesta farmacodinámica (control del pH gástrico) en los dos grupos fue clinicamente comparable.
Ancianos: La eliminación de rabeprazol fue algo inferior en pacientes de edad
avanzada. A los 7 días de administrar una dosis diaria de 20mg de rabeprazol sódico, el AUC fue aproximadamente el doble, incrementándose la Cmáx en un 60% y el t1/2 aumentó en aproximadamente un 30 %, en comparación con los valores observados en voluntarios jóvenes sanos. Sin embargo, no existen indicios de acumulación del rabeprazol.
Polimorfismo CYP2C19: Después de dosis de 20 mg diarios durante 7 días, los metabolizadores lentos CPYP2C19, tuvieron un AUC y un t1/2 que fueron de aproximadamente 1,9 y 1,6 veces los parámetros correspondientes a metabolizadores extensivos, mientras que el Cmax tuvo un aumento de solo el 40%.
5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad
Los efectos preclínicos fueron observados solo para exposiciones que excedían, suficientemente, la exposición máxima en humanos, lo que hace que tengan poco interés para la seguridad en humanos, si se compara con los datos en animales. Los estudios de mutagenicidad dieron resultados equívocos. Los ensayos llevados a cabo en la línea celular de linfoma de ratón fueron positivos, sin embargo, los ensayos
in vivo de micronucleos y los in vivo e in vitro de reparación del ADN fueron
negativos. Los estudios de carcinogenicidad no revelan un peligro especial para los humanos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Relación de excipientes
Manitol, óxido de magnesio, hidroxipropil celulosa poco sustituida, hidroxipropil celulosa, estearato magnésico, etilcelulosa, ftalato de hipromelosa, monoglicérido diacetilado, talco, dióxido de titanio (E171), amarillo óxido de hierro (E172) (sólo el comprimido de 20mg), rojo óxido de hierro (E172) (sólo el comprimido de 10mg), cera
de carnauba y tinta ((laca de grado alimenticio (E904), rojo óxido de hierro (E172), lecitina de soja (E322), antiespumante DC1510 - comprimidos de 20mg); y (barniz farmacéutico, negro óxido de hierro (E172), propilenglicol, antiespumante médico A - comprimidos de 10 mg)).
6.2 Incompatibilidades No se han descrito. 6.3 Período de validez
24 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
No almacenar a una temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Formato de envasado:
Acondicionamiento primario:
. Blisters, unidosis, (aluminio/aluminio) de 7, 14 ó15 comprimidos. Acondicionamiento secundario:
. Caja conteniendo múltiples tiras de blister, unidosis, de 7, 14 ó 15 comprimidos y prospecto.
Tamaños del envase: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 75 y 120 comprimidos 6.6 Instrucciones de uso/manipulación
No se requieren instrucciones específicas. Datos Administrativos:
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN JANSSEN-CILAG, S.A.
Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7; 28042 Madrid
8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
PL 10555/0010 (comprimidos de 10 mg) PL 10555/0008 (comprimidos de 20 mg)
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN 8 de Mayo de 1998
10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO Septiembre 2000
