I. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS VIRUS DEL GRUPO HERPES

I. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS

VIRUS DEL GRUPO HERPES

Capítulo 1

Características microbiológicas de los herpes virus.

Epidemiología y etiopatogenia de la infección herpética del

segmento anterior

Juan José Molina Fernández, Ramón Quintana Conte

Capítulo 2

Técnicas de diagnóstico en la enfermedad ocular herpética

Capítulo 3

Enfermedades por los virus del grupo herpes: manifestaciones

clínicas y tratamiento

Características microbiológicas de los herpes

virus. Epidemiología y etiopatogenia de la

infección herpética del segmento anterior

– INTRODUCCIÓN

– GENERALIDADES FAMILIA HERPES VIRUS

– VIRUS HERPES SIMPLEX • Patogénesis

• Respuesta inmune a los VHS I y II • Latencia

– VIRUS VARICELA ZÓSTER • Patogénesis – VIRUS EPSTEIN-BARR • Patogénesis – CITOMEGALOVIRUS • Transmisión • Patogénesis

– EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HERPES SIMPLEX EN EL SEGMENTO ANTERIOR

INTRODUCCIÓN

Los virus constituyen un grupo de agentes infecciosos de estructura subcelular que se com-portan como parásitos intracelulares estrictos. Se caracterizan por su pequeño tamaño, estructura elemental y mecanismo de replicación.

Su estructura está constituida por un solo ácido nucleico, rodeado de una cubierta protei-ca y pueden presentar una envoltura. No poseen ribosomas ni otras formaciones intracelulares y sólo los virus mayores contienen algunos fer-mentos. En consecuencia, los virus, de manera aislada, carecen de metabolismo y son incapa-ces de crecer y dividirse en medios inanimados y se comportan como partículas inertes.

Sólo se desarrollan y multiplican en el inte-rior de células vivas, de las que dependen total-mente para la obtención de energía y la síntesis de proteínas, y pueden considerarse parásitos intracelulares estrictos. Se reproducen por un mecanismo particular, la replicación, mediante la cual el ácido nucleico del virus orienta el metabolismo de la célula hacia la síntesis de sus propios componentes. La cápside y la envoltura lo protegen del medio ambiente y facilitan su transmisión de una célula a otra (1).

GENERALIDADES FAMILIA HERPES VIRUS

El término herpes viene del latín herpes que, a su vez, viene del vocablo griego herpein que significa trepar. Hipócrates usó por primera vez el término para describir las lesiones asociadas al herpes que trepaban por la piel. Esto refleja la naturaleza trepadora o arrastrante de las lesio-nes cutáneas causadas por muchos tipos de

virus de la familia herpes. Destaca su clara afi-nidad por los tejidos derivados del ectodermo, epitelios y sistema nervioso. La familia Herpes-viridae está constituida por virus ADN icosaé-dricos, con un tamaño de 100-150 nm y cuya estructura está formada de fuera a dentro por (1): – Envoltura. Los herpes virus son virus envueltos. Yeman de la membrana nuclear interna que ha sido modificada por la inserción de glicoproteínas del herpes (en el virus madu-ro, estas glicoproteínas determinan la célula a infectar por la disponibilidad de receptores apropiados). La membrana viral es muy frágil y un virus con una membrana dañada no es infeccioso (esto significa que el virus es alta-mente lábil fuera de la célula, por tanto solo puede contagiarse por contacto directo con superficies mucosas o con secreciones de una persona infectada).

Capítulo 1

Características microbiológicas de los herpes virus.

Epidemiología y etiopatogenia de la infección herpética

del segmento anterior

Juan José Molina Fernández, Ramón Quintana Conte

Fig. 1: Virus del herpes simple. Microscopía electrónica. Imagen de dominio público obtenida de Wikipedia, crea-da por NASA.

– Tegumento. El espacio entre la envoltura y la cápside es el tegumento. Contiene proteínas codificadas por el virus y enzimas involucradas en la iniciación de la replicación.

– Cápside. Estos virus tienen capsómeros con forma de rosquilla de 100-200 nm de diá-metro con una nucleocápside icosaédrica. Esta última contiene 162 capsómeros.

– Genoma. Estos virus tienen ADN de doble cadena.

Los herpesvirus son la principal causa de enfermedad viral en humanos, después sólo de los virus de la gripe y del resfriado común. Exis-ten por lo menos 25 virus en la familia Herpes-viridae. Ocho tipos de herpesvirus infectan a los humanos (tabla 1).

Una vez un paciente ha sido infectado por un virus del herpes, la infección permanece de por vida. La infección inicial puede ser seguida de un período de latencia con episodios de reactivación posteriores. Los herpesvirus infec-tan la mayor parte de la población humana.

Los herpes virus se clasifican por su localiza-ción en la fase latente (tabla 2).

Además de las características expuestas en la tabla 2, es importante resaltar que los virus de la subfamilia alfa, aparte de ser neurotrópi-cos, tienen un ciclo de replicación rápido. Los de la subfamilia beta y gamma se definen por el tamaño y la estructura de su genoma, se replican más lentamente, y las células a infec-tar son más restringidas, las del sistema glan-dular y linfático.

La replicación de los virus herpes la pode-mos dividir en las siguientes fases:

1. Fijación a la superficie celular: Al igual que con muchos otros virus, el tropismo celular está determinado por la disponibilidad de los receptores adecuados en la superficie de la célula a ser infectada. Las glicoproteínas B y C unen al virus de forma laxa adhiriéndose a las moléculas de heparan sulfato en la superficie celular. Luego la glicoproteína D inicia uniones más fuertes adhiriéndose a receptores específi-cos de superficie, como el mediador de entrada de virus herpéticos y otros. La fase final es mediada por las glicoproteínas B y D que indu-cen la fusión de la envoltura viral a la membra-na celular (3).

2. Entrada de la nucleocápside al citoplas-ma: La nucleocápside rodeada de tegumento es transportada a la membrana nuclear a la que se une. El genoma de ADN entra al núcleo. Hay tres mecanismos por los cuales el virus entra en la célula: fusión con la membrana celular, endo-citosis y fagoendo-citosis.

3. Transcripción: Este es un proceso muy complejo, como es de esperarse por el gran tamaño del genoma. Hay tres clases de proteí-nas que necesitan sintetizarse para la produc-ción de un virus maduro.

• Alfa proteínas: Estas son las proteínas inmediatas tempranas. Involucradas en la regu-lación de la transcripción y que no se encuen-tran en el virión maduro. También implicadas en el control de la síntesis de beta proteínas.

• Beta proteínas. Estas son las proteínas tem-pranas y están implicadas también en la repli-cación de ADN (entre éstas se incluyen la ADN polimerasa y los factores de transcripción).

• Gamma proteínas. Estas son las proteínas de fase tardía y son componentes estructurales del virus. La síntesis de gamma proteínas comienza después del inicio de la síntesis de ADN.

4. Transcripción de ARN: El ADN herpético se transcribe a ARN por una enzima celular (ARN polimerasa I ADN-dependiente). No obs-tante, la transcripción de varios genes es depen-diente tanto de factores nucleares de la célula como de proteínas codificadas por el virus. Este control del ARNm viral, y por tanto, de la sínte-sis de proteínas virales, determina si la infección

Tabla 1. Herpesvirus principales que infectan a humanos

Virus Herpes simplex tipo I (VHS-1) Virus Herpes simplex tipo II (VHS-2)

Virus Varicela Zóster (VVZ) Virus Epstein Barr (VEB) Citomegalovirus (CMV)

Herpesvirus humano VI (roseola o exantema infantil) Virus Herpes Humano-VII (VHH-7)

Herpesvirus humano VIII (virus herpético asociado al sarcoma de Kaposi)

propagará la producción de nuevas partículas víricas y de muerte celular (una infección lítica), o una descamación continua del virus (infec-ción persistente) o latencia. El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula huésped, eso es, algunas células no permiten la replica-ción del ADN viral. Si la célula permite la pro-gresión más allá de las etapas de los genes tem-pranos inmediatos, sobreviene una infección lítica.

5. Síntesis de ADN: Los Herpes virus codifi-can su propia ADN polimerasa dependiente de ADN. Además, algunos herpesvirus codifican enzimas (como la timidina quinasa) que permi-te al mismo crecer en células que no están en división y que por tanto no contienen los pre-cursores de la síntesis de ADN. Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos no pudieran repli-carse dada la poca cantidad de precursores de ADN en las células nerviosas.

1. Características microbiológicas de los herpes virus. Epidemiología y etiopatogenia... 15

Tabla 2. Propiedades de los Herpes virus Tipo de

Tipo celular herpes virus Nombre Subfamilia

atacado Latencia Transmisión humano

1 Virus Herpes Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto cercano simplex-1

(VHS-1)

2 Virus Herpes Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto cercano

simplex-2 usualmente sexual

(VHS-2)

3 Virus Varicela Alphaherpesvirinae Mucoepitelio Neuronal Contacto o vía

zoster (VVZ) respiratoria

4 Virus Epstein- Gammaherpesvirinae Linfocitos B, Linfocitos B Saliva

Barr (VEB) epitelio

5 Citomegalovirus Betaherpesvirinae Epitelio, Monocitos, Contacto, (CMV) monocitos, linfocitos y transfusiones

linfocitos posiblemente sanguíneas, otros trasplantes,

congénito 6 Virus Herpes Betaherpesvirinae Linfocitos T Linfocitos T Contacto,

linfotrópico y otros y otros ruta respiratoria 7 Virus Herpes Betaherpesvirinae Linfocitos T Linfocitos T Desconocida

Humano-VII y otros y otros

(VHH-7)

8 Virus herpes Gammaherpesvirinae Células Desconocida ¿Intercambio

Humano-VIII endoteliales de fluidos

(VHH-8) corporales?

Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (VHSK)

6. Ensamblaje: Las nucleocápsides son ensambladas en el núcleo y se rellenan con ADN. Luego yeman a través de la doble mem-brana nuclear y dejan la célula mediante exoci-tosis o yeman a través de otra membrana celular como la membrana plasmática. Los virus cau-san lesiones estructurales y bioquímicas impor-tantes en la célula huésped, incluyendo altera-ciones en el nucléolo, daño cromosomal espe-cífico, anomalías en la matriz citoesquelética y modificaciones en la membrana plasmática. Como hemos comentado, dependiendo del tipo de célula pueden provocar su lisis o mantenerse en estado de latencia.

VIRUS HERPES SIMPLEX

Se trata de virus muy grandes y complejos. El genoma del VHS-1 tiene 152,261 bp y está divi-dido en dos regiones covalentemente ligadas. Puede existir en tres formas: lineal, circular o concatemérico. Comprende alrededor de 90 unidades transcripcionales únicas, de las cuales al menos 84 codifican proteínas. La mitad de esas proteínas no están directamente implicadas en la estructura viral o en el control de su repli-cación pero funcionan en la interacción con la célula huésped o con la respuesta inmune del huésped. Muchos de los productos producidos no son aun conocidos, también codifican

algu-nos ARN, entre ellos el LAT o transcriptor aso-ciado a la latencia. Existen dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con características muy similares (2), aunque tienen antígenos específicos cada uno de ellos, y casi el 50% del ADN es diferente entre el tipo 1 y 2. Al mismo tiempo, mediante técnicas especiales, podemos diferenciar cepas diferentes de virus del herpes simple.

Al igual que los de su familia es un virus ico-saédrico y posee un DNA de doble espiral repli-cante. El modo de transmisión es a través de con-tacto con la saliva de los portadores, sintomáti-cos o asintomátisintomáti-cos; o bien a través de personal sanitario, en casos descritos en dentistas o bien a través de las manos de los trabajadores de la salud (contacto cercano es necesario). El periodo de incubación suele ser entre 7 y 10 días, aun-que el periodo puede ser más corto o más largo, ya que se ha constatado secreción por las muco-sas incluso durante 7 semanas, puede hacerlo de forma intermitente durante años e incluso duran-te toda la vida, aunque como hemos comentado sobrevive poco fuera de la célula, y se destruye fácilmente con yodo, lejía, disolventes lípidos, calor a más de 56°C durante 20 horas, y con sus-tancias con pH ácido.

Es un virus muy ubicuo, al menos un 80% de la población mundial ha estado expuesta al VHS-1. En una reciente publicación se demos-tró que el 92% de los pacientes estudiados secretaban DNA del virus espontáneamente por las lagrimas, detectado por PCR, al menos una vez en un periodo de 30 días (3).

El genoma de los VHS codifica una serie de enzimas: ADN polimerasa ADN-dependiente, Timidina quinasa (fosforila la timidina y otros nucleósidos), Ribonucleótido reductasa (con-vierte ribonucleótidos a desoxirribonucleótido) y Serina-proteasa (convierte una proteína de andamiaje a su forma final). El genoma codifica 11 glicoproteínas de superficie. Estas se involu-cran en los procesos de: adhesión (gB, gC, gD y gH), fusión de la membrana viral con la de la célula huésped (gB), escape inmune y otras fun-ciones (gC, gE y gI).

Casi cualquier tipo de célula humana puede ser infectada por un VHS. En muchas células, como las endoteliales y fibroblastos, la infección

Fig. 2: Replicación del virus del herpes simple. Imagen de dominio público obtenida de Wikipedia, creada por Graham Colm.

es lítica pero las neuronas generalmente sopor-tan una infección latente (4). La habilidad de un virus en particular para infectar cada tipo celular depende de receptores específicos, como por ejemplo heparin sulfato, y también a factores propios de la célula huésped. Se cree que una única cepa del virus será la responsable de infec-tar a cada huésped en particular, aunque algunas veces, las menos, se ha observado sobreinfec-ción por varias cepas virales. Incluso algunos autores como HE Kaufmann postularon la infec-ción herpética como parte de una «ruleta vírica» por la que cada huésped tendría la suerte o la mala suerte de ser infectado por una cepa de virus más o menos virulenta, en especial la viru-lencia a este nivel vendría asociado a la propor-ción de glicoproteínas capaces de inducir reac-ciones inmunes importantes o a la capacidad infectante de cada cepa. Por ello si fuéramos infectados por una cepa poco patógena, esta impediría la colonización de otras cepas más dañinas y nuestra relación con el virus del her-pes seria poco tormentosa, por el contrario si la cepa primoinfectante fuera más patógena, esto nos auguraría una relación más tormentosa con el virus herpético y la consiguiente aparición de importantes efectos a nivel ocular.

Patogénesis

El sello distintivo de una infección por herpes es la habilidad de infectar células mucosas epi-teliales o linfocitos. Una vez consumada la infección, la replicación del ADN viral empieza a las 3-4 horas e inicia el ciclo de reproducción viral. Posteriormente el virus viaja a través de nervios periféricos a una neurona nucleada donde puede permanecer por años y luego reactivarse. A nivel dérmico aparece un área eri-tematosa que precede a una mácula que se endurece para formar una pápula. El líquido en esta ampolla está impregnado de virus. Los Her-pes simplex 1 y 2 pueden infectar tanto a nos como a otros animales pero sólo los huma-nos presentan síntomas de enfermedad. Como se mencionó antes, los VHS-1 y VHS-2 primero infectan células del epitelio de las mucosas o

entran a través de heridas. Luego usualmente establecen infecciones latentes en células neu-ronales. El sitio de infección inicial depende de la manera en la que el paciente adquiere el virus. Se dice que el VHS-1 causa infecciones en áreas por encima de la cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura; pero esto refleja el modo de transmisión más que alguna propiedad intrínseca del virus. Ambos tipos de VHS pue-den también infectar macrófagos y linfocitos de forma persistente. La presencia del virus usual-mente es demarcada por la formación de sinci-tios y cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en los núcleos. Una vez que las células epiteliales han sido infectadas, se da la replicación vírica alrededor de la lesión y luego la entrada a la neurona. El virus viaja a través de la neurona a los ganglios. En el caso de las infecciones her-péticas de la mucosa oral, el virus viaja a los ganglios trigeminales mientras que las infeccio-nes de la mucosa genital llevan al virus a los ganglios sacrales. El virus también puede viajar en dirección opuesta para llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Las vesículas que contienen el virus infeccioso se forman en la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se cura usualmente sin secuelas cicatriciales (5). A nivel corneal la célula infectada por el virus se lisa y muere, por contigüidad afecta las células epiteliales vecinas, además encontramos partí-culas virales en la lágrima y quizá debido a ello pueden aparecer diferentes focos de infección, bien a través de los nervios o de la lágrima.

Respuesta inmune a los VHS I y II

Ambas ramas de la respuesta inmune, la celu-lar y la humoral están involucradas. Tras la infec-ción, tienen lugar unos efectos precoces, entre los que destaca que el interferón alfa y beta sin-tetizado y secretado es una citoquina importante en la limitación de la infección inicial, ya que induce un estado activado en las células alrede-dor de las células infectadas; otras citoquinas como la interleuquina 4, 6, 12, 15, y las células naturales asesinas (NK) y los macrófagos también están implicados en esta fase. Las células

das inducen antígenos mayores de histocompati-bilidad clase I y II (antígenos de expresión); tam-bién en moléculas co-estimuladoras de la infla-mación local. Las células T citotóxicas aparecen en la respuesta inmune madura, más tarde, para conseguir la eliminación del virus del herpes en el tejido infectado, al igual que los macrófagos forman la rama celular de la respuesta y eliminan estas células infectadas. En esta etapa tardía apa-recen linfocitos T: CD4+ y CD8+, y en menor grado otras citoquinas para conseguir la citolisis directa de las células infectadas. La respuesta humoral (generalmente anticuerpos contra las gli-coproteínas de superficie) lleva a la neutraliza-ción del virus. Como se dijo antes, el virus puede «escapar» al sistema inmune al cubrirse con IgG mediante receptores de Fc y receptores de com-plemento. El virus también puede diseminarse de una célula a otra sin entrar al espacio extracelu-lar donde contactaría con anticuerpos humora-les. A nivel local la IgA es la predominante y la más precoz en aparecer, más tarde es cuando aparecen y actúan las IgG, aunque como hemos comentado, a este nivel, el efecto de eliminación del virus es algo incierta. Esto significa que la res-puesta mediada por células es vital para el con-trol de las infecciones por herpes (6,7).

A nivel clínico, la interrelación entre el virus del herpes simple y los mecanismos inmunes nos acarreará la aparición de queratitis estro-males necrotizantes y disciformes, así como endotelitis de varios tipos y queratouveítis de forma principal, y tendrán como consecuencia que responderán de forma positiva a los este-roides.

Latencia

Se define como una retención del genoma vírico en las células neuronales huésped y sin producción de nuevos virus. El mecanismo exacto del establecimiento de latencia aun no se conoce del todo, si bien una relación triparti-ta entre el virus, la célula huésped y el sistema inmune huésped juegan un importante papel en la producción de la latencia. Durante la latencia el genoma del virus queda

transcripcionalmen-te reprimido, excepto por la importantranscripcionalmen-te produc-ción de LAT, por esta razón, la latencia queda también definida a nivel molecular como un estado en el que la expresión genética viral está limitada a la transcripción de LAT. (3) Las partí-culas víricas pueden infectar neuronas y, puesto que sólo se sintetizan proteínas tempranas inmediatas, no se da ningún efecto citopático (aunque la presencia del virus puede ser detec-tada por técnicas tales como la microscopía con inmunofluorescencia usando anticuerpos anti-proteínas inmediatas tempranas). El cese de la latencia puede ocurrir en estas células y el virus puede viajar de vuelta por el axón nervioso. Entonces ocurren lesiones en el dermatoma correspondiente a la neurona en cuestión. Esto significa que la recurrencia de infección (y de los síntomas) se da en el mismo sitio de la infec-ción inicial. Varios agentes desencadenan una recurrencia, la mayoría relacionados a estrés. También parece que la exposición solar y quizás la fiebre pueden conllevar una recurrencia. Estos factores pueden causar algún grado de supresión inmune que conlleve a la renovación de la proliferación viral en la célula nerviosa. Aunque otros estudios dan mayor importancia a la expresión genética lítica después de la laten-cia la que define la reactivación, que como hemos comentado puede ser espontánea o secundaria a estrés. Sabemos que algunos fár-macos pueden favorecer la reactivación (prosta-glandinas, betabloqueantes, etc.), al igual se conoce que el ácido acetilsalicílico e inhibido-res de la COX-2 reducen las reactivaciones en estudios experimentales, de ahí el papel que se ha otorgado a las prostaglandinas en los fenó-menos de reactivación herpética. (3) Las infec-ciones recurrentes, transportando virus herpéti-cos a los axones perifériherpéti-cos hacia las células basales del epitelio y normalmente emergen en la superficie ocular, generalmente son menos pronunciadas que la infección primaria y se resuelven más rápidamente sino se activan fenó-menos inmunes (8,9). El virus puede recurrir en el lugar original de la infección o en cualquier otro lugar inervado por la neurona conectada al ganglio reservorio, normalmente lugares con muchas terminaciones nerviosas sensoriales

tales como la córnea, mucosa oral, labios y la yema del dedo. La intervención de LAT en los fenómenos de reactivación es controvertida, así como su relación con propiedades anti-apoptó-ticas (3).

Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y aunque la latencia se establece con rapidez, el paciente infectado puede infectar a otros. El virus se encuentra en las lesiones cutáneas pero también puede estar presente en diversos fluidos corporales incluyendo la saliva y secreciones vaginales. A pesar de la aparente regla de arriba de la cintura/debajo de la cintura, ambos tipos de VHS pueden infectar tanto la mucosa oral como la genital dependiendo de las regiones de contacto. No obstante, el VHS-1 usualmente se transmite de boca a boca (al besar o al compar-tir utensilios contaminados con saliva) o por la transferencia de virus infeccioso a las manos y posterior penetración del mismo mediante heri-das o por la mucosa de los ojos. Una gran parte de la población muestra datos de infección por VHS-1 según pruebas con anticuerpos. Como resultado de una pobre higiene en países en vías de desarrollo, se encuentran anticuerpos al VSH-1 en más del 90% de la población infantil (10).

El VHS-2 normalmente se disemina sexual-mente y se encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior así como en el área genital. Un niño puede infectarse al nacer si la madre tiene infección genital. El niño también puede adquirir la enfermedad in útero si la infección de la madre se disemina.

Cualquiera que haga contacto con fluidos impregnados del virus infeccioso está en riesgo. Como es de suponer, las infecciones por VHS-2 son más prevalentes a medida que aumenta el número de contactos sexuales. Por tanto, las tasas más bajas de infección se encuentran en niños.

VIRUS VARICELA ZÓSTER

Este virus posee características morfológicas, químicas y estructurales de los Alfaherpesviri-dae ya comentadas. Su estructura es muy simi-lar a la del Herpes Simplex aunque el genoma

es algo más pequeño. Como el resto de la fami-lia de virus herpéticos presenta una cubierta lipídica que rodea una nucleocápside de sime-tría icosaédrica, un tamaño total de unos 150 a 200 nm y un ADN bicatenario de localización central con un peso molecular de aproximada-mente 80 millones. Su fragilidad es mayor que la del VHS. VVZ solo crece en células de origen humano. A nivel histológico son características la formación de células gigantes multinuclea-das, con inclusiones nucleares eosinófilas.

Causa dos enfermedades principales, varice-la y herpes zoster (11,12). La varicevarice-la, una infec-ción universal y sumamente contagiosa, suele ser una enfermedad benigna de la infancia caracterizada por un exantema vesiculoso. Al reactivarse el virus latente el herpes zóster se presenta como un exantema vesiculoso circuns-crito a un dermatoma y generalmente asociado a un intenso dolor.

Patogénesis

– Infección primaria. La transmisión se pro-duce con mayor probabilidad por vía respirato-ria; la replicación localizada que sobreviene a continuación, probablemente en la nasofaringe, produce diseminación en el sistema reticuloen-dotelial y, finalmente viremia. La presencia de viremia en enfermos de varicela se ve reflejada en el carácter disperso y extenso de las lesiones cutáneas y puede verificarse mediante aisla-miento de virus en sangre en algunos casos. Las vesículas afectan a dermis y a epidermis. Final-mente las vesículas se rompen y liberan su con-tenido líquido (que contiene virus infecciosos) o se reabsorben paulatinamente.

– Infección recidivante. Se desconoce el mecanismo de reactivación del virus que da lugar al herpes zóster. Se supone que los virus infectan los ganglios de las raíces dorsales durante la varicela y allí permanecen latentes hasta que se reactivan. Puede producirse la replicación activa del virus varicela zóster en otros órganos como el pulmón o el cerebro, durante la varicela o el herpes zóster, pero es infrecuente en enfermos con inmunidad intacta.

VIRUS EPSTEIN-BARR

El virus de Epstein-Barr es el agente causal del linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, y de mononucleosis infecciosa (13).

El virus sólo infecta un pequeño número de tipos celulares que expresan el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21). Se trata de ciertas células epiteliales (oro- y naso-faringe) y linfocitos B.

Los linfocitos B solo son semi-permisivos para la replicación del virus y la infección puede o ser latente o las células pueden ser esti-muladas y transformadas por el virus (14). Cuan-do los linfocitos son infectaCuan-dos latentemente las células contienen unas cuantas copias no inte-gradas (episomas) del genoma viral que son replicadas cada vez que la célula se divide. En este caso los genes de fase temprana inmediata son expresados incluyendo los antígenos nucle-ares del VEB. Además se expresan dos proteínas de membrana latentes, un proteína designada LP (proteína de unión al ADN) y dos pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana son oncogenes.

En contraste, las células epiteliales permiten la replicación lítica completa del virus. Las célu-las epiteliales permiten la expresión de la prote-ína ZEBRA que activa genes de fase temprana resultando en la expresión de la polimerasa y la replicación del ADN. Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas de la cápside y las glico-proteínas de membrana.

Patogénesis

El virus se replica en las células epiteliales faríngeas, descamado a la salida e integrado por linfocitos B CD21+. Estas células son normal-mente de corta vida, muriendo por apoptosis. Este es un proceso natural que permite a las células ser generadas para un proceso particular y luego removidas cuando ya no son necesarias. Aunque las células B no muestran ninguna alte-ración histológica por la infección por el VEB, son estimuladas para dividirse y para no experi-mentar apoptosis; por tanto, la célula se

trans-forma y unos altos niveles de monocitos se detectan en sangre. La transformación de la célula B cambia la interacción de la célula con otros componentes del sistema inmune. Los marcadores HLA (antígeno leucocitario huma-no), el antígeno CD23 y ciertas proteínas de adhesión también son expresados. La presencia de los virus resulta en la expresión de un análo-go de la interleucina-10 que inhibe la secreción de gamma interferón. Lo cual resulta en la inhi-bición de la respuesta de las células T y pro-mueve el crecimiento de las células B y la secre-ción de IgG (15).

CITOMEGALOVIRUS

El citomegalovirus tiene el genoma más gran-de gran-de todos los herpesvirus y solo se replica en células humanas. Su nombre deriva del hecho de que, como otros herpesvirus, puede formar células multinucleadas (sincitios) con inclusio-nes características a la tinción. Algunas células como los macrófagos y fibroblastos sufren una infección productiva mientras que en otros tipos de células se establece una infección latente, entre esas últimas se incluyen los linfocitos T y las células estromales de la médula ósea (16).

Transmisión

La infección por citomegalovirus se encuen-tra en una proporción significativa de la pobla-ción. Como sucede con el virus de Epstein-Barr virus (también contagiado por saliva), la seropo-sitividad aumenta con la edad. Se disemina en muchas secreciones, particularmente saliva, orina, secreciones vaginales y semen. Por tanto, la infección por citomegalovirus es de transmi-sión sexual. Puede transmitirse al feto en muje-res embarazadas y al neonato mediante lactan-cia. En el hospital, el virus también puede dise-minarse por transfusiones sanguíneas y transplantes. En países del tercer mundo con condiciones de hacinamiento, el virus se encuentra en una mayor proporción de la población que en países occidentales.

Patogénesis

El citomegalovirus primero infecta el tracto respiratorio superior y luego los linfocitos loca-les. Los linfocitos circulantes transmiten el virus a otros linfocitos y monocitos en el bazo y los nódulos linfáticos (17). Finalmente se disemina a una variedad de células epiteliales incluyendo aquellas de las glándulas salivares, túbulos rena-les, testículos, epidídimo y cérvix. La infección usualmente es asintomática pero a veces se manifiesta como fiebre glandular en los adultos jóvenes. El virus puede inhibir la respuesta de las células T. Implica tanto una respuesta de anticuerpos humorales así como inmunidad celular. La inmunidad celular controla la infec-ción. La importancia de la inmunidad celular surge de la posibilidad de transmisión de célula a célula. Aunque reprimido, el virus puede reac-tivarse después, particularmente en casos de inmunosupresión; de hecho, la infección por el virus puede, por sí misma, ser inmunosupresora.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HERPES SIMPLEX EN EL SEGMENTO ANTERIOR

Las infecciones por el virus del herpes han sustituido como «gran simulador» de otras pato-logías a nivel ocular a las infecciones de la sífi-lis que ostentaban este título en el final del siglo pasado (18). La incidencia de las infecciones herpéticas ha rebrotado en los últimos tiempos, sobre todo en pacientes con trasplantes de órga-nos y tejidos, así como en pacientes con inmu-nosupresión en general, incluso en aquellos que no tenían historia de infección herpética previa (19). Por todo ello vamos a repasar en este apar-tado la EPIDEMIOLOGÍA de la infección herpé-tica.

Todos los virus del herpes con repercusión en humanos probablemente se han diversificado a partir de un único común ancestro hace aproxi-madamente un millón de años. Hay una relación ligada al huésped de estos virus. El VHS es endé-mico en todas las sociedades humanas del mundo, desde las urbanas a las tribus nativas, ya

que los humanos somos el único reservorio natu-ral del VHS, aunque existen diversos polimorfis-mos en diferentes poblaciones étnicas (20).

El VHS puede detectarse mediante PCR en el ganglio trigémino en el 18,2% de los cadáveres de gente menor de 20 años, este porcentaje aumenta a casi el 100% en cadáveres de gente de más de 60 años. El VVZ presenta hallazgos positivos en el 82% de los estudios de pacientes entre 21 y 30 años, disminuye al 50% entre los de 40 a 50 años y aumenta al 89% entre los de 70 a 80 años, los autores postulan que esta alta incidencia de colonización del virus y la relati-va poca clínica, en especial en el zóster seria debida al buen funcionamiento de la inmunidad de cada individuo (21).

El virus del herpes simple puede provocar tras un periodo de incubación de 1 a 28 días varias enfermedades de forma primaria o recu-rrente en las membranas mucosas, por ejemplo gingivoestomatitis, herpes labial e infecciones genitales que actualmente han aumentado mucho su incidencia; también es causa de her-pes congénito y neonatal, y otros como encefa-litis y otros cuadros menos frecuentes como los asociados a eritema multiforme, eczema herpe-ticum en pacientes con atopia, o enfermedad de Darier o síndrome de Sézary entre otras. A nivel ocular puede afectar, como sabemos y se expo-ne en esta monografía, a los párpados, conjun-tiva, cornea, estructuras intraoculares y retina.

La latencia del VHS es prevalente, con al menos un 33% de la población mundial afecta-da por alguna infección herpética evidente. Entre un 15 a 45% de la población adulta pre-senta herpes labial, teniendo este porcentaje ten-dencia a disminuir con la edad. Debido a que la transmisión del VHS es principalmente por con-tacto de las secreciones orales (saliva) o de las lesiones, el área geográfica, el estatus socioeco-nómico y la edad pueden influir la prevalencia, en especial en lugares con hacinamiento de la población, higiene deficiente y en grupos de edad temprana que no tengan inmunidad, mues-tran más infecciones. En poblaciones con nivel socioeconómico bajo, el 70-80% presentan niveles serológicos en la adolescencia; por el contrario en países de nuestra área geográfica

cada vez son más los que llegan a la pubertad sin serología positiva para el herpes, si bien se ha observado un segundo pico de seroconversión a edades más adultas. Los pacientes asintomáticos son la principal fuente de contagio.

Las infecciones por VHS tipo 2 han experi-mentado un dramático incremento en las últi-mas décadas, sobre todo en Estados Unidos donde casi un 22% presentan seropositividad al VHS-2, en especial las mujeres de raza negra, notándose que esta tasa se ha cuadruplicado en dos décadas. En estudios realizados en nuestro país se observa, en 1999, una tasa muy inferior, alrededor de un 3,6% de seropositividades. Se cree que el cambio de costumbres sexuales entre los adolescentes sería el principal factor que explicaría este fenómeno (22).

Se han publicado varios estudios epidemio-lógicos de la enfermedad ocular herpética, aun-que algunos presentan ligeras variaciones, el VHS aparece como la causa infecciosa más importante en los países desarrollados (23), sobre todo debido a su carácter recurrente.

Los estudios realizados en Hospital Moor-fields de Londres, se observó que un 21% de las conjuntivitis foliculares agudas estudiadas eran debidas al VHS. Observaron asimismo que en la década de los 70 del siglo pasado observaron 108 pacientes con herpes primario que siguie-ron a lo largo del tiempo, la edad media de apa-rición era 25 años, lo que suponía que un 64% de los pacientes lo contrajeron a una edad supe-rior a los 15 años, y un 7% a edades infesupe-riores a los 5 años. Estudiando las recurrencias en estos mismos pacientes, observaron que un 32% pre-sentó recurrencia, y que esto era más frecuente entre los que tenían menos de 20 años. Un 49% presentaron tan solo una recurrencia en un seguimiento entre 2 y 15 años, y un 40% pre-sentaron entre 2 y 5 episodios infecciosos recu-rrentes. Cabe destacar que aquellos pacientes con signos conjuntivales más evidentes en la infección primaria presentaban mayor tasa de recurrencia y que el nivel de afectación corneal no afectaba a esta tasa. La mayoría de lesiones se localizaron de los párpados y conjuntiva, y pocas a nivel corneal. De los pacientes que pre-sentaban alteración corneal en el episodio

pri-mario, solo un 31% presentaron recurrencia. Solo un 9% tuvieron dendritas corneales y un paciente una lesión disciforme estromal; por todo ello se concluye que la mayoría de recu-rrencias no afectan a la cornea.

En otro estudio de 152 pacientes diagnosti-cados de queratitis epitelial y seguidos durante 5 años, se observó que un 40% presentó recu-rrencia epitelial y un 21% más de una recurren-cia. Un 25% presentaron lesiones estromales, entre las que las disciformes eran responsables de dos tercios del total. Un 5% presentaron cifras tensionales altas, y en el último examen un 73% presentó visión superior a 0,5 y un 3% menos de 0,1. Se sospecha que la prevalencia de la infección herpética ha presentado una dis-minución en los últimos tiempos, pero por el contrario han aumentado los casos graves (22).

En estudios llevados a cabo en Japón la enfermedad ocular preeminente es epitelial (50-57%), encuentran afectación estromal en un 39-49% de los pacientes y endotelitis entre un 0-4%; si bien mencionan que menos de un 10% presentan alteración estromal importante (24)

En el estudio HEDS que utiliza aciclovir para la prevención de recurrencias, se evidencia que el haber tenido queratitis epitelial no afecta sig-nificativamente el riesgo de volver a tener que-ratitis epitelial, sin embargo el hecho de haber tenido queratitis estromal aumenta por 10 el riesgo de padecer nuevos episodios. No encon-traron relación con la etnia, edad, sexo y afec-tación herpética no ocular (25).

Aparte del resto de estudios del HEDS, que fueron diseñados para otros propósitos que los epidemiológicos, ya que se seleccionan pacientes para diferentes propósitos, como ya se comenta en otro apartado de la monografía, los trabajos realizados en Rochester, Minnesota es otro de los grandes estudios epidemiológicos sobre el herpes. En uno se siguieron durante 33 años a 122 pacientes con afectación herpética ocular, bien fuera palpebral, conjuntival o corneal. La inciden-cia fue de 8,4 nuevos casos por 100.000 habitan-tes y año. Estos episodios iniciales afectaron a la conjuntiva y/o párpados en un 54% de los casos, a la cornea superficial en un 63%, a la córnea profunda un 6% y a la uvea en un 4% de los

pacientes. La incidencia de todos los episodios se calculó en 20,7 casos por 100.000 habitantes y año. La prevalencia de la infección ocular por VHS en la comunidad se calculó en 149 por 100.000 habitantes. No encontraron variación estacional, aunque otros estudios sugieren un aumento de infecciones en los meses invernales, otros un pico en enero, otros en septiembre, aun-que la mayoría coincidiría con los meses de más frío (22). En Minnesota hallaron que existe un intervalo de tiempo cada vez más corto entre las recurrencias; y sus tasas son de 9,6% durante el primer año, 22,9% en 2 años, 36% a los 5 años y 63,2 a los 20 años. La enfermedad afectó a los 2 ojos en un 11,9% a diferencia de otros estudios en que esta es más baja. Un 3% de queratitis dendrí-tica, y valores similares encontramos nosotros en Barcelona 4%, (26) encuentran otros, y valores más cercanos, un 9,4% en estudios realizados en Japón. Si bien todos los estudios coinciden en mencionar a los pacientes atópicos, edades tem-pranas de la vida, e inmunosupresión como fac-tores favorecedores de la bilateralidad en la infec-ción herpética.

La forma principal de recurrencia herpética es la forma epitelial dendrítica, aunque un 20% pre-sentan recurrencia que afecta solo a los párpados y otro 20% presenta lesiones corneales estroma-les. Los pacientes tienden a tener recurrencias del mismo tipo clínico que la entidad ocular de que fueron diagnosticados con anterioridad. Y en este estudio la duración media de cada episodio fue de 17 días y 4 visitas al oftalmólogo, pero que aumentó a 28 días y 5,9 visitas en los casos recu-rrentes. La mayoría mantuvieron visión de la uni-dad (91 de 131), aunque 3 acabaron con visiones de menos de 0,2. En el estudio de Rochester, Minnesota la incidencia de herpes ocular, como hemos mencionado, fue de 8,4 casos por 100.000 habitantes y año, mientras que la de her-pes zóster de 125, aunque el zóster oftálmico era de 11,7 casos por 100.000 habitantes y año.

Otros estudios encuentran recurrencia herpé-tica epitelial en 24,5% a los 12 meses y 32,9% a los 24 meses en pacientes que habían tenido al menos dos episodios de lesiones epiteliales her-péticas (27). A más corto era el intervalo entre dos infecciones, más pronto se producía una

nueva recurrencia infecciosa. En este estudio observamos las tasas de recurrencia más eleva-das debido a que son pacientes seleccionados.

La queratitis por VHS en niños tiende a ser más grave y con mayor incidencia de ulceras geográficas que en el adulto, varios estudios lo demuestran, así como un alto porcentaje de pér-dida visual debido a opacidades estromales y a astigmatismo inducido, que afecta a un 89% de los pacientes en algún grado (22).

Trabajos más recientes realizados en Francia (28) en un estudio prospectivo multicéntrico nacional, evaluando un periodo de 3 meses en 2002, se encontró que la incidencia total fue de 31,5 por 100.000 personas y año con un inter-valo de confidencia del 95%; siendo la inciden-cia de 13,2 por 100.000 personas y año para los casos nuevos y 18,3 por 100.000 personas y año para las recurrencias. Las formas clínicas más frecuentes fueron queratitis dendrítica, un 56,3%, la queratitis estromal un 29,5% y la ratitis geográfica un 9,8%. Se asociaron a que-ratitis un 18,8% de conjuntivitis, un 11,8% de uveítis y un 8,6% de formas palpebrales.

La enfermedad herpética es un problema sanitario importante, el virus se encuentra laten-te en muchos pacienlaten-tes adultos, los fármacos no eliminan estos virus latentes. Una vez estableci-da la enfermeestableci-dad la diseminación del virus por pacientes asintomáticos hace difícil evitar el contagio ya que se realiza por contactos perso-nales, en el dentista o por gotitas de saliva, a tra-vés de fómites está en discusión debido a la fuerte labilidad del virus fuera del huésped. Sabemos además que los pacientes inmunode-primidos y los atópicos son grupos de riesgo; que la mayoría de infecciones oculares son cau-sadas por el VHS tipo 1 aunque esta aumentan-do las debidas al tipo 2 debiaumentan-do seguramente al cambio en los hábitos sexuales de la población. Aunque muchos estudios no encuentran predi-lección de la infección herpética entre sexos, otros si lo hacen a favor del sexo masculino, entre 1,67:1 (29) y 2,1:1 (22) ,una cifra interme-dia encontramos nosotros en un estudio realiza-do en Barcelona entre 1982 y 1987 (26).

Se estima que un 10% de los trasplantes rea-lizados en el Reino Unido son debidos al herpes

corneal. En Estados Unidos es la tercera causa de indicación para queratoplastia. En Cataluña 84 de un total de 899 trasplantes de cornea rea-lizados en 2008, fueron causados por una infec-ción vírica, siendo el herpes el agente implica-do en la mayoría de las ocasiones; ello repre-senta un 19,5% de los casos una vez extraídas las causa más comunes de realizar un trasplan-te como son el edema corneal y las distrofias (30). Otros estudios estiman que aproximada-mente aparecen 20.000 nuevos casos de herpes ocular cada año en estados Unidos de América y un total de 48.000 casos; con una prevalencia en la población estadounidense de 400.000 personas afectadas (22), lo que nos da una impresión aproximada de la importancia de la enfermedad infecciosa ocular que no ocupa, y de los esfuerzos en poder conseguir una vacuna efectiva para una prevención segura y eficaz de esta problemática.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ward PL, Roizman B. Herpes simplex genes: the blue-priny of a successful human payhogen. Trends Genet 1994; 10(8): 267-274.

2. Heldwein EE, Krummenacher C. Entry of herpesviru-ses into mammalian cells.Cell Mol Life Sci. 2008; 65(11): 1653-68.

3. Toma HS, Murina AT, Areaux RG, et al. Ocular HSV-1 latency, reactivation and recurrent disease. Semi-nars in Ophthalmology 2008; 23(4): 249-273. 4. Arduino PG, Porter SR. Herpes Simplex Virus Type 1

infection: overview on relevant clinico-pathological features. J Oral Pathol Med. 2008; 37(2): 107-21. 5. Steiner I, Kennedy PG, Pachner AR. The neurotropic

herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster.Lancet Neurol. 2007; 6(11): 1015-28.

6. Divito S, Cherpes TL, Hendricks RL. A triple entente: virus, neurons, and CD8+ T cells maintain HSV-1 latency.Immunol Res. 2006; 36(1-3): 119-26. 7. Asano Y. Clinicopathologic understanding and

con-trol of varicella-zoster virus infection. Vaccine. 2008 Nov 25; 26(50): 6487-90.

8. Jensen HL. Herpes simplex virus type 1 morphogene-sis and virus-cell interactions: significance of cytoske-leton and methodological aspects. APMIS Suppl. 2006; (119): 7-55.

9. Mettenleiter TC, Klupp BG, Granzow H. Herpesvirus assembly: a tale of two membranes.Curr Opin Micro-biol. 2006; 9(4): 423-9.

10. Cunningham AL, Diefenbach RJ, Miranda-Saksena M, Bosnjak L, Kim M, Jones C, Douglas MW. The cycle of human herpes simplex virus infection: virus

trans-port and immune control. J Infect Dis. 2006 Sep 15; 194 Suppl 1: S11-8.

11. Asano Y. Clinicopathologic understanding and con-trol of varicella-zoster virus infection. Vaccine. 2008 25; 26(50): 6487-90.

12. Mueller NH, Gilden DH, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicella zoster virus infection: clinical features, molecular pathogenesis of disease, and latency. Neurol Clin. 2008; 26(3): 675-97.

13. Miller GG, Dummer JS. Herpes simplex and varicella zoster viruses: forgotten but not gone. Am J Trans-plant. 2007; 7(4): 741-7.

14. Kutok JL, Wang F. Spectrum of Epstein-Barr virus-asso-ciated diseases. Annu Rev Pathol. 2006; 1: 375-404. 15. Thorley-Lawson DA, Duca KA, Shapiro M. Epstein-Barr

virus: a paradigm for persistent infection - for real and in virtual reality. Trends Immunol. 2008; 29(4): 195-201. 16. Hutt-Fletcher LM. Epstein-Barr virus entry. J Virol.

2007; 81(15): 7825-32.

17. Reeves M, Sinclair J. Aspects of human cytomegalovi-rus latency and reactivation.Curr Top Microbiol Immunol. 2008; 325: 297-313.

18. Mannis MJ. Herpes complex. Editorial. Cornea 1999; 18(2): 126.

19. Kaufman HE. Does everyone have herpes?. Editorial. Cornea 2004; 23(2): 111-112.

20. Umene K, Sakaoka H. Evolution of herpes simplex virus type 1 under herpesviral evolutionary processes. Arch Virol 1999; 144: 637-656.

21. Liedtke W, Opalka B, Zimmermann CW, et al. Age distribution of latent herpes simplex virus 1 and vari-cella-zoster virus genome in human nervous tissue. J Neurol Sci 1993; 116(1): 6-11.

22. Liesegang TJ. Herpes simplex virus epidemiology and ocular importance. Cornea 2001; 20(1): 1-13. 23. Liesegang TJ, Melton Ljd, Daly PJ, et al. Epidemiology

of ocular herpes simplex. Incidence in Rochester, Minn, 1950 through 1982. Arch Ophthalmol 1989; 107: 1155-1159.

24. Uchio E, Hatano H, Mitsui K, et al. A retrospective study of herpes simplex keratitis over the last 30 years. Jpn J Ophthalmol 1994; 38: 196-201.

25. HEDS. Predictors of recurrent herpes simplex virus keratitis. Herpetic Eye Disease Study Group. Cornea 2001; 20(2): 123-128.

26. Quintana R, Pita D. El Herpes simplex ocular. DL: M-33781-1990. ISBN: 84-404-7718-X. NILO. Indústria gráfica.

27. Shuster JJ, Kaufmann HE, Nesburn AB. Statistical analysis of the rate of recurrence of herpesvirus ocu-lar epithelial disease. Am J Ophthalmol 1981; 91: 328-331.

28. Labetoulle M, Auquier P, Conrad H, et al. Incidence of herpes simplex virus keratitis in France. Ophthal-mology 2005; 112(5): 888-895.

29. Holland EJ, Brilakis HS, Schwartz GS. Herpes simplex keratitis. En: Cornea second edition. Edited by Krach-mer, Mannis, Holland. Elsevier Mosby 2005. vol I, chapter 83: 1043-1074.

30. OCATT. Activitat de donació i utilització de teixits humans. Catalunya 2008. Publicación interior Gene-ralitat de Catalunya. Departament de Salut.