ABACAVIR
ZIAGEN
(Glaxo Wellcome)
GRUPO TERAPÉUTICO ATC- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO.
- Grupo específico: J05AF06. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos, específico del VIH-1.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento combinado antiviral de adultos infectados por VIH..
ACCIÓN Y MECANISMO
Los medicamentos antiretrovirales actualmente disponibles se dividen en dos grupos: - Inhibidores de la transcriptasa inversa (retrotranscriptasa) (INTI e INNTI):
- Nucleosídicos (INTI): - Abacavir - Didanosina - Estavudina - Lamivudina - Zalcitabina - Zidovudina -
No nucleosídicos (INNTI):
- Efavirenz
-
Nevirapina
- Inhibidores de la proteasa (IP): - Indinavir
- Nelfinavir - Ritonavir - Saquinavir
Considerados aisladamente, todos los anti-VIH tiene dos limitaciones importantes: la in-capacidad de erradicar totalmente el virus y la aparición de resistencias. Sin embargo, un cambio importante producido en los últimos años en el tratamiento actual del SIDA ha sido el abandono de la monoterapia en favor de tratamientos combinados con dos o tres antivirales. Por este motivo la comparación directa de los medicamentos del grupo tiene poco sentido.
Los primeros inhibidores de la transcriptasa inversa en uso clínico eran todos nucleosí-dicos (INTI). Por analogía estructural con los nucleótidos naturales, son capaces de im-pedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como fi-nalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cade-na de DNA en formación, pero es incapaz de unir de ellos el eslabón siguiente. Obstacu-lizan así la incorporación del DNA viral a la dotación genética de la célula infectada.
La zidovudina fue el primer medicamento anti-SIDA, el más experimentado y se consi-dera todavía la base del tratamiento. Puesto que los medicamentos de este grupo se usan ahora en parejas, los criterios que deben tenerse en cuenta en la selección son los efec-tos adversos (no deben ser aditivos) y la inducción de resistencias (no deben ser cruza-das). Nevirapina constituyó el primer inhibidor de la transcriptasa inversa comercializa-do que no tiene naturaleza nucleosídica; posteriormente apareció el efavirenz. Son los llamados Inhibidores No Nucleósidicos de la Transcriptasa Inversa (INNTI).
Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es más potente que la zidovudina sóla sin la indicencia de efectos indeseables empeore dema-siado.
La mayor peculiaridad de la nevirapina y del efavirenz es su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales (de hecho, se parece más a la carbamazepina o a los antidepresivos tricíclicos). No parece presentar resistencia cruzada con los deri-vados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recomendado).
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zo-na relaciozo-nada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Por este motivo, los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos. Ello no quiere decir que los derivados no nucleosídicos no induzcan la aparición de resistencia en el VIH, cosa que ocurre muy rápidamente si no se asocian a otros agentes antirretrovi-rales.
Los inhibidores de la proteasa (IP) interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recorta-dos tras la síntesis para obtener las cadenas protéicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y va-rias proteínas estructurales.
Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia anti-viral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias.
De los cuatro medicamentos comercializados, el indinavir parece el mejor en términos de relación eficacia/riesgo. El ritornavir es igual de potente pero tiene una indicencia supe-rior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que
rito-navir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquirito-navir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. Esto permitiría, en el caso de que realmente llegue a confirmarse tal condición, que nelvinafir se convirtiese en el inhibidor de prosteasa de primera elección. Sin embargo, por el mo-mento, es indinavir el fármaco del grupo que mejor balance eficacia/toxicidad (incluyen-do interacciones) presenta, y por tanto es el elegible como primer tratamiento, siempre en combinación con uno o dos inhibidores de la retrotranscriptasa.
El tratamiento del SIDA ha sufrido un profunda reconsideración desde su origen, debi-da a dos hechos fundebi-damentales, el conocimiento de la cinética viral y la combinación de varios tipos de agentes antirretrovirales.
Hasta hace poco se creía que el largo período de latencia entre la infección y la aparición de sintomatología de SIDA se correspondía con una etapa letárgica de la replicación del VIH. La puesta a punto de técnicas de identificación del VIH en plasma ha permitido sa-ber que esto no es así. Por el contrario la primera fase de la infección se caracteriza por una replicación extraordinariamente rápida del virus en tejido linfoideo, que se contra-rresta por la aceleración de las tasas de producción y destrucción de las células de de-fensa inmunitaria. Más de un 30% de los VIH en plasma se renuevan diariamente (semi-vida viral de menos de dos días) y el ritmo de reemplazo de células CD4 plasmáticas es de 1 millón al día, entre 10 y 100 veces el ritmo normal.
La enfermedad aparece cuando el sistema inmunitario pierde la carrera frente a la in-fección. Este concepto tiene dos aplicaciones:
♦ Explica la escasa eficacia de la monoterapia. La facilidad de mutación y la rapidez de replicación garantiza la aparición y diseminación de cepas resistentes a cualquier me-dicamento. El VIH es bastante estable genéticamente, pero es debido a que la mayo-ría de las mutaciones no son viables.
♦ Al parámetro tradicional de evaluación de la progresión de la enfermedad, el recuen-to de las células CD4, se ha añadido un segundo: la medida de la carga viral (número de cadenas de ARN viral por ml de plasma). El primero mide el estado de las defen-sas, el segundo la potencia del invasor. Un recuento bajo de CD4 indica una fase avanzada de la enfermedad, una carga viral alta es pronóstico de evolución rápida. Las innovaciones han sido fundamentalmente cuatro:
- Los resultados de ensayos clínicos que demuestran que el tratamiento combinado de dos antirretrovirales tiene mejores resultados que la clásica monoterapia con zido-vudina.
- La introducción de medicamentos con mecanismos de acción distinto de la inhibición de la transcriptasa inversa, notablemente los inhibidores de la proteasa.
- La combinación de agentes antirretrovirales inhibidores no nucleosídicos de la trans-criptasa inversa (INNTI) con los de estructura nucleosídica (INTI) ha permitido
reducir la aparición de resistencia a estos últimos.
- Se han ensayado combinaciones de hasta cinco retrovirales (zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir y nevirapina), que han mostrado incluso más potencia antiviral que las combinaciones de dos INTI + IP o de dos INTI y un INNTI, acortando notable-mente el plazo requerido para reducir los niveles plasmáticos de copias de ARN del VIH a menos de 50 copias/ml.
Las circunstancias antes citadas han llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con fuerza al SIDA, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar la apari-ción de resistencias. Las limitaciones principales para usar la fuerza terapéutica máxima son de tipo económico y la aparición de efectos secundarios. Esto obliga a individualizar la terapia en función de la carga viral, el recuento de CD4 y los antecedentes de resis-tencias y de reacciones adversas al tratamiento previo.
El tratamiento de la infección primaria, es decir, la referida al período de 4 a 7 semanas de rápida replicación viral que se produce inmediatamente tras la exposición al VIH, re-sulta esencial. La cuestión de si puede abortarse la evolución posterior del proceso me-diante un tratamiento antirretroviral enérgico en este período no ha podido someterse aún a ensayo clínico, pero se recomienda que los pacientes en esta situación sean someti-dos durante seis meses al régimen de al menos someti-dos inhibidores nucleosídicos de trans-criptasa y un inhibidor de proteasa. También se obtienen buenos resultados con una aso-ciación de tres inhibidores de retrotranscriptasa, dos nucleosídicos y uno no nucleosídi-co. Se están ensayando con buenos resultados combinaciones de hasta cinco antitirre-trovirales con estructuras y mecanismos diferentes.
En cualquier caso, el objetivo de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la replicación del VIH, previniendo así el desarrollo de resistencia viral, así como restau-rar la función inmunológica y mejorestau-rar la sintomatología clínica del paciente. Teniendo en cuenta que la evolución del VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles plasmáti-cos de 50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estándar terapéutico para una mejor su-presión de la replicación viral ha evaolucionado hacia un nivel que asegure unos niveles plasmáticos inferiores a 50 copias/ml.
Las recomendaciones de tratamiento están en continua revisión. Recuento de
linfo-citos CD4 (por µl) Carga viral Recomendaciones terapéuticas <10.000 Sin tratamiento antiviral.
10.000-30.000 Uso según el estado general del paciente, de una asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa.
> 500
>30.000 Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa.
<10.000 Uso según el estado general del paciente, de una asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa.
10.000-30.000 Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa. 200-500
>30.000 Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa más un inhibidor de proteasa. Asociación de dos inhibidores nucleosídicos y uno no nucleosídico de la transcripta-sa invertranscripta-sa .
< 200 Cualquiera Asociación de dos inhibidores de transcriptasa inversa más un inhibidor de proteasa. Asociación de dos inhibidores nucleosídicos y uno no nucleosídico de la transcripta-sa invertranscripta-sa.
La zidovudina sigue siendo el puntal del tratamiento para los pacientes que no han tenido exposición previa a la misma. En cuanto a los inhibidores de proteasa, razones de buena absorción y menores efectos adversos inducen a elegir el indinavir, pero otros motivos, sobre todo el problema de las resistencias, pueden hacer que otro sea preferible.
Los pacientes que estén actualmente bajo tratamiento con zidovudina deben ser reevalua-dos para adaptarlos a las nuevas pautas terapéuticas. Puesto que hay que contar con un cier-to grado de resistencia a la zidovudina, escier-tos casos presentan un problema especial y el tra-tamiento debe ajustarse a la evolución del paciente, la respuesta previa a la zidovudina y la
carga viral. Puede estar justificado aquí la introducción temprana de inhibidores de la pro-teasa, pero nunca en monoterapia.
El caso más común de exposición profesional al VIH es la punción accidental con agujas u otro material contaminado. Las estadísticas dan un riesgo promedio de infección del 0,3%, pero depende mucho de la carga infectante, que a su vez depende de la cantidad de material inoculado y del contenido en ARN viral de dicho material.
Hay datos indicativos de que el tratamiento con zidovudina reduce en un 80% el riesgo de infección, pero las recomendaciones actuales son un régimen de cuatro semanas con dos inhibidores de la transcriptasa (a ser posible, distintos del que toma el paciente ori-gen de contaminación). Añadir un inhibidor de proteasa en caso de carga infectante ele-vada. Los centros donde se manipule material biológico de enfermos de SIDA deberían tener un protocolo de actuación de urgencia para estos casos.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Abacavir es un inhibidor nucleosídico de la trans-criptasa inversa (INTI). El fármaco es transformado intracelularmente, median-te enzimas celulares, en trifosfato de carbovir, el auténtico metabolito acti-vo. Este es un análogo de la dGTP (desoxiguanosina-5'-trifosfato), y actúa inhi-biendo la transcriptasa inversa a través de un doble mecanismo. Por un lado actúa compi-tiendo con el dGTP y, por otro, se incorpora al ADN viral producido por la célula. La au-sencia del grupo hidroxilo (-OH) en posición 3' impide la formación del enlace 5'-3' fos-fodiéster, esencial para el proceso de elongación de la cadena de ADN y, por consiguien-te, se provoca la detención de la síntesis de ADN viral por la maquinaria celular.
Está lejanamente emparentado estructuralmente con la didanosina, un análogo de la de-soxiinosina).
El desarrollo de resistencia del VIH frente a abacavir es lento, debido a que las muta-ciones necesarias para adquirirla son numerosas y poco favorables biológicamente. No obstante, estudios preliminares han indicado que el uso de abacavir en monoterapia du-rante períodos de 12 semanas es capaz de inducir cepas de VIH con una susceptibilidad in vitro tres veces inferior al abacavir.
Parece existir resistencia cruzada entre abacavir y didanosina, zalcitabina y lamivudina, pero parece ser mínima con zidovudina y estavudina. La resistencia cruzada con los inhi-bidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI), como efavirenz y nevira-pina, es improbable debido a los diferentes puntos de unión a la transcriptasa inversa. Otro tanto sucede con los inhibidores de la proteasa (IP), debido al diferente mecanis-mo de acción.
Estudios preliminares han mostrado que abacavir en monoterapia produce una respuesta clínica moderada, aunque el desarrollo de resistencia a medio plazo constituye un factor limitante. En este sentido, un tratamiento de 12 semanas en pacientes tratados ante-riormente con zidovudina produjo un descenso de la carga viral a menos de 400 copias de ARN/ml en el 28% de los pacientes, y a menos de 40 copias/ml en el 11%. Por el contra-rio, la asociación abacavir/zidovudina produjo esta respuesta en el 69% y 22%, respecti-vamente.
La eficacia clínica de abacavir ha sido puesta de manifiesto especialmente en tratamien-tos combinados con zidovudina y lamivudina. En este sentido, tal asociación ha sido capaz de reducir la carga viral, en tratamientos a lo largo de 48 semanas, a menos de 400 co-pias/ml en el 65% de los pacientes, e incluso a menos de 40 coco-pias/ml en el 43%, provo-cando un aumento medio de 110 células/mm3 en el recuento de linfocitos CD4.
Este nivel de respuesta es equiparable al obtenido con combinaciones estándar de zido-vudina, lamivudina y un inhibidor de la proteasa como indinavir.
Abacavir ha sido empleado también en combinaciones de hasta cinco antirretrovirales (conjuntamente con zidovudina, lamivudina, indinavir y nevirapina), produciendo una res-puesta sobre la carga viral muy potente y, sobre todo, muy rápida (cuatro semanas en la mayoría de los pacientes).
El fármaco es bien tolerado en general (incluyendo niños), aunque cabe resaltar la apari-ción de reacciones de hipersensibilidad en un 3% de los pacientes, mayoritariamente bajo la forma de fiebre y/o erupciones cutáneas, aunque en una minoría de los casos pueden producirse reacciones eventualmente mortales.
El perfil farmacocinético es bastante favorable, mostrando una biodisponibilidad oral del fármaco próxima al 90% y no es afectado metabólicamente por ninguna de las isoen-zimas del citocromo P450. Asimismo, tampoco ejerce ningún efecto inhibidor sobre es-tas últimas. Todo ello configura un riesgo prácticamente inexistente de interacciones adversas con otros fármacos antirretrovirales, en especial los inhibidores de la protea-sa.
En definitiva, un buen fármaco a añadir al arsenal de antirretrovirales, que ha ido cre-ciendo en este último año tanto en cantidad como en calidad.
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