11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 5 : A61K 31/60

Texto completo

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ESPA ˜NA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 90109011.8 k

86 Fecha de presentaci´on : 14.05.90 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 398 207 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 22.11.90

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54 T´ıtulo: Forma l´ıquida estable de ´acido 5-aminosalic´ılico.

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30 Prioridad: 15.05.89 US 352064 k

73 Titular/es: Marion Merrell Dow Inc.

9300 Ward Parkway

Kansas City Missouri 64114-3321, US

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.12.94

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72 Inventor/es: Bottom, Carey B. y

Kwoka, Margaret N.

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.12.94

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

Esta invenci´on se refiere a una soluci´on o suspensi´on estable de ´acido 5-aminosalic´ılico.

El ´acido 5-aminosalic´ılico (5-ASA) es un compuesto conocido que tiene utilidad en el tratamiento de diversas condiciones del tracto gastrointestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Cuando el sitio de la enfermedad est´a en el tracto gastrointestinal inferior, la administraci´on del com-puesto en un enema l´ıquido es en algunos casos el modo preferido. En otros casos, un paciente puede ser tratado m´as f´acilmente con una forma l´ıquida oral en vez de con formulaciones s´olidas.

Hasta la fecha, el uso de 5-ASA en forma l´ıquida no ha sido enteramemente satisfactorio. Actual-mente 5-ASA se formula en soluciones tamponadas con una combinaci´on de 5-ASA, un tamp´on, por ejemplo, citrato o acetato, un antioxidante, por ejemplo metabisulfito, y un agente quelatante, por ejem-plo, ´acido etilendiaminotetraac´etico (EDTA). En estas formulaciones, el ´acido 5-ASA se descompone y el l´ıquido adquiere un aspecto pardo y turbio antiest´etico despu´es de s´olo per´ıodos de almacenamiento cortos. Durante la fabricaci´on, se debe mantener una atm´osfera inerte u ocurrir´a amarilleamiento de la soluci´on. Hay que tener cuidado extremo en la fabricaci´on de botellas de enema ya que se producir´an grandes dep´ositos pardos y turbios en las botellas siempre que queden restos de 5-ASA en ellas. Incluso cantidades traza de 5-ASA dan como resultado un producto extremadamente antiest´etico. Adem´as, el 5-ASA descompuesto mancha los materiales con los que entra en contacto.

En la patente estadounidense 4.664.256 se describe una soluci´on envasada para enema de 5-ASA que incluye un tamp´on de ´acido c´ıtrico para mantener el pH a un valor de 4,8. Un producto de 5-ASA similar envasado para enema est´a descrito en la patente estadounidense 4.657.900 en donde se describe acetato de potasio como tamp´on. Esta patente particular se refiere al uso de bisulfito para estabilizar la soluci´on frente a la discoloraci´on.

Recientemente, se ha descubierto que el fosfato de sodio en una soluci´on para enema puede ser fatal si se emplea a altas concentraciones. Esto se da a conocer en JAMA, 24 de abril de 1987, vol. 257, n◦ 16, p´aginas 2190-92. Normalmente se utiliza fosfato de sodio o potasio como tamp´on extr´ınseco en preparados farmac´euticos.

Inesperadamente, se ha descubierto que la evitaci´on de tampones extr´ınsecos tales como citratos, fosfatos y acetatos favorece mucho la estabilidad de las formulaciones l´ıquidas de 5-ASA.

Esta invenci´on comprende 5-ASA en una forma l´ıquida, tal como una soluci´on o suspensi´on. La com-posici´on de la invenci´on es una soluci´on acuosa de 0,5 a 4 g/100 ml de 5-ASA y una sal soluble de un ´

alcali, metal alcalino o metal alcalinot´erreo de 5-ASA, formada preferiblemente por adici´on de suficiente ´

alcali o hidr´oxido de metal alcalino a la soluci´on acuosa para elevar el pH de 3 a 5. En el sentido aqu´ı utilizado, la expresi´on “metal alcalino” se entiende que incluye los metales alcalinot´erreos. Optimamente, la soluci´on tambi´en contiene un antioxidante y/o un agente para complejar iones met´alicos. La soluci´on no contiene ning´un tamp´on aparte del formado intr´ınsecamente por 5-ASA y sus sales. La composici´on es estable durante per´ıodos extendidos de tiempo con poco m´as que un ligero amarilleo de la soluci´on.

La esencia de la presente invenci´on es el descubrimiento de que la eliminaci´on de tampones extr´ınsecos a partir de soluciones acuosas de 5-ASA retarda mucho la descomposici´on y sucesiva discoloraci´on de 5-ASA. Por tampones extr´ınsecos, se entiende agentes tamponantes distintos de aquellos que se forman intr´ınsecamente cuando 5-ASA y sus sales no t´oxicas de ´alcalis o metales alcalinos est´an ambos presen-tes en soluci´on. Como 5-ASA es anf´otero, la combinaci´on de 5-ASA y dichas sales produce un tamp´on intr´ınseco.

M´as espec´ıficamente, la presente invenci´on proporciona soluciones o suspensiones (llamadas aqu´ı colec-tivamente soluciones) de 5-ASA que son estables durante per´ıodos prolongados de tiempo. Las soluciones no contienen tampones extr´ınsecos sino que en su lugar dependen solamente del tamp´on intr´ınseco que existe cuando se combinan 5-ASA y sus sales no t´oxicas de ´alcali, metal alcalino o metal alcalinot´erreo. La sal de sodio de 5-ASA se prefiere para los fines de la invenci´on, pero tambi´en se pueden utilizar las sales de K+, NH+4 y Ca++.

Las soluciones son ´utiles para el fin de administrar 5-ASA a pacientes que tienen enfermedades dentro del tracto gastrointestinal para las que 5-ASA es terap´eutico. Las soluciones de la invenci´on contienen suficiente 5-ASA libre y sus sales para producir el efecto terap´eutico deseado, estando las cantidades y los intervalos de dosificaci´on de acuerdo con aquellos conocidos o descritos en la t´ecnica. El modo de administraci´on puede ser oral, por sonda nasal o por enema dependiendo del efecto terap´eutico deseado

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y del estado del paciente.

Corrientemente las soluciones se formulan suspendiendo 5-ASA en agua para crear una diluci´on final de 0,5 a 4 g/100 ml. Preferiblemente se utiliza una concentraci´on de aproximadamente 0,1-10 g/100 ml. Las soluciones tienen un pH de 3 a 5, preferiblemente 4. El pH deseado se puede producir inicialmente por medio de un hidr´oxido de metal alcalino tal como hidr´oxido de sodio que tambi´en forma 5-aminosalicilato de sodio, un componente del tamp´on intr´ınseco con 5-ASA. Se prefiere un intervalo de la relaci´on de 5-ASA a Na-5-5-ASA de 10:1 a 500:1.

Las soluciones pueden contener componentes adicionales tales como antioxidantes y agentes comple-jantes de metal. Entre los antioxidantes adecuados est´an el metabisulfito y el ´acido asc´orbico, siendo ambos m´as preferidos que el hidroxitolueno butilado. Cuando se utiliza, el antioxidante normalmente estar´a presente en cantidades de 0,05 a 0,5 g/100 ml. EDTA es un ejemplo de un agente quelatante de metal adecuado. El agente quelatante de metal puede estar presente corrientemente en cantidades en el intervalo de 0,01 a 0,1 g/100 ml.

En la realizaci´on preferida, las composiciones de la invenci´on se formulan combinando 5-ASA, el an-tioxidante y el agente quelatante de metal, a˜nadiendo agua para proporcionar la concentraci´on deseada y despu´es formando las sales de ´alcali o metal alcalino de 5-ASA por adici´on de ´alcali o hidr´oxido de metal alcalino suficiente para elevar el pH al nivel deseado. Se emplea una atm´osfera inerte para evitar la descomposici´on durante la formulaci´on.

En la realizaci´on m´as preferida, la soluci´on de la invenci´on para uso como enema tiene los siguientes ingredientes y cantidades:

Ingrediente g/100 ml

5-ASA y 1.000

5-aminosalicilato de sodio (formado in situ por adi-ci´on de NaOH a pH 4) EDTA, dis´odico 0,020

Metabisulfito 0,100 Agua purificada c.s.

Las soluciones de la invenci´on se pueden envasar de acuerdo con t´ecnicas utilizadas para otros produc-tos destinados a uso similar (por ejemplo, en botellas de enema para aplicaci´on de enemas). Se envasar´ıan en las botellas de enema en una atm´osfera inerte utilizando procedimientos de formaci´on, llenado y sellado convencionales.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invenci´on y se dan con el fin de ilustrar la presente invenci´on.

Ejemplo 1

5-ASA estabilizado y metabisulfito de sodio

Materiales Cantidad

Hidr´oxido de sodio (1 M) 225 ml Metabisulfito de sodio 300 g EDTA s´odico 60 g

5-ASA 3.000 g

Gas nitr´ogeno (Para purgar) Agua purificada 225 ml 200 l,

c.s. para hacer 300 l

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nitr´ogeno. Despu´es se a˜naden el hidr´oxido de sodio, metabisulfito de sodio y EDTA s´odico al agua y se mezcla hasta que se disuelven. A esta mezcla se a˜nade el 5-ASA y se sigue mezclando hasta uniformidad. Se hace una medici´on del pH y se ajusta a 4,0 con hidr´oxido de sodio si es necesario. Se a˜nade agua adicional a la soluci´on en cantidad suficiente para completar 300 litros.

El producto 5-ASA estabilizado resultante se envasa en botellas de enema en atm´osfera de nitr´ogeno en la cantidad de 100 ml/botella. Se utiliz´o una m´aquina de envasado en botellas que incluye moldeo de las botellas, llenado con la suspensi´on y sellado de las botellas.

Ejemplo 2

5-ASA estabilizado y ´acido asc´orbico

Se emplearon los mismos materiales que se han descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron 300 g de ´acido asc´orbico en vez de 300 g de metabisulfito de sodio. Tambi´en se emplearon los mismos procedimientos y condiciones de mezcla as´ı como la misma etapa de llenado, dando como resultado un producto de 5-ASA estabilizado envasado.

En los Ejemplos precedentes, el tamp´on intr´ınseco de 5-aminosalicilato de sodio se prepar´o con un hidr´oxido de metal alcalino tal como hidr´oxido de sodio y 5-ASA. Tambi´en se puede producir la correspon-diente sal del metal alcalino potasio, sal del ´alcali amonio o sal del metal alcalinot´erreo calcio sustituyendo el hidr´oxido de sodio por hidr´oxido de potasio, amonio o calcio, respectivamente, de acuerdo con los pro-cedimientos y condiciones previamente indicados. Obviamente, se podr´ıan producir y utilizar de manera similar otras sales no t´oxicas de metales alcalinos empleando metales del Grupo IA de la Tabla Peri´odica de Elementos y sales no t´oxicas de metales alcalinot´erreos del Grupo IIA de la Tabla Peri´odica.

Las Tablas 1 y 2 siguientes ilustran la estabilidad comparativa de una composici´on de 5-ASA tampo-nada extr´ınsecamente (Tabla 1) y la composici´on de 5-ASA tamponada intr´ınsecamente de esta invenci´on (Tabla 2). El tamp´on empleado en los estudios mostrados en la Tabla 1 fue acetato de sodio mientras que el empleado en la Tabla 2 fue el 5-aminosalicilato de sodio. En el caso de la Tabla 1, las observaciones del color se hicieron despu´es de 69 d´ıas, mientras que en el caso de la Tabla 2, las observaciones se hicieron despu´es de 68 d´ıas.

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Se apreciar´a que, en relaci´on con aquellos estudios en que se utilizan nitr´ogeno y di´oxido de carbono como atm´osfera, en la mayor´ıa de los casos se hicieron 3 muestras separadas y en un caso se hicieron solo dos muestras. Esto est´a indicado por las observaciones dadas. Los mejores resultados se obtuvieron cuando se utiliz´o el tamp´on intr´ınseco de esta invenci´on conjuntamente con metabisulfito de sodio y ´acido asc´orbico con la atm´osfera de nitr´ogeno.

Ahora la invenci´on anterior puede ser puesta en pr´actica por los expertos en la t´ecnica. El alcance de la invenci´on es el que est´a definido por los t´erminos de las siguientes reivindicaciones con el significado dado por la descripci´on precedente.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Una soluci´on acuosa de ´acido 5-aminosalic´ılico que tiene un pH de aproximadamente 4 en la que el ´unico tamp´on es el que resulta de la presencia de una sal no t´oxica de un ´alcali, metal alcalino o metal alcalinot´erreo de ´acido 5-aminosalic´ılico en la soluci´on.

2. La soluci´on de la reivindicaci´on 1, en la que la sal de metal alcalino del ´acido 5-aminosalic´ılico se ha formado por adici´on de un hidr´oxido de metal alcalino a una soluci´on acuosa de ´acido 5-aminosalic´ılico. 3. La soluci´on de la reivindicaci´on 1, en la que la sal de ´alcali de ´acido 5-aminosalic´ılico se ha formado por adici´on de amon´ıaco acuoso a una soluci´on acuosa de ´acido 5-aminosalic´ılico.

4. La soluci´on de la reivindicaci´on 1, en la que la sal de metal alcalinot´erreo de ´acido 5-aminosalic´ılico se ha formado por adici´on de hidr´oxido de calcio a una soluci´on acuosa de ´acido 5-aminosalic´ılico.

5. Una soluci´on acuosa que tiene una concentraci´on de 0,5 a 4 g/100 ml de ´acido 5-aminosalic´ılico contenido en un tamp´on formado intr´ınsecamente por el ´acido 5-aminosalic´ılico y su sal no t´oxica y so-luble en agua de ´alcali, metal alcalino o metal alcalinot´erreo, teniendo dicha soluci´on un pH de 3 a 5.

6. La soluci´on de la reivindicaci´on 5, que comprende adem´as un antioxidante. 7. La soluci´on de la reivindicaci´on 6, en la que el antioxidante es metabisulfito. 8. La soluci´on de la reivindicaci´on 6, en la que el antioxidante es ´acido asc´orbico.

9. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, que comprende adem´as un agente para complejar iones met´alicos.

10. La soluci´on de la reivindicaci´on 9, en la que el agente complejante es EDTA o su sal dis´odica. 11. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que la sal de ´alcali o metal alcalino de ´acido 5-aminosalic´ılico se ha formado in situ por adici´on de un hidr´oxido de metal alcalino, metal alcalinot´erreo o ´alcali a una soluci´on acuosa de ´acido 5-aminosalic´ılico.

12. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que la sal de metal alcalino es la sal de sodio.

13. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que la sal de metal alcalino es la sal de potasio.

14. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que la sal de ´alcali es la sal de amonio.

15. La soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en la que la sal de metal alcalinot´erreo es la sal de calcio.

16. La soluci´on de la reivindicaci´on 10, en la que la relaci´on de ´acido aminosalic´ılico a 5-aminosalicilato de sodio est´a en el intervalo de 10:1 a 500:1.

17. La soluci´on de la reivindicaci´on 5, que comprende 0,5 a 4 g/100 ml de ´acido 5-aminosalic´ılico y 5-aminosalicilato de sodio; 0,05 a 0,5 g/100 ml de metabisulfito de sodio y 0,01 a 0,1 g/100 ml de EDTA. 18. El uso de la soluci´on de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 17, para la preparaci´on de un producto de enema.

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20. Un m´etodo para la preparaci´on de una soluci´on seg´un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende combinar un ´alcali o hidr´oxido de metal alcalino o de metal alcalinot´erreo con una soluci´on acuosa de 5-ASA y otros ingredientes opcionales para elevar el pH a 3-5.

NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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