11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/20, A61K 31/57

Texto completo

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ESPA ˜NA

A61K 31/23, A61K 31/165

A61K 31/19, A61K 31/38

A61K 31/41, A61K 31/05

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 90309510.7 k

86 Fecha de presentaci´on : 30.08.90 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 415 766 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 06.03.91

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54 T´ıtulo: Utilizaci´on de retinoides para invertir la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides.

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30 Prioridad: 31.08.89 US 401362 k

73 Titular/es:

Ortho Pharmaceutical Corporation route 202

Raritan, NJ 08869-0602, US

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

01.05.97

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72 Inventor/es: Kligman, Albert M.;

Mezick, James A. y Capetola, Robert J.

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

01.05.97

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 DESCRIPCION Antecedentes de la invenci´on Campo de la invenci´on

La presente invenci´on se refiere a un m´etodo para invertir los efectos de la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides mediante la administraci´on t´opica de retinoides.

Descripci´on de la t´ecnica anterior

Los f´armacos m´as ampliamente prescritos para tratar las enfermedades dermatol´ogicas son los gluco-corticosteroides. Aproximadamente un 50% de las prescripciones escritas por los dermat´ologos son para glucocorticosteroides t´opicos. Desde la introducci´on de estas sustancias a principios de los a˜nos 50 para enfermedades dermatol´ogicas, la terapia con corticosteroides t´opicos contin´ua siendo el apoyo principal para el tratamiento de un amplio espectro de dermatosis inflamatorias. Aunque se requieren con fre-cuencia corticosteroides sist´emicos en algunas enfermedades dermatol´ogicas, se prefiere un tratamiento t´opico en la mayor´ıa de los casos que responden bien, ya que esto ocasiona menos efectos sist´emicos desfavorables.

Los corticosteroides t´opicos son en general los m´as eficaces en el tratamiento de las dermatosis agudas y cr´onicas tales como dermatitis seborreica o at´opica, dermatitis por contacto del tipo irritante o al´ergico, neurodermatitis localizada, prurito anogenital y psoriasis.

Las preparaciones de corticosteroides t´opicos individuales var´ıan en cuanto a potencia anti-inflamatoria y eficacia cl´ınica. La eficacia terap´eutica de un esteroide particular puede mejorarse con frecuencia aumentando la concentraci´on o utilizando ap´ositos oclusivos. Los corticosteroides t´opicos pue-den agruparse de acuerdo con la potencia anti-inflamatoria relativa. La actividad puede variar todav´ıa considerablemente dependiendo del veh´ıculo, sitio de aplicaci´on, enfermedad, el paciente individual, y de si se utiliza o no un ap´osito oclusivo.

Aunque algunas dermatosis pueden requerir una terapia con un corticosteroide potente inicialmente, un tratamiento con hidrocortisona, betametasona, dexametasona, metilprednisolona o prednisolona, es con frecuencia suficiente y es menos probable que ocasionen reacciones desfavorables. Aunque los corti-costeroides fluorados son generalmente potentes y eficaces, no es esencial una fluoraci´on para una potencia inflamatoria aumentada (por ejemplo, el valerato de hidrocortisona tiene una mayor actividad anti-inflamatoria que la betasona o la dexametasona). Se utilizan habitualmente corticosteroides potentes para dermatosis graves o resistentes tales como la psoriasis y la neurodermatitis cr´onica. Las dermatosis tales como el lupus eritomatoso discoide, liquen plano, granuloma anular, y psoriasis de las palmas de las manos, plantas de los pies, codos y rodillas o placas psori´aticas, requieren usualmente corticosteroides potentes.

En general, una aplicaci´on t´opica de corticosteroides no produce reacciones sist´emicas secundarias, aunque pueden presentarse an´alisis de laboratorio anormales, a saber, una producci´on de cortisol supra-rrenal disminuida. Sin embargo, pueden presentarse efectos sist´emicos secundarios de los corticosteroides cuando se utilizan los f´armacos sobre grandes zonas del cuerpo, durante per´ıodos de tiempo prolongados, con un ap´osito oclusivo, y/o en beb´es y ni˜nos. ´Estos incluyen la enfermedad de Cushing, acn´e, osteopo-rosis, etc.

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alta frecuencia y gravedad de la atrofia de la piel, ser´ıa muy valioso tener disponible una preparaci´on que fuese anti-inflamatoria pero que no originase un adelgazamiento de la piel o estr´ıas; esto ´ultimo es una cicatriz permanente, o una preparaci´on que invirtiera los efectos de la atrofia de la piel despu´es de que hayan aparecido.

Los retinoides t´opicos tales como tretino´ına (´acido todo-trans-retinoico) han sido utilizados por der-mat´ologos durante casi veinte a˜nos. Por ejemplo, se utiliza la tretino´ına t´opicamente en el tratamiento del acn´e vulgar, principalmente los grados I-III, en el que predominan comedones, p´apulas y p´ustulas.

En concentraciones del 0,1% al 0,3%, la tretino´ına ha sido utilizada satisfactoriamente en el trata-miento de otros estados de la piel tales como psoriasis, ictiosis cong´enita, enfermedad de Darier, hiper-queratosis epidermol´ıtica, comedones seniles, hiper-queratosis senil, tricostasis, verrugas planas y carcinomas de c´elulas basales.

Sumario de la invenci´on

La presente invenci´on se refiere a un m´etodo para invertir los efectos de la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides. El m´etodo comprende la administraci´on t´opica de retinoides. Los retinoides pueden ser cualquier an´alogo natural y/o sint´etico que posea la actividad biol´ogica de la vitamina A.

En el documento tambi´en en tramitaci´on EP-A-026.692 se describe un m´etodo para prevenir la atro-fia de la piel inducida por glucocorticoides mediante la administraci´on t´opica de retinoides tales como tretino´ına. Los autores del presente invento han hallado ahora que adem´as de prevenir la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides, la administraci´on t´opica de retinoides invertir´a los efectos de la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides.

Descripci´on detallada de la invenci´on

La invenci´on se refiere al uso de retinoides para invertir los efectos de la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides, un efecto secundario de una terapia t´opica prolongada con glucocorticoides para enfermedades dermatol´ogicas.

Los retinoides se han definido, de manera restringida, como los que comprenden simplemente vitamina A (retinol) y sus derivados, tales como aldeh´ıdo de vitamina A (retinal) y ´acido de vitamina A (´acido retinoico), que comprenden los denominados retinoides naturales. Sin embargo, una investigaci´on pos-terior ha dado como resultado una clase mucho m´as extensa de compuestos qu´ımicos que se consideran retinoides debido a su similitud biol´ogica con la vitamina A y sus derivados. Los compuestos ´utiles en la presente invenci´on incluyen todos los an´alogos naturales y/o sint´eticos de la vitamina A o compuestos semejantes a retinol que poseen las actividades biol´ogicas de la vitamina A en la piel. Estas actividades incluyen; regulaci´on de la diferenciaci´on de c´elulas epiteliales en la epidermis, por ejemplo, queratinocitos; estimulaci´on de la s´ıntesis de nuevo col´ageno en la dermis, y la producci´on de nuevos vasos sangu´ıneos (angiog´enesis). De acuerdo con ello, tal como se utiliza en el presente documento para los fines de la presente invenci´on, el t´ermino “retinoide” se entender´a que incluye cualquiera de los compuestos ante-riormente mencionados. Los ejemplos de retinoides adecuados en la presente invenci´on se exponen en la Tabla I, aunque se comprender´a que la invenci´on no est´a limitada a los mismos.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 TABLA I ´ acido todo-trans-retinoico ´ acido 13-cis-retinoico ´

ester et´ılico del ´acido (todo E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico ´

acido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida ´

ester et´ılico del ´acido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3- metilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico ´ acido 7,8-dideshidrorretinoico ´ acido (E,E)-4-[2-metil-4-2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)1,3-butadienil]benzoico ´ acido (E)-4-[4-metil-6-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,5-hexatrienil]benzoico ´ acido (todo-E)-3,7-dimetil-(3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenoico ´ acido (E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienoico ´ acido (E)-6-[2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etenil]-2-naftalenocarbox´ılico ´ acido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienoico ´ acido (E)-4-[2-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-1-propenil]benzoico ´ acido (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]benzoico ´ acido (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]benzoico (E)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-(1-metil-2-feniletenil)naftaleno ´ acido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetra-metil-6-naftil-2-naftalenocarbox´ılico (E)-6-[2-(4-(etilsulfonil)fenil]-1-metiletenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno ´ acido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil]benzoico (E)-2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetra-hidronaft-7-il)-1-[4-tetrazol-5-il)fenil]-1-propeno alcohol (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-nafta-lenil)-1-propenil]benc´ılico palmitato de retino´ılo palmitato de retinilo propionato de retinilo ´ acido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico

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El siguiente ejemplo describe la invenci´on con una mayor particularidad, y se pretende que sea una manera de ilustrar, pero no limitar la invenci´on.

Ejemplo

Se produjo atrofia de piel en ratones albinos SKH-1 sin pelo, mediante la aplicaci´on t´opica de diversos glucocorticoides una vez al d´ıa, cinco d´ıas por semana durante tres semanas, a sus flancos dorsales. Los glucocorticoides inclu´ıan: propionato de clobetasol (0,05%); acet´onido de triamcinolona (0,5%) o acet´onido de fluocinolona (0,05%) disuelto en un veh´ıculo de alcohol: propilen-glicol (70:30, v/v). Los ratones atrofiados se dividieron en diversos grupos de tratamiento, y ya fuese el veh´ıculo o ´acido todo-trans-retinoico (0,1%) en el veh´ıculo se aplic´o una vez al d´ıa, cinco d´ıas por semana durante dos semanas, a la piel de los flancos dorsales previamente tratados con glucocorticoides. Las mediciones de los espesores de los pliegues cut´aneos de las zonas tratadas se tomaron con un calibrador electr´onico digital antes del tratamiento inicial, y aproximadamente 72 horas despu´es de una semana y dos semanas de tratamiento. Los resultados se ilustran en la Tabla II.

TABLA II

Reparaci´on/inversi´on de la atrofia de piel inducida por glucocorticoides mediante ´acido todo-trans-retinoico (Ra)

Atrofia de piel Reparaci´on/inversi´on de atrofia de piel

Porcentaje de % De reparaci´on/inversi´on Tratamiento Dosis (%) N Atrofia de piel Tratamiento Dosis (%) N Semana 1 Semana 2 Propionato de Clobetasol 0,05 6 34,8 Veh´ıculo - 3 9,5 20,0 RA 0,1 3 36,4 45,5 Acet´onido de Triamcinolona 0,5 6 39,2 Veh´ıculo - 3 15,2 28,3 RA 0,1 3 40,2 53,3 Acet´onido de Fluocinolona 0,05 6 38,6 Veh´ıculo - 3 29,5 34,7 RA 0,1 3 30,6 50,0

Los tres glucocorticoides indujeron atrofia de la piel en un grado similar en el rat´on sin pelo, (por ejemplo, 34,8% mediante propionato de clobetasol, 39,2% mediante acet´onido de triamcinolona y 38,6% mediante acet´onido de fluocinolona). El ´acido todo-trans-retinoico t´opico produjo aumentos en el espesor de los pliegues de la piel sobre el testigo de veh´iculo y aument´o claramente la reparaci´on/inversi´on de la atrofia de la piel inducida por glucocorticoides.

N = n◦ de ratones

Los resultados que se presentan en la Tabla II demuestran claramente que la administraci´on de ´acido todo-trans-retinoico invierte los efectos de la atrofia de la piel inducida por una terapia t´opica con gluco-corticoides.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 REIVINDICACIONES

1. El uso de un retinoide en la elaboraci´on de un medicamento t´opico para invertir la atrofia de la piel inducida por la aplicaci´on previa de un glucocorticoide.

2. El uso de un retinoide de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que dicho retinoide comprende desde aproximadamente el 0,00001% en peso a aproximadamente el 3,0% en peso de dicho medicamento. 3. El uso de un retinoide de acuerdo con la reivindicaci´on 1 o reivindicaci´on 2, en el que dicho medi-camento comprende adicionalmente un glucocorticoide.

4. El uso de un retinoide de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en el que el glucocorticoide es dexame-tasona.

5. El uso de un retinoide de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que dicho retinoi-de se selecciona entre ´acido todo-trans-retinoico, ´acido 13-cis-retinoico, ´ester et´ılico del ´acido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico, ´ acido(todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6, 8-nonatetraenoico, N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dime-til-2,4,6, 8-nonatetraenamida, ´ester et´ılico del ´acido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)-3,7-di-metil-2,4,6, 8-nonatetraenoico, ´acido 7,8-dideshidrorretinoico, ´acido (E,E)-4-[2-metil-4-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3-butadienil]benzoico, ´acido(E)-4-[4-metil-6-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3, 5-he-xatrienil]benzoico, ´acido (todo-E)-3,7-dimetil-3-tienil)-2,4,6, 8-nonatetraenoico, ´ acido(E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienoico, ´acido(E)-6-[2-(2,6, 6-trimetil-1-ci-clohexen-1-il)etenil]-2-naftalenocarbox´ılico, ´ acido(E,E,E)-7-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-3-metil-2,4, 6-octatrienoico, ´acido(E)-4-[2-(2,3-dihidro-1,1,3, 3-tetrametil-1H-inden-5-il)-1-propenil]ben-zoico, ´acido(E)-4-[2-(5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]benzoico, ´ acido(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil-1-propenil]benzoico, (E)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-(1-metil-2-feniletenil)naftaleno, ´acido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-naf-til)-2-naftalenocarbox´ılico, (E)-6-[2-(4-etilsulfonil)fenil]-1-metiletenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4, 4-tetrame-tilnaftaleno, ´acido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)etinil]benzoico, (E)-2-(1,1,4,4-te-trametil-1,2,3, 4-tetrahidronaft-7-il-[4-tetrazol-5-il]fenil]-1-propeno, alcohol (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]-benc´ılico, palmitato de retino´ılo, palmitato de retinilo, propionato de retinilo y ´acido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftoico.

6. El uso de un retinoide de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho retinoide es ´acido todo-trans-retinoico.

7. El uso de un retinoide de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho retinoide es ´acido 13-cis-retinoico.

8. El uso de un retinoide de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho re-tinoide se selecciona entre ´acido (E)-4-[4-metil-6-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,5-hexatrienil]benzoi-co, ´acido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-etinil]benzoico, y alcohol (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]-benc´ılico.

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