USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES

(1)

USO TERAPÉUTICO DE

ANTICUERPOS

MONOCLONALES

M. Peña

M. Peña ZemschZemsch

H.

H. XeralXeralCaldeCalde. Lugo. Lugo III

III XornadasXornadasde Internistas de Internistas NoveisNoveis

Sanxenxo

Sanxenxo20052005

ANTICUERPOS MONOCLONALES

z

Son moléculas de anticuerpos idénticos

específicos para un determinante

antigénico.

z

Descritos por primera vez en 1975

(

Köhler

y

Milstein

)

z

1994: primer

Ac

autorizado para uso

clínico.

(2)

ANTICUERPOS MONOCLONALES

z

30% de todos los compuestos en

investigación

z

17 aprobados por la FDA

z

50 en fase de ensayo

MÉTODOS DE PRODUCCIÓN

z

z FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMASFUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS

z

z TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICATÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA

--Genes híbridosGenes híbridos

(3)

TIPOS BIOQUÍMICOS

(4)

Murine

Murine ChimericChimeric HumanizedHumanized Human Human

MECANISMOS

GENERALES DE ACCIÓN

(5)

INDICACIONES GENERALES

z

z Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de tipos celulares concretos.

tipos celulares concretos.

z

z InmunodiagnósticoInmunodiagnóstico

z

z Diagnóstico y tratamiento de tumores.Diagnóstico y tratamiento de tumores.

z

z Análisis funcional de moléculas de superficie y Análisis funcional de moléculas de superficie y secretadas. Investigación inmunológica.

secretadas. Investigación inmunológica.

z

z Tratamiento de enfermedades inflamatorias y Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes

(6)

CLASIFICACIÓN I

z

z BLOQUEADORES DEL TNF:BLOQUEADORES DEL TNF:

1. 1. AcAc. Monoclonales:. Monoclonales: INFLIXIMAB INFLIXIMAB ADALIMUMAB ADALIMUMAB 2.

2. Receptores solubles:Receptores solubles: ETANERCEPT

ETANERCEPT

ONERCEPT

z

z ANTIANTI--INTERLEUKINAS:INTERLEUKINAS:

1. 1. ILIL--1: ANAKINRA1: ANAKINRA 2. 2. ILIL--6: MRA6: MRA 3. 3. ILIL--2: DACLIZUMAB2: DACLIZUMAB BASILIXIMAB BASILIXIMAB

CLASIFICACIÓN II

z z ANTIANTI--CD:CD: 1.

1. ANTIANTI--CD3: VISILIZUMABCD3: VISILIZUMAB

2.

2. ANTIANTI--CD4: cMCD4: cM--T412, MAX.16H5, BFT412, MAX.16H5, BF--5.5.

3.

3. ANTIANTI--CD20: RITUXIMABCD20: RITUXIMAB

IBRITUMOMAB

TOSITUMOMAB

4.

4. ANTIANTI--CD40: IDEC131CD40: IDEC131

z

z ANTIANTI--INTEGRINAS:INTEGRINAS:

1.

1. ANTIANTI--αα4: NATALIZUMAB4: NATALIZUMAB

2.

2. ANTIANTI--αα44ββ77

3.

(7)

CLASIFICACIÓN III

z

ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:

1.

HER

-

2: TRASTUZUMAB

2.

MOAB: CETUXIMAB

3.

VEGF: BECACIZUMAB

ANTICUERPOS MONOCLONALES:

INDICACIONES APROBADAS

(8)

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

CRÓNICAS:

ARTRITIS REUMATOIDE

INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR

AR moderada

-

intensa

Respuesta inadecuada a fármacos

modificadores de la enfermedad (FME)

(9)

ETANERCEPT (EMBREL

®

)

z

z ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: Proteina

Proteinade fusión (receptor TNF IIde fusión (receptor TNF II+IgG humana).+IgG humana).

Inhibidor del TNF

Inhibidor del TNFααy y ββcirculantescirculantes

z

z INDICACIONES:INDICACIONES:

Combinado con MTX en pacientes que no responden a

MTX solo

z

z DOSIS: 25 DOSIS: 25 mgmg(2 veces en el mismo d(2 veces en el mismo díía) 1/sem.a) 1/sem.

INFLIXIMAB (REMICADE

®

)

z

ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:

MAB quimérico

Inhibidor de TNF

α

z z

INDICACIONES:

Siempre combinado con MTX (HACA 75%)

z

(10)

ADALIMUMAB (HUMIRA

®

)

z

ESTRUCTURA

MAB

recombinante

humano

Inhibidor de TNF

α

z

INDICACIONES

Solo o con FME

z

DOSIS: 40

mg

sc

en semanas alternas

ANAKINRA ( KINERET

®

)

z

ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN

Molécula de receptor antagonista humano ( IL

Molécula de receptor antagonista humano ( IL--1Ra) 1Ra) obtenido por recombinación genética.

obtenido por recombinación genética.

Antagonista de IL

Antagonista de IL--11

z

INDICACIONES

Solo o asociado con otros FME. No con

Solo o asociado con otros FME. No con antianti--TNFTNF

z

(11)

REACCIONES ADVERSAS

z

z Bien tolerados.Bien tolerados.

z

z Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (EtanerceptEtanercept, , Anakinra

Anakinra, , AdalimumabAdalimumab))

z

z Reacciones Reacciones infusionalesinfusionalespor hipersensibilidad por hipersensibilidad (

(InfliximabInfliximab))

z

z Aumento de la incidencia de TB (Aumento de la incidencia de TB (MantouxMantoux) () (ningunninguncaso caso con

con AnakinraAnakinra) y otras infecciones oportunistas ( ) y otras infecciones oportunistas ( ListeriaListeria, , Histoplasmosis

Histoplasmosis, , PneumocystisPneumocystisCariniiCarinii))

z

z Enfermedad Enfermedad desmielinizantedesmielinizantey empeoramiento de EMy empeoramiento de EM

z

z Aumento de ANA y Aumento de ANA y AntiDNAAntiDNA(raro EAI)(raro EAI)

z

z Enfermedad Enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativa

z

z Otros: cefalea, Otros: cefalea, neutropenianeutropenia

z

z Usar con precaución en ICUsar con precaución en IC

CONTRAINDICACIONES

z

Alergia a

proteinas

de origen

murino

z

Infección activa

z

Inmunodeficiencia

z

Antecedente de neoplasia o

transornos

linfoproliferativos

z

Enf

.

Autoinmunes

z

ICC (III/IV)

z

(12)

P

RODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO

F ase III Fase I/II Humax IL15 Amgen Abatacept (CTLA4-IG) BMS Inhibidor de citoquinas

Anti-TNF Depleción selectiva

de linfocitos B

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Inhibidor del complemento Moléculas pequeñas MabThera Roche/Genentech Pegsunercept Amgen P38 y otros MRA Roche/ Chugai CDP 870 Celltech/ UCB

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

z z

INFLIXIMAB:

Pacientes con síntomas axiales graves

Aumento de marcadores

serológicos

de

actividad inflamatoria con respuesta

inadecuada a terapia convencional

(13)

ENF. BEH

Ç

ET

z

INFLIXIMAB:

Fracaso de terapias convencionales

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

CRÓNICAS

ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL

(14)

INFLIXIMAB

z

Único MAB aprobado

z

INDICACIONES:

Inducción de la remisión en EC activa refractaria

Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros

inmunomoduladores

En fase III en CU

z

DOSIS:5

-

10

10 mg

mg

/

kg

c/8

sem

ev

.

MAB EN FASE DE ENSAYO

III

IIA

EC

CU

Natalizumab

(

anti

α

-

4)

IIa

CU

CDP571(

anti

-

-TNF

TNF

humanizado)

III

EC

CDP 870

(

anti

-

TNF

humanizado)

III

EC

Adalimumab

III

CU

Infliximab

Fase de ensayo

indicación

(15)

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

CRÓNICAS

PSORIASIS

EFALIZUMAB (XANELIM

®

)

z z ESTRUCTURAESTRUCTURA MAB humanizado MAB humanizado Anti Anti--CD11CD11 z z INDICACIONES:INDICACIONES: Psoriasis

Psoriasismoderadamoderada--grave en placasgrave en placas DOSIS: 0.3

DOSIS: 0.3--1 1 mgmg//kgkgscsc

z

z EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:

Cefaleas

Escalofríos, fiebre

Rebrote de

(16)

ALEFACEPT (AMEVIVE

®

)

z

z ESTRUCTURA:ESTRUCTURA: Proteina

Proteinade fusión (LFAde fusión (LFA--33+IgG1 humana)+IgG1 humana)

Anti CD2

z

z INDICACIONES:INDICACIONES:

Psoriasis en placas moderada

Psoriasis en placas moderada--severasevera

z

z DOSIS: 10DOSIS: 10--15 mg cs 1vez/sem (12 sem)15 mg cs 1vez/sem (12 sem)

z

z EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:

Mareos, dispepsia, mialgias, reacci

Mareos, dispepsia, mialgias, reaccióón local en la zona n local en la zona de inyecci

de inyeccióónn

z

INFLIXIMAB:

psoriasis

extensa y

refractaria a otros tratamientos

5

5 mg

mg

/

kg

ev

8 sem.

Buena respuesta.

z

ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis

psoriasica

cuando fracasan otros

tratamientos.

25

(17)

ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

RITUXIMAB (MABTHERA

®

)

z z

ESTRUCTURA:

MAB quimérico humanizado

Anti

-

CD20

z

INDICACIONES:

1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado

En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI

refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo,

Miastenia

(18)

EFECTOS SECUNDARIOS

z

Reacciones graves a la infusi

ó

n

z

z hipotensihipotensióón, angioedema, hipoxia o broncoespasmon, angioedema, hipoxia o broncoespasmo

z

S

í

ndrome de lisis tumoral

z

z se producen 12se producen 12––24 horas despu24 horas despuéés de la primera s de la primera

infusi

infusióónn

z

Reacciones mucocut

á

neas

z

z ppéénfigo paraneoplnfigo paraneopláásico, ssico, sííndrome de Stevensndrome de Stevens––

Johnson, necr

Johnson, necróólisis epidlisis epidéérmica trmica tóóxica 1xica 1––13 semanas 13 semanas despu

despuéés del tratamientos del tratamiento

IBRITUMOMAB TIUXETAM

z

ESTRUCTURA:

MAB

murino

y Itrio

-

90 (

radiofármaco

)

Anti

-

CD20

z

INDICACIONES:

LNH de células B CD20

+ folicular recurrente o

refractario a Rituximab.

z

(19)

131I

-

TOSITUMOMAB

z

ESTRUCTURA:

MAB

murino

anti

-

CD20

+131 I

z

INDICACIONES:

LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab

que recidivan tras quimioterapia.

z

EFECTOS SECUNDARIOS:

--

Reacciones

anafilacticas

y de

hipersensibilidad

--

Neutropenia

y

trombocitopenia

--

Infecciones

--

Mielodisplasia

y Aplasia medular (más

fc

)

--

Astenia, escalofríos,

fiedbre

, hipotensión,

taquicardia, nauseas, vómitos y diarrea

(20)

ONCOLOGÍA

TUMORES

(21)

TRASTUZUMAB (HERCEPIN

®

)

z

ESTRUCTURA:

MAB

MAB antirantir--HER2 ( 30% de los cánceres expresan HER2 ( 30% de los cánceres expresan

HER2)

z

INDICACIÓN

Cancer

Cancerde mama de mama metastásicometastásico Mayor eficacia en combinación con

Mayor eficacia en combinación con quimioterápiaquimioterápia

z

EFECTOS SECUNDARIOS:

Dolor,

Dolor, escalofriosescalofrios, astenia, anemia, leucopenia, , astenia, anemia, leucopenia,

trombocitopenia

trombocitopenia, , pancitopeniapancitopenia, ICC., ICC.

CETUXIMAB (ERBITUX

®

)

z

ESTRUCTURA:

MAB

MAB antiantireceptor del factor de crecimiento epidérmico receptor del factor de crecimiento epidérmico

(EGFR)

z

INDICACIONES:

Cáncer de colon

Cáncer de colon quimiorrefractarioquimiorrefractario

Mayor eficacia en combinación con quimioterapia

z

EFECTOS SECUNDARIOS:

Rash

(22)

BEVACIZUMAB (AVASTIN

®

)

z

ESTRUCTURA:

MAB humanizado

MAB humanizado antiantifactor de crecimiento factor de crecimiento vasculoendotelial

vasculoendotelial(VEGF)(VEGF)

z

INDICACIONES:

Cancer

Cancerde colon de colon metastásicometastásico

z

EFECTOS SECUNDARIOS:

Hipertensión,

Hipertensión, proteinuriaproteinuria, epistaxis, , epistaxis, tromboembolismotromboembolismo..

ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES

Ca Ca. . ColorrectalColorrectal, , mama, ovario, mama, ovario, pulmón, próstata pulmón, próstata Ca125 Ca125 oregovomab oregovomab Ca Ca. . ColorrectalColorrectal, , mama, pulmón, mama, pulmón, GP17 GP17--1a1a edrecolomab edrecolomab Ca Ca. Renal, . Renal, pulmón,mama pulmón,mama Ca Ca. . colorrectalcolorrectal VEGF VEGF bevaxizumab bevaxizumab Ca Ca. Cabeza y . Cabeza y cuello, páncreas y cuello, páncreas y pulmón pulmón Ca Ca. . ColorrectalColorrectal EGFR EGFR cetuximab cetuximab Ca Ca. Pulmón, . Pulmón, próstata ovario próstata ovario Ca Ca. Mama . Mama HER2 HER2 trastuzumab trastuzumab USO USO EXPERIMENTAL EXPERIMENTAL USO USO APROBADO APROBADO DIANA DIANA MAB MAB

(23)

OTROS MAB

OMALIZUMAB (XOLAIR

®

)

z z ESTRUCTURA:ESTRUCTURA: MAB humanizado.

MAB humanizado. AntiAntiIgEIgE

Impide la liberación de mediadores de la inflamación

z

z INDICACIONES:INDICACIONES: Asma moderado

Asma moderado--severo persistente, no controlado con severo persistente, no controlado con

corticoides en mayores de 12 años

z

z DOSIS: 150DOSIS: 150--375 375 mgmgscscc/2c/2--4 semanas4 semanas

z

(24)