Si se tiene en cuenta que esta resistencia natural es prede-cible (por la abundante información disponible al respecto), su importancia clínica es un tanto relativa, pues el clínico ya cuenta con ella a la hora de planificar la atención del paciente infectado. Resulta, por tanto, más importante, la denominada resistencia adquirida como consecuencia de mutaciones en genes que ya tiene la bacteria o cuando ésta adquiere un gen procedente de otro microorganismo resistente.
Bases genéticas de la adquisición
de resistencias
Las bacterias adquieren resistencia a los antimicrobianos por 2 procesos con diferente base genética: aparición de mutacio-nes y adquisición de gemutacio-nes de resistencia2.
Aparición de mutaciones
Las mutaciones aparecen espontáneamente por errores no corregidos en la replicación del ADN bacteriano. Si se toma un valor medio, este proceso ocurre para cada gen en aproxi-madamente uno de cada 108microorganismos de una deter-minada población bacteriana. De esta forma, y con carácter probabilístico, los inóculos bacterianos superiores a ese valor de referencia contendrán mutantes en genes de resistencia. Cuando una población sea sometida a un antibiótico, las bac-terias sensibles (que son, según lo dicho, la inmensa mayoría) morirán o se inhibirán, pero las mutantes sobrevivirán y, co-mo siguen creciendo en presencia del antibiótico al que son
Mecanismos de adquisición de resistencia
a los antibióticos
L. Martínez Martínez
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.
La resistencia a los antimicrobianos puede considerarse des-de un doble punto des-de vista: el biológico y el clínico. La se-cuenciación de los genomas completos de decenas de bacte-rias1ha hecho ver que, probablemente, todos los microorga-nismos poseen algún grado de resistencia natural a uno o más grupos de antimicrobianos, ya sea porque hay genes que co-difican mecanismos de resistencia de mayor o menor eficacia o porque no hay la de diana de acción de ciertos antibióticos (tabla I). Esta situación biológica alcanza trascendencia clíni-ca cuando la expresión de uno o más de estos meclíni-canismos naturales permite al microorganismo sobrevivir en presencia de las concentraciones de antimicrobiano que se pueden al-canzar en el paciente.
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Las bases genéticas de la adquisiciónde resistencias son múltiples: mutaciones en genes estructurales o reguladores, o adquisición de genes de resistencia (por conjugación, transformación o transducción). De estos 3 últimos procesos, el más importante en clínica es la conjugación,
habitualmente mediada por plásmidos.
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Salvo en contadas ocasiones, los antibióticos no causan, por un mecanismo directo, la aparición de resistencias. En una población que contenga cepas sensibles y cepas resistentes,los antibióticos destruyen las cepas sensibles, así acaban por seleccionar las cepas resistentes, que ya existían antes del uso del antimicrobiano.
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Hay múltiples mecanismos bioquímicosde resistencia a los antibióticos. Algunos causan resistencia de bajo nivel a familias de compuestos no relacionadas (disminución de la permeabilidad, expresión de bombas de expulsión activa...), mientras que otros, como la producción de enzimas hidrolíticas o modificantes o las alteraciones relacionadas con las dianas, suelen conferir altos niveles de resistencia a un grupo concreto de compuestos.
Puntos clave
Algunos ejemplos de resistencia naturala los antibióticos
Microorganismo Antimicrobiano Mecanismo
Bacterias gramnegativas Glucopéptidos Baja acumulación intracelular Stenotrophomonas maltophilia Carbapenems Metalo-β-lactamasa Bacterias grampositivas Polimixinas Ausencia de
lipopolisacárido Enterococcus spp. Cefalosporinas Baja afinidad de las PBP Anaerobios Aminoglucósidos Ausencia de transporte
PBP: proteínas fijadoras de penicilina.
resistentes, con el tiempo acabarán reemplazando a la pobla-ción original.
Este hecho es de gran importancia conceptual, tal como se entiende en la actualidad el problema: los antibióticos (salvo, quizá, con algunas excepciones) no causan directamente la apa-rición de bacterias resistentes, sino que seleccionan bacterias que ya tienen mutaciones relacionadas con la resistencia. En la tabla II se recogen algunos ejemplos de resistencia a los antimi-crobianos causada por mutaciones en genes de bacterias inicial-mente sensibles.
Adquisición de genes de resistencia
Una bacteria inicialmente sensible puede adquirir genes de re-sistencia exógenos por 3 procesos: transformación, conjuga-ción o transducconjuga-ción3. De los 3, el más importante, por su fre-cuencia y por las consefre-cuencias clínicas que ocasiona, es la conjugación, que está medida por fragmentos de ADN extra-cromosómico denominados plásmidos. Los plásmidos son mo-léculas de ADN circular (habitualmente), que no se pueden replicar de forma autónoma pues requieren proteínas de ori-gen cromosómico para ello.
No todos los plásmidos se pueden transferir de una bacteria a otra; los plásmidos conjugativos (algunos de los cuales con-tienen genes de resistencia) sí lo hacen porque codifican pro-teínas que aseguran su paso desde bacterias que los contienen a bacterias que carecen de ellos. En ocasiones, se movilizan también plásmidos no conjugativos de resistencia, gracias a su capacidad para aprovechar el proceso de transferencia puesto en marcha por otro plásmido conjugativo que esté en la misma bacteria donante. Luego, los genes plasmídicos pueden dise-minarse a otros elementos genéticos o integrarse en el cromo-soma bacteriano, asegurando así una mayor estabilidad. En la
tabla III se recogen algunos ejemplos de mecanismos de resis-tencia codificados por plásmidos.
Transposones e integrones
Hay otros elementos genéticos móviles que también tienen im-portancia en la adquisición de genes de resistencias, de los que los más relevantes son los transposones y los integrones4. Los transposones no se pueden replicar, pero codifican una enzima (transposasa) que les permite transferirse entre diferentes ele-mentos del genoma bacteriano. Algunos transposones son con-jugativos y pueden transferirse entre cromosomas de 2 bacte-rias distintas; son, sobre todo, importantes en enterococos (re-sistencia a tetraciclinas y glucopéptidos) y en estreptococos5. Los transposones no conjugativos (implicados en la resistencia a macrólidos, glucopéptidos y aminoglucósidos en grampositi-vos) pueden integrarse en plásmidos transferibles y lograr tam-bién su diseminación entre microorganismos.
Los integrones de mayor interés clínico son los de tipo 16, que constan de 2 regiones constantes y una región variable. Las regiones constantes se localizan en los extremos 5’ (que contiene una variante del gen int, que codifica una integrasa) y 3’ (con un fragmento del gen qacE1, de resistencia a amo-nios cuaternarios, y el gen sul1, de resistencia a sulfamidas). La región variable entre las 2 zonas constantes contiene 1 o más genes de resistencia (habitualmente denominados case-tes) precedidos por un elemento denominado 59 bp.Los inte-grones pueden pasar de unas bacterias a otras formando parte de transposones o plásmidos.
Otros mecanismos de adquisición de resistencia
Mediante la transformación, algunas bacterias captan molécu-las de ADN de su entorno y molécu-las incorporan a su genoma por recombinación. Un ejemplo de importancia es la aparición de resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniaepor la recombinación entre genes propios y genes de otras estirpes de S. pneumoniaeo incluso de otros Streptococcus, que co-difican proteínas fijadoras de penicilina (PBP) con menor afi-nidad que las PBP originales, así se forman lo que se denomi-nan genes en mosaico.Los bacteriófagos pueden incorporan a su material genético fragmentos de ADN procedentes de una bacteria que han pa-rasitado previamente y cuando invaden un nuevo huésped son capaces de transferirlo mediante el proceso de transforma-ción. Algunas β-lactamasas, como las de Staphylococcus au-reus, se diseminan mediante este mecanismo.
Cuando un microorganismo ha adquirido un gen de resis-tencia, éste puede presentar mutaciones de igual forma a la
Ejemplos relevantes de resistencia codificada por mutaciones bacterianas
Antimicrobiano Gen Mecanismo
Rifampicina rpoB Alteración de la ARN polimerasa Quinolonas gyrA, gyrB, parC, parE Alteraciones
en las topoisomerasas Varios acrR Hiperexpresión de la bomba
de expulsión AcrAB β-lactámicos ampD Hiperproducción
de la β-lactamasa AmpC Carbapenems oprD Pérdida de la porina específica
para carbapenems Tabla II.
Ejemplos de resistencia codificada por plásmidos
Antimicrobiano Proteína Mecanismo Especies
β-lactámicos β-lactamasas Hidrólisis del antimicrobiano Gramnegativos, grampositivos Aminoglucósidos Enzimas modificadoras Acetilación, fosforilación, adenilación Gramnegativos, grampositivos Quinolonas Familia Qnr Protección de las topoisomeras de clase II Enterobacterias
Glucopéptidos Múltiples (ligasa...) Alteración del peptidoglucano Enterococcus spp.; otros grampositivos Macrólidos Metilasas Metilación del ARN ribosómico Grampositivos
descrita para el genoma bacteriano original. La gran diversi-dad de β-lactamasas plasmídicas (véase más adelante) que hay probablemente tiene su origen en la aparición de mutacio-nes en los gemutacio-nes que codifican formas más sencillas de estas enzimas.
Mecanismos bioquímicos de resistencia
Atendiendo a la acción de la proteínas que, finalmente, son responsables de la resistencia, se pueden diferenciar 5 gran-des grupos de mecanismos bioquímicos de resistencia (tabla IV).
Disminución de la permeabilidad
Muchos antimicrobianos son compuestos hidrófilos que atraviesan la membrana de las bacterias gramnegativas a través de proteínas formadoras de poros (con frecuencia in-específicos) denominadas porinas. Algunos antibióticos también son capaces de penetrar directamente a través de la bicapa de lipopolisacárido y de fosfolípidos de esta mem-brana. Las mutaciones en genes estructurales o reguladores que afectan la expresión de porinas o de lipopolisacárido pueden producir una disminución de la penetración, que acaba causando un cierto grado de resistencia inespecífica, que afecta a compuestos de varias familias (β-lactámicos, quinolonas, tetraciclinas...)7. Un caso particular es el que ocurre en Pseudomonas aeruginosa, donde la pérdida de una porina específica (OprD, utilizada para la penetración de ciertos aminoácidos y otros compuestos) ocasiona resis-tencia a los carbapenems8.
Otro ejemplo de trastornos de la permeabilidad se relaciona con los aminoglucósidos. El paso de estos compuestos a través de la membrana citoplásmica es un proceso que depende del oxígeno, por lo que son inactivos frente a bacterias anaerobias y poco activos frente a Streptococcus spp. y Enterococcus spp.
Hidrólisis o modificación del antimicrobiano
β-lactamasas
Muchas bacterias producen enzimas que rompen o modifican los antibióticos. Si hubiera que destacar un grupo de enzimas por su importancia en clínica, éste sería el de las β
-lactamasas, proteínas que hidrolizan el anillo β-lactámico, por lo que los compuestos afectados no inhiben las PBP y, por tanto, no matan las bacterias. El espectro hidrolítico de las
β-lactamasas es muy variable, desde enzimas que afectan fun-damentalmente las penicilinas hasta otras que hidrolizan prácticamente cualquier tipo de β-lactámico, incluyendo los carbapenems.
Escherichia coliproduce la β-lactamasa AmpC, codificada por un gen cromosómico. La mayoría de las cepas producen el enzima en muy baja cantidad, pero algunas mutaciones del promotor o del atenuador del gen blaampC causan una hiper-producción de trascendencia clínica. En Enterobacter spp., Citrobacter freundii y algunas otras enterobacterias, en P. aeruginosay en otros bacilos gramnegativos no fermentado-res AmpC se produce habitualmente en gran cantidad, y ade-más las mutaciones que conducen a su hiperproducción son tan frecuentes, que estas especies son naturalmente resisten-tes a muchos β-lactámicos. De forma análoga, Klebsiellaes resistente a penicilinas o Proteus vulgarislo es a cefalospori-nas, porque de forma basal producen otro tipo β-lactamasas cromosómica (de clase A).
El problema de mayor actualidad en relación con la resis-tencia mediada por β-lactamasas son las β-lactamasas de es-pectro extendido (BLEE), capaces de hidrolizar todos los
β-lactámicos de uso habitual salvo cefamicinas y carbape-nems. Se conocen varias familias de BLEE (TEM, SHV, CTX-M, y un largo etc.)9. Muchas de ellas derivan de otras β -lacta-masas menos activas cuyos genes han presentado mutaciones puntuales responsables de enzimas con mayor capacidad hi-drolítica. Las cepas que producen estos enzimas se han aisla-do tradicionalmente en el hospital, pero durante los últimos años cada vez se reconocen con más frecuencia en el medio extrahospitalario (en particular cepas de E. coli,que produ-cen enzimas CTX-M).
Se dispone de combinaciones de β-lactámicos (amoxicilina, piperacilina...) y de ciertos inhibidores de (algunas) β -lacta-masas (ácido clavulánico, tazobactam...), en las que la acción bloqueante del inhibidor sobre la enzima permite la acción del antibiótico clásico. Por desgracia, las bacterias que expresan una β-lactamasa tipo AmpC tienen resistencia natural a estas combinaciones, y otros microorganismos que inicialmente eran sensibles, se han hecho resistentes a éstas por produc-ción de las denominadas β-lactamasas resistentes a inhibi-dores.
Mecanismos bioquímicos de resistencia a los antimicrobianos
Tipo de mecanismo Ejemplos
Disminución de la permeabilidad Trastornos en la expresión de porinas
Modificación del antimicrobiano Producción de β-lactamasas; enzimas modificadoras de aminoglucósidos; acetiltransferasa de cloranfenicol... Expulsión activa Bombas de expulsión dependientes de energía
Alteración, protección o hiperproducción de la diana PBP2a de S. aureus resistente a meticilina PBPs en mosaico de S. pneumoniae Alteraciones de las topoisomerasas Alteración del peptidoglucano en ERG Metilasas ribosómicas
Proteínas de la familia Qnr
Hiperproducción de dihidrofolato sintetasa Nuevas vías metabólicas Auxotrofismo de timina
ERG:Enterococcus resistentes a glucopéptidos.
Enzimas modificadoras
El mecanismo clínicamente más relevante de resistencia a los aminoglucósidos10son las enzimas modificadores de amino-glucósidos, de las que se conocen 3 grandes grupos en función del tipo de reacción química por la que modifican estos anti-bióticos: N-acetilación, O-nucleotidilación y O-fosforilización. Se conocen múltiples representantes en cada caso. Los genes correspondientes con frecuencia forman parte de integrones y transposones, que suelen estar movilizados por plásmidos. Una enzima determinada puede modificar varios compuestos y, a su vez, un mismo aminoglucósido puede ser sustrato de varios enzimas. Además, una misma bacteria puede expresar más de 1 enzima, o asociar su expresión a otros mecanismos de resistencia. Otros ejemplos de menor importancia clínica de modificación enzimática son la acetil-transferasa de cloran-fenicol y las enzimas que inactivan macrólidos, lincosamidas y estreptograminas11.
Eliminación activa
Las bombas de expulsión de antimicrobianos12son proteínas de la membrana citoplásmica que consiguen eliminar al medio externo los antibióticos que han alcanzado el interior de la bacteria mediante un proceso activo (dependiente de ener-gía). En función de su estructura, se distinguen 5 grandes fa-milias, habitualmente denominadas por sus iniciales en inglés: MFS (major facilitatator superfamily), SMR (small multi-drug resistance), RND (resistance-nodulation-division), MATE (multidrug and toxin extrusion) y ABC (ATP-bin-ding cassette). Las 4 primeras familias adquieren energía de la fuerza motriz de protones, mientras que la última lo hace a través de la hidrólisis del ATP. En cada uno de estos grupos hay decenas de proteínas diferentes. Hay bombas de corto es-pectro (p. ej., las que eliminan tetraciclinas), o capaces de ex-pulsar una amplia variedad de compuestos, llamadas por eso bombas de expulsión multidroga.
Algunas bombas de expulsión activa funcionan asociadas a otras proteínas celulares, y forman complejos proteicos fun-cionales. Las bombas RND de bacterias gramnegativas se aso-cian a una proteína periplásmica que, a su vez, las conecta con otra proteína de la membrana externa, formadora de un canal a través del cual se expulsa físicamente el antimicrobiano. Con frecuencia, los 3 genes de las bombas RND forman parte de un mismo operón13. El grado de resistencia causado directa-mente por bombas de expulsión suele ser moderado, pero la expresión de múltiples bombas en una misma bacteria y su asociación con otros mecanismos de resistencia contribuyen a la trascendencia clínica de estos sistemas.
Alteración, protección o hiperproducción
de la diana
De los múltiples ejemplos conocidos de este tipo de mecanis-mo, el más importante es el de la expresión de la PBP2a, una PBP nueva presente en S. aureusresistentes a meticilina (SARM), que no se inhibe por los β-lactámicos actualmente disponibles, pues tiene muy poca afinidad por ellos14. Esta proteína, pues, viene a sustituir la función de las otras PBP (dianas habituales de los β-lactámicos). El gen que codifica la PBP2a (mecA) forma parte del elemento SCC (staphylococ-cal chromosomal cassette). Se conocen varios tipos molecu-lares de SCC; muchos de ellos incluyen otros genes de
resis-tencia, lo que explica el fenotipo de multirresistencia tan habi-tual en las cepas SARM.
En S. pneumoniae y otros estreptococos, la resistencia a
β-lactámicos no depende de la aparición de una nueva proteí-na sino de la formación (muchas veces por transformación) de genes híbridos que codifican PBP de baja afinidad, con algu-nos segmentos de la cepa receptora y otros de genes que hay en bacterias resistentes (genes en mosaico).
El principal mecanismo de resistencia a macrólidos, lincosa-midas y estreptograminas de clase B en bacterias grampositi-vas es la alteración de los sitios de unión al ribosoma por ac-ción de metilasas que actúan en la subunidad 50S del 23SARN. También se han descrito mutaciones del ARN como causa de resistencia a oxazolidinonas y (en la subunidad 30S) a tetraciclina, y resistencia a macrólidos y a aminoglucósidos por alteraciones de las proteínas ribosómicas.
La diana de los glucopéptidos es el peptidoglucano, por lo que ciertas modificaciones en su estructura ocasionan resis-tencia a esos compuestos. En Enterococcus se han descrito 6 genotipos responsables de este mecanismo (A, B, C, D, E y G), y los tipos A y B son los más importantes15. En las cepas sensibles, el peptidoglucano contiene D-alanina-D-alanina, pe-ro en las cepas resistentes hay D-alanina-D-lactato o D-alani-na-D-serina, que tienen mucha menor afinidad por los gluco-péptidos. Las cepas de Enterococcusresistentes a glucopépti-dos son mucho más frecuentes en Estaglucopépti-dos Uniglucopépti-dos que en Europa, aunque ya comienzan a describirse en algunos países europeos (incluida España) epidemias hospitalarias por di-chos microorganismos.
Uno de los problemas de resistencia más preocupantes en la actualidad es el de la aparición de cepas (extraordinariamente infrecuentes, por fortuna) de SARM que expresan el genotipo vanAde resistencia a glucopéptidos15, lo que limita enorme-mente las opciones terapéuticas frente a estos patógenos que ya eran multirresistentes.
Las mutaciones en las regiones QRDR (quinolone-resistan-ce determining region) de los genes gyrAy parC, que codifi-can las subunidades A de la ADN-girasa (gyrA) y la topoisome-rasa IV (parC), son las principales causas de resistencia a qui-nolonas. Menos importantes son las mutaciones en los genes que codifican las subunidades B de estas 2 proteínas (gyrBy parE, respectivamente). Cuanto mayor sea el número de mu-taciones que ocurren en estos genes, tanto mayor es el grado de resistencia observado. En bacterias gramnegativas, las mu-taciones aparecen inicialmente en gyrAy posteriormente en parC, mientras que en grampositivas puede ocurrir al contra-rio, lo que probablemente indica la distinta diana principal de las fluoroquinolonas en ambos grupos de microorganismos16.
La principal causa de resistencia a rifampicina es la dismi-nución de la afinidad del antimicrobiano por la ARN polimera-sa, debido a mutaciones puntuales en el gen rpoB. En vez de crear una diana nueva insensible o de modificarla genética o bioquímicamente, se conoce desde hace pocos años un proce-so de protección de la diana, relacionado con la resistencia a quinolonas en enterobacterias que producen plásmidos codifi-cantes de proteínas de la familia Qnr17. Se conocen varias de estas proteínas (QnrA, QnrB, CNRS...) de la que las mejor es-tudiada es QnrA.
La resistencia a sulfamidas y a trimetoprim puede aparecer como consecuencia de la hiperproducción de dihidropteroato-sintetasa o dihidrofolatoreductasa, respectivamente. Los mu-tantes auxotrofos (p. ej., los dependientes de timina) son
re-sistentes a sulfamidas, porque pueden asimilar directamente del medio sustratos cuya síntesis depende de enzimas inhibi-das por estos antimicrobianos.
Como resumen global de lo expuesto, en la tabla V se indi-can los principales tipos de meindi-canismos de resistencia para cada uno de los grupo de antimicrobianos de mayor interés clínico.
J
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Mecanismos que causan resistencia a distintos grupos de antimicrobianos
Antimicrobiano Mecanismo de resistencia Ejemplos
Aminoglucósidos Disminución de la captación Anaerobios, Enterococcus, Streptococcus... Modificación enzimática Grampositivos y gramnegativos
Alteraciones ribosómicas Grampositivos y gramnegativos β-lactámicos Nuevas PBP Staphylococcus, Streptococcus...
β-lactamasas Varios grampositivos y gramnegativos Bombas de expulsión activa Gramnegativos
Pérdida de porinas Gramnegativos
Cloramfenicol Modificación enzimática S. pneumoniae, gramnegativos Bombas de expulsión activa Gramnegativos
Glucopéptidos Alteración de la diana Enterococcus y Staphylococcusa
Macrólidos Metilación del ARNb Grampositivos
Bombas de expulsión activa Streptococcus y Staphylococcus Oxazolidinonas Alteración de la diana Enterococcus y Staphylococcus Quinilonas Alteración de topoisomerasas Grampositivos y gramnegativos
Bombas de expulsión activa Gramnegativos
Pérdida de porinas Gramnegativos
Protección de la diana Enterobacterias
Rifampicina Alteración de ARN polimerasa Staphylococcus, Mycobacterium Tetraciclinas Expulsión activa Grampositivos y gramnegativos
Alteración del ribosoma Grampositivos y gramnegativos Modificación enzimática Bacteroides
Sulfamidas Alteración-hiperproducción de dihidropteroatosintetasa Grampositivos y gramnegativos Trimetoprim Alteración-hiperproducción dihidrofolatoreductasa Grampositivos y gramnegativos
PBP: proteínas fijadoras de penicilina. aMuy infrecuente en Staphylococcus aureus.
bAfecta también a lincosamidas y estreptograminas de tipo B.
Bibliografía comentada
http://www.lahey.org/Studies
Página web de libre acceso, de la Lahey Clinic, en Estados Unidos, que contiene información acerca de los principales grupos de β-lactamasas, incluyendo datos genéticos y represen-tantes de los principales tipos de este tipo de enzimas. Blázquez J. Hypermutation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis. 2003;37: 1201-9.
El autor indica que la hipermutagénesis de ciertos microor-ganismos favorece la aparición de cepas resistentes. Esta hipermutagénesis puede verse favorecida en presencia de antimicrobianos, con lo que estos agentes (más allá de lo establecido hasta el momento) podrían, de alguna forma, favo-recer per se la aparición de resistencias.
Harbarth S, Samore MH. Antimicrobial resistance determinants and future control. Emerg Infect Dis. 2005;11:794-801.
Los autores presentan información actualizada acerca del problema de la resistencia, que se ha extendido en mayor o menor grado a prácticamente todas las familias de antimi-crobianos disponibles. En su opinión, el conocimiento de los factores implicados en la resistencia es clave para analizar el impacto futuro de este problema de salud.
Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L, Martínez-Martínez L, Muniain MA, Perea EJ, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum β -lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol. 2004;42:1089-94.
Éste es uno de los primeros estudios en los que se demuestra que bacterias gramnegativas multirresistentes que tradicio-nalmente producían infecciones intrahospitlarias se están em-pezando a aislar también en el entorno comunitario.
Walsh FM, Amyes SG. Microbiology and drug resistance mechanisms of fully resistant pathogens. Curr Opin Microbiol. 2004;7:439-44.
La resistencia a glucopéptidos en S. aureus y la resistencia a carbapenems en múltiples especies de bacterias gramne-gativas representan, entre otros, los problemas extremos de multirresistencia en patógenos nosocomiales, habiéndose lle-gado a casos de infecciones prácticamente intratables con los antibióticos actualmente disponibles.
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