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(1)

RevColombCancerol.2018;22(4):162---168

www.elsevier.es/cancerologia

REPORTE

DE

CASO

Hipercalcemia

maligna

en

pacientes

con

tumores

neuroendocrinos.

Reporte

de

2 casos

de

tumores

pancreáticos

productores

de

péptido

relacionado

con

hormona

paratiroidea

Luis

Felipe

Fierro-Maya

a,∗

,

Liliana

Mejía-Vidal

b

,

Camilo

Andrés

Quintero-Cadavid

c

y

Mireya

Tapiero-García

a

a_Unidad_de_{Endocrinología}_Oncológica,_Instituto_Nacional_de_{Cancerología,}_Bogotá_D.C,_Colombia

b_{Endocrinología,}_Clinicentro_Sanitas_EPS,_Bogotá_D.C,_Colombia

c_{Endocrinología,}_IPS_{Universitaria}_León_XIII,_Universidad_de_Antioquia,_Medellín,_Colombia

Recibidoel2deagostode2017;aceptadoel16deoctubrede2017 DisponibleenInternetel9defebrerode2018

PALABRASCLAVE

Hipercalcemia; Proteínarelacionada

conlahormona

paratiroidea; Neoplasias pancreáticas

Resumen Lahipercalcemiamalignamediadaporpéptidorelacionadoconhormona paratiroi-dea(PR-PTH)esunamanifestaciónpococomúnentumoresneuroendocrinos.Presentamosdos pacientescontumoresneuroendocrinosdepáncreasconmetástasisahígadoperosin compro-misoóseoenquienesseevidencióhipercalcemiamalignaasociadaaelevacióndePR-PTH,con PTHsuprimida.Enamboscasosselogrónormalizartemporalmentelacalcemiaconelusode análogosdesomatostatina,perodurantelaevoluciónserequirióadicióndebisfosfonatosen unodeellos.

Conladiscusióndeestoscasos,larevisióndelaliteraturaydeloscasossimilarespublicados esperamoscontribuiralmejorconocimientodeestaenfermedad.

KEYWORDS

Hypercalcaemia;

ParathyroidHormone

RelatedProtein; PancreaticNeoplasia

Malignanthypercalcaemiainpatientswithneuroendocrinetumours.Reportof 2casesofparathyroidhormone-relatedpeptide-secretingpancreatictumours

Abstract Parathyroidhormone-relatedpeptide-mediatedhypercalcaemia(PTH-rp)israrein patientswithneuroendocrinetumours.Theclinicalcasesarethuspresentedontwopatients withpancreaticneuroendocrinetumourswithlivermetastases,butwithoutboneinvolvement andwithhypercalcaemiaassociatedwithelevatedPTH-rpandwithPTHsuppressed.Inboth

∗_Autor_para_{correspondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](L.F.Fierro-Maya).

https://doi.org/10.1016/j.rccan.2017.10.003

(2)

Hipercalcemiamalignaenpacientescontumoresneuroendocrinos 163

cases,itwaspossibletotemporarilybringthecalciumlevelsbacktonormalwiththeuseof somatostatinanalogues,butduringthecourseofthedisease,theadditionofbisphosphonates wasrequiredinoneofthem.

With thediscussionofthesecasesandthe reviewoftheliteratureandsimilar published cases,itishopedtocontributetoprovidebetterknowledgeofthisdisease.

Introducción

Lahipercalcemiaesunproblemafrecuenteenlas

neopla-siasmalignas,se puedeencontrar hastaen un10% delos

pacientes con cáncer en estado avanzado1---3_, _pero _es _un

fenómenoraroenlospacientescontumores

neuroendocri-nos(TNE),enloscualeslahipercalcemiapuedepresentarse comoresultadodetresprocesos:porsecrecióndefactores humoralesporpartedeltumor,deloscualeselmáscomún eselpéptidorelacionadoconlahormonaparatiroidea

(PR-PTH); por factores locales secretadospor el tumor en el

huesoy,demaneraindirecta,comoconsecuenciadel hiper-paratiroidismoprimario asociadoalsíndromedeneoplasia endocrinamúltipletipo11_.

El síndrome dehipercalcemia malignafue descritopor

primeravezen1940porAlbrightconelcasodeunpaciente concarcinomarenal4_pero_el_PR-PTH_pudo_ser_identificado

solamentehastaela˜no1987.Estepéptidocomparte homo-logíasignificativaenlosprimeros13residuosdeaminoácidos

delextremoamino-terminal,queseunealmismoreceptor

delaPTHenelhuesoyelri˜nónycumpleunpapel impor-tanteeneldesarrolloóseoembrionario,siendoresponsable delaformaciónnormaldehuesoendocondralydela prolife-racióncontroladadelcartílagoenlaplacadecrecimiento4_.

El PR-PTH es secretado en el cerebro, hipófisis, tiroides, paratiroides,cortezaymédulaadrenales,mucosagástrica, islotespancreáticos,tejidomamarioestimuladoporla pro-lactinaylapielconfuncionesinciertasohastaelmomento desconocidasendichosórganos4,5_.

Debido a su similitud con la PTH, presenta un efecto

similarconrespectoa susaccioneshipercalcemiantescon estimulacióndel transportetransepitelialdel calcio enel túbuloproximal,tambiénpuedellevarahipofosfatemiapor lareduccióndelareabsorcióndefósforoeneltúbulodistal. AdiferenciadelaPTH,noinducelahidroxilaciónrenalde lavitaminaDlocualseexplicaporlacarenciadelextremo carboxiloterminaldelaPTH3,4_.

LaproduccióndePR-PTHhasidodocumentada en

dife-rentesneoplasiastalescomoadenocarcinomadelpáncreas

exocrino; carcinomas de células escamosas de pulmón,

cabezaycuello,esófago,cérvix,vulva,piel;carcinomade

mama;carcinomadecélulasrenales;carcinomadevejiga,

yenellinfomadecélulasTasociadoaHTLV13---7_.

Acontinuaciónpresentamosdoscasosclínicosde

pacien-tescontumorneuroendocrinoquedurantelaevoluciónde

laenfermedadpresentaronhipercalcemiamediadapor

PR-PTH.

Caso

1

Pacientedesexomasculinode48a˜nosdeedadalmomento deldiagnóstico, aquienduranteel estudiodelaetiología demolestiasabdominalesdetipodistenciónyllenurafácil

lerealizaronunaultrasonografíadeabdomenencontrando

una masa sólida pancreática de 80mm de diámetro con

dilatacióndel colédocoy varias lesiones hepáticas sospe-chosasdecompromisometastásico.Dichoshallazgosfueron

corroboradospormediodeimágenes porresonancia

mag-néticaconcontraste.Labiopsia percutáneadeunadelas

lesioneshepáticas informó compromisopor unaneoplasia

neuroendocrinade gradohistológico 2(de la clasificación

OMS 20108_), _con ₂ _mitosis _por ₁₀ _campos _de _alto _poder,

conmarcadoresdeinmunohistoquímicapositivos para

cro-mogranina,sinaptofisina,PAX8,receptordeprogestágenosy negatividadparaTTF1yCDX2;elíndicedeproliferaciónpor

Ki67fuecalculadoen10%.Lagammagrafíaconanálogode

somatostatina(Hynic-TOC) mostró captacióndel

radiofár-macoenlamasadelpáncreasyenlaslesionesmetastásicas hepáticas.

El paciente recibió tratamiento inicial con Octreotide LAR20mgcada 28díaspor vía intramuscular.El paciente

consultó a nuestra institución transcurridos 3 meses de

terapia y la revaloración del caso confirmó los hallazgos

mencionados,yunarespuestatumoraldeenfermedad

esta-bleenlaevaluaciónporimágenesderesonanciamagnética;

sinembargo,enesemomentosedocumentóhipercalcemia

convaloressuprimidosdePTHintactaconfirmandola

pre-senciadehipercalcemia nomediada por PTH.Los niveles

plasmáticosdePR-PTHestuvieronporencimadelrangode

referenciaconfirmandoasíhipercalcemiamediadapor

PR-PTH.Los resultados delosparaclínicos semuestran enla

tabla1.Sedecidióaumentarladosis deOctreotideLARa 30mgcada28díasconelpropósitodecontrolarlasecreción dePR-PTHconunabuenarespuestainicial,comosemuestra enlatabla1.Noobstante,laduracióndeestarespuestaduró

únicamente4 meses,alcabo deloscuales sedocumentó

nuevaelevacióndelcalciosérico,apesardenodocumentar

progresióntumoralenlas imágenes deresonancia

magné-tica.Se discutió el caso en unajunta multidisciplinaria y sedecidiódartratamientoconquimioterapia(capecitabina

+temozolomida) con el objetivo delograr citorreducción

tumoral para luego brindar manejo quirúrgico posterior.

Además, se adicionó ácido ibandrónico 6mg intravenosos

(3)

164 L.F.Fierro-Mayaetal. T abla 1 Características bioquímicas al diagnóstico y evolución con los tratamientos Caso Calcio sérico * mg/dl (8,5-10,4) Calcio iónico mmol/L (1,16- --1,32)

Fósforo sérico mg/dl

(2,5-4,5)

PTH pg/ml (15-65)

PR-PTH ** pmol/L (0-1,3) Nadir de calcio sérico * logrado con análogo SST Duración del

control bioquímico con

análogo SST (meses) R equirió uso de bisfosfo-natos Terapia antitumoral 1 10,7 1,41 3,3 11,6 2,3 9,8 4 Sí CapT em 2 12,1 SD 3,1 7,56 7,1 10,2 6 No # CapT em SD: Sin datos; P r-PTH: Péptido relacionado con la PTH; ASS: Análogo de somatostatina; CapT em: Quimioterapia con capecitabina y temozolomida. # Se usó una dosis de bsfosfonatos sin respuesta. * Calcio sérico total por colorimetría, corregido por valor de albumina plasmática (Ca corregido = 0,8x (4-albúmina) + calcio del paciente ** Técnica de quimioluminiscencia. Muestras enviadas a un laboratorio de referencia.

enfermedadtumoralestableyadecuadocontrolbioquímico

concalcemiadentroderangosnormales.

Caso

2

Pacientede77a˜nosconhistoriadedolorabdominaly dis-tensiónabdominalde2mesesdeevolución,quienpresentó

un episodio de hemorragia de vías digestivas altas

docu-mentándoseporgastroscopiaunalesiónulceradaduodenal

clasificada como Forrest Ib. Se le practicó una

tomogra-fía computarizada de abdomen con contraste que mostró

unamasaenlacabezadelpáncreasconextensiónalhilio hepáticode130mmdediámetromayorymúltipleslesiones

nodularesenelhígadosospechosasdecompromiso

metas-tásico, con lesiones dominantesenlossegmentos IVy III,

de 83 y 72mm de diámetro mayor, respectivamente. La

biopsia percutánea de una de las lesiones hepáticas fue

reportada como positiva para compromiso por carcinoma

neuroendocrino de grado histológico 3 (Clasificación OMS

2010)coninmunohistoquímicapositivaparasinaptofisinay

cromogranina y negativa paraTTF-1 yCDX2. El índice de

proliferación porKi67 fueestimado en 25%. Se le realizó

unatomografía poremisión depositrones(PET) con Galio

68---Octreotide-DotaTocquefuepositivapara sobreexpre-sióndereceptoresdesomatostatinaenlamasapancreática,

en las lesiones de ambos lóbuloshepáticos y en

retrope-ritoneo (adenomegalias).También serealizó una PET con

18-F-FluorDesoxiGlucosaquemostróhipermetabolismoen

lalesiónpancreáticayenlaslesionesmetastásicas hepáti-cas.

La junta multidisciplinaria decidió iniciar tratamiento conquimioterapia(capecitabina-temozolomida).Altercer

ciclodequimioterapiasedocumentóhipercalcemia

mode-rada con PTH suprimida, como se resume en la tabla 1.

La respuesta tumoral valorada por tomografías hasta

ese momento fue clasificada como enfermedad estable

(reduccióndeltama˜nodelaslesionesprincipalesen aproxi-madamenteel22%,quenocumplecriteriosparaconsiderar

una respuesta parcial) razón por la cual se continuó con

el esquema de quimioterapia, pero seindicó tratamiento

adicional con ácido zoledrónico 4mg intravenosos con el

objetivocontrolar hipercalcemia,sinadecuada respuesta, conpersistenciadecalcioséricoporencimadellímite supe-riorluegode15díasdelaaplicación.Ladeterminaciónde

niveles plasmáticos de PR-PTH confirmó un origen

humo-raldelahipercalcemia,yseadicionóoctreotide30mgvía intramuscularcada28díasyconelloselogrómantenerlos valoresdecalcio dentrodelímitesnormales.Larespuesta tumoralalsextociclodequimioterapiafuecatalogadacomo

deenfermedadestable,conadecuadocontrolbioquímico.

Discusión

Lapresentacióndehipercalcemiamalignahumoralespoco

frecuente en los pacientes con tumores

neuroendocri-nos describiéndose una asociación del 1% o menos1,7,9_.

El momento de la presentación es muy variable,

encon-trándose desde los 4 meses hasta 12 a˜nos luego del

diagnóstico1,7,10_. _En _nuestros ₂ _casos _la _{hipercalcemia} _se

documentó aproximadamente a los 6 meses luego del

(4)

Hipercalcemia

maligna

en

pacientes

con

tumores

neuroendocrinos

165

Tabla2 ResumendelascaracterísticasdealgunosdeloscasosdepacientesconTNEproductoresdePR-PTHreportados

Caso Primario.Grado histológico Localizadovs.

Metastásico

Presentación dela

hipercalcemia

Sexo Edaddiagnóstico (a˜nos)

Tratamientoconel queselogró normalizarcalcio

Respuestaclínica (duración enmeses)

Referencia

1 Gástrico.SD (Met)

Sincrónico H 62 CAL,Hemodiálisis Normalizaciónde

calcemia,pero muertealdía10 porCID

(11)

2 Gástrico.SD (Met)

Metacrónico H 66 AS Normalizaciónde

calcio(1,5m). Muertepor infección pulmonar.

(15)

3 Páncreas.SD (Met)

Sincrónico H 34 Quimio Normalización

(20m).

(16)

4 Páncreas.G1/2 (Loc)

SD M 25 Pancreatectomía Normalización

(72m)

(1)

5 Páncreas.G1/2 (Met)

SD M 44 Quimio Normalización

(34m)

(1)

6 Páncreas.G1/2 (Met)

SD H 26 Quimio Normalización

(37m)

(1)

7 Páncreas.G1/2 (Loc)

SD M 64 AS SD (1)

PancreasG1/2 (Met)

SD M 34 Pancreatectomía

CxH,EH

Mejoría (18m)

(1)

8 Páncreas.G1 (Met)

Metacrónico (18meses)

M 49 BIFyLu-177 Normalización

(36m)

(7)

Sincrónico M 53 QE+CxH Normalización

SD

(7)

Metacrónico (4a˜nos)

H 52 BIFyQE Normalización

(48m)

(7)

Sincrónico H 59 BIF,CAL,LU,AS,

Quimio

Normalización (15m)

(7)

Sincrónico H 41 AS Normalización

(35m)

(3)

Metacrónico (SD)

H 58 Lu-177+AS Normalización

(33m)

(3)

Sincrónico M 40 BIF,AS SD (3)

Sincrónico H 52 BIF Normalización

(3m)

(5)

166

L.F

.

Fierro-Maya

et

al.

Tabla2 (continuación)

Caso Primario.Grado histológico Localizadovs.

Metastásico

Presentación dela

hipercalcemia

Sexo Edaddiagnóstico (a˜nos)

Tratamientoconel queselogró normalizarcalcio

Respuestaclínica (duración enmeses)

Referencia

Sincrónico H 61 Lu-177 Normalización

(15m)

(3)

Sincrónico H 60 AS Normalización

(8m)

(3)

Sincrónico H 38 BIF,AS SD (3)

Metacrónico (15a˜nos)

M 49 AS,CxH,BIF Nocontrol.

Muertealos18del diagnóstico

(3)

22 Recto.G3 (Met)

Sincrónico H 57 Quimio,CxH,

Lu-177,QE

Nocontrol.Muerte los2a˜nosde diagnóstico

(7)

23 Desconocido.G2 (Met)

Sincrónico M 40 SUNI,BIF,Quimio,

EVE

Nocontrol.Muerte alos17mesesde diagnóstico.

(7)

(6)

Hipercalcemiamalignaenpacientescontumoresneuroendocrinos 167

previas de calcio sérico que permitan concluir el tiempo

exactodeldesarrollodelahipercalcemia.

Los sitiosprimariosmásfrecuentesdescritosenTNEen laliteraturasonpáncreas,estómagoyrectoenorden des-cendente (vertabla 2)yla mayoría deloscasoshan sido

tumoresdebajogradohistológico,aunquetambiénsehan

descrito casos de altogrado histológico como uno de los

2casospresentadosennuestroreporte7,11_.

La presencia de hipercalcemia se ha asociado a mal

pronóstico en otros tipos de tumores y los niveles

plas-máticos elevados de PR-PTH se correlacionaron con un

mayorriesgodedesarrollodemetástasisóseasyunamenor supervivencia5,12_.

Las terapias parael controlagudo dela hipercalcemia sebasanenlahidrataciónconlíquidosendovenosos

isotó-nicosy enlos casosde hipercalcemia moderada a severa

(calcio colorimétrico > 12mg/dl), se requiere la adición deunaterapiaantirresortivaparaproporcionaruncontrol másduradero. Los bisfosfonatosson análogos del

pirofos-fatonatural queformael componente mineraldelhueso,

ysumecanismodeacciónloejerceninhibiendolaenzima

farnesildifosfatosintasa yde maneraindirecta al proceso degeranil-geranilacióndeproteínasinhibiendolaresorción

ósea mediada por el osteoclastos.El ácido zoledrónico a

dosisde4mgintravenososha demostradoqueessuperior

alpamidronatoenelcontroldelahipercalcemiamaligna13_;

sinembargo, la mayoría de loscasosdescritos en el pre-senteartículoutilizaronpamidronato,posiblementeporla

fecha de publicación. Se debe tener en cuenta la

fun-ción renal del paciente, por cuanto el ácido zoledrónico

requierereducción dela dosiscuando lafiltración

glome-rular esmenor de 60ml/min yno debeusarse cuando es

menor de30ml/min. El ibandronatotambiéneseficaz en

el control de la hipercalcemia maligna y es una

alterna-tiva cuando la tasa de filtración glomerular es menor de

60ml/min, pero tampoco debe usarse cuando la tasa de

filtración esmenor de30mg/ml ynotiene aprobaciónen

Colombia paraeste propósito. Enpacientes condeterioro

delafunciónrenalcontasadefiltraciónmenora30ml/min oencasosdehipercalcemiarefractariaa bisfosfonatosse hadescritoelusodedenosumab,unanticuerpomonoclonal dirigidocontraelligandoRANKconeficaciaantirresortiva, tambiénhademostradoserunaopciónexitosaparael con-troldelahipercalcemiamalignaadosisde120mgporvía subcutánea6_.

Losanálogosdesomatostatinaempleadosenelcontrolde lasecreciónhormonalenlamayoríadelosTNEsecretores, hansidotambiénempleadosenladisminucióndela produc-cióndePR-PTHlograndocontroldelahipercalcemia3,7_._Los

tratamientosdirigidosalareduccióndelvolumentumoral comolacirugía,laquimioterapia,laembolizaciónarterial delasmetástasishepáticaso laterapiacon radionúclidos,

debenser tenidasencuenta enaquelloscasosenlosque

hayprogresióntumoralomalcontrolbioquímicoconeluso

delasmedidaspreviamentemencionadas.

Enlatabla2sepresentandemaneraresumidalas

carac-terísticas de los pacientes con TNE e hipercalcemia por

PR-PTH yla respuestabioquímicalogradaconlas diferen-tes terapias recibidas. Solamente en4 casos se describió

uncontrol bioquímico con análogos desomatostatina, sin

embargo,únicamenteenunodeellosel controlfue

dura-dero,sinrequerirotrasterapias.Enloscasosquenosotros

reportamos,la respuesta a análogos fuetransitoria en el primeroyduraderaenelsegundo,noobstanteambos

estu-vieroncon quimioterapia concomitante y en el caso 2 se

registróunareduccióndelvolumentumoraldel22%quepor criteriosradiológicosRECIST1.014_no_permite_ser_catalogada

comorespuestaparcial,esadisminucióndelacargatumoral funcionalpudohabercontribuidoaunarespuestamayoren cuantoalcontrolbioquímico.

Finalmente,encuantoalimpactopronósticoquetienela secrecióndePR-PTHesdifícilestablecerunarelación,pues lagranmayoríadeloscasosrevisados,incluyendolos2casos

quepresentamos, sediagnosticaronenestadoavanzado y

solamenteen3casosnoselogrócontrolarlahipercalcemia apesardemúltiplesintervenciones.

Teniendoen cuentalo anterior,la hipercalcemiaesun eventopocofrecuenteenpacientesconTNE.Cuandose pre-sentaenpacientesconTNEpancreáticossedebeconsiderar la posibilidad de hiperparatiroidismo primario asociado a neoplasiaendocrinamúltiple tipo1. Noobstante, ante el hallazgodehipercalcemiaasociadaanivelesbajosdePTH

(menores de 20 pg/ml), se debe sospechar la secreción

tumoral de PR-PTH y en la evaluación se debe incluir la

determinacióndelosnivelesplasmáticosdePR-PTH.El tra-tamientodirigido al control de la calcemia se realiza de manerasimilaraotroscasosdehipercalcemiamaligna,

aun-que en los TNE existe la opción de intentar disminuir la

secreción dePR-PTH con el uso deanálogos de

somatos-tatina.Sedebetenerencuentaelobjetivoterapéuticode controlarlasecreciónhormonalmediantelareduccióndela cargatumoralfuncional,conestrategias como:la cirugía, laembolizacióntransarterial,laablaciónpor radiofrecuen-cia,laquimioterapiaolaterapiaconradionúclidos.Lamejor estrategiaterapéuticaparacadapacientedebeser concer-tadaenunajuntamultidisciplinaria.

Conflicto

de

intereses

Ninguno.

Financiación

Ninguna.

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