Estudio de costo-utilidad de ocrelizumab vs rituximab en el tratamiento de la esclerosis múltiple recaída-remisión en
Colombia
Cristian Eduardo Navarro Castro
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Magíster en Epidemiología
Director:
John Edison Betancur Romero MSc Universidad El Bosque
Universidad El Bosque Facultad de Medicina
Bogotá, Colombia 2022
Estudio de costo-utilidad de ocrelizumab vs rituximab en el tratamiento de la esclerosis múltiple recaída-remisión en
Colombia
Cristian Eduardo Navarro Castro
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Magíster en Epidemiología
Co-directora:
Dra. Alexandra Porras Ramírez MSc PhD Universidad El Bosque
Universidad El Bosque Facultad de Medicina
Bogotá, Colombia 2022
Saber de epidemiología en el siglo XXI no es un lujo, es una necesidad.
Cristian Navarro
Agradecimientos
A Lorena López y Simón Cárdenas, quienes coordinan el Centro de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario Nacional (CEMHUN) en Colombia, y me ayudaron en el costeo de las intervenciones.
Al profesor John Edison Betancourt, por su guía y el tiempo que me dio durante las largas sesiones de tutorías que permitieron culminar satisfactoriamente este proyecto de grado.
Resumen
Introducción: la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central con diferentes fenotipos clínicos, los cuales tienen una respuesta diferente a los tratamientos. En Colombia existen disponibles 2 anticuerpos monoclonales anti-CD20 con efectividad similar, pero de costos muy diferentes; en este contexto se puede contemplar el valor agregado que proveen los estimadores de costo-efectividad para la toma de decisiones y la prescripción de los fármacos.
Objetivo: determinar la costo-utilidad del ocrelizumab frente al rituximab en pacientes con esclerosis múltiple recaída-remisión (EMRR) en Colombia permitiendo un gasto racional del recurso público invertido a los mismos.
Metodología: estudio de costo-utilidad basado en un modelo de Markov con horizonte a 50 años y perspectiva del pagador. La moneda fue el dólar estadounidense (USD) para el año 2019, con un umbral de $5.180 USD. El modelo usó ciclos anuales según el estado de salud determinado por la escala de discapacidad en cada etapa de la enfermedad. Se tuvieron en cuenta los costos directos, y como medida de resultado, se usó la razón incremental de costo- efectividad (ICER) por 1 año de vida ajustado a calidad (QALY) ganado. Se aplicó una tasa de descuento del 5% para costos y desenlaces. Se realizaron múltiples análisis de sensibilidad determinísticos de 1 vía, y 10 mil modelaciones a través de la simulación de Monte Carlo en el análisis de sensibilidad probabilístico.
Resultados: para el tratamiento de pacientes con EMRR el ocrelizumab frente al rituximab tuvo un ICER de $73.652 USD por cada QALY ganado. Luego de 50 años, 1 sujeto tratado con ocrelizumab gana 4,8 QALY’s más que 1 sujeto tratado con rituximab, pero a un costo mayor de $521.759 USD vs $168.752 USD, respectivamente. El ocrelizumab no fue costo- efectivo frente al rituximab en cada escenario planteado del análisis de sensibilidad. El ocrelizumab se convierte en una terapia costo-efectiva cuando a su precio se le aplica un descuento >86%, o se tiene una disposición a pagar alta. El rituximab fue dominante sobre el ocrelizumab en el 29,8% de las simulaciones de Monte Carlo.
Discusión: el presente modelo demostró que el ocrelizumab no resulta ser una terapia costo- efectiva para el tratamiento de los pacientes con EMRR; es decir, el ocrelizumab aumenta los costos totales sin generar un aumento significativo de los QALY’s en comparación con el beneficio que genera el rituximab. La razones para este hecho son el elevado costo de 1 vial de ocrelizumab; el beneficio de dicho fármaco no dista mucho del que ofrece el rituximab; y a largo plazo se puede utilizar menos dosis de rituximab lo cual ahorra más en costos. Los resultados obtenidos brindan información para determinar qué anticuerpo monoclonal anti-CD20 no es costo-efectivo en EMRR para Colombia, generándole al sistema de salud un gasto excesivo al usar únicamente el ocrelizumab ya que es el único aprobado por la entidad regulatoria.
Conclusiones: el ocrelizumab no es una terapia costo-efectiva en el tratamiento de pacientes con EMRR, por otro lado, el rituximab parece ser una alternativa igualmente efectiva y menos costosa. Se propone a los entes tomadores de decisiones, tener en cuenta al rituximab como una terapia ahorradora en costos.
Palabras clave: análisis de costo-utilidad; años de vida ajustados por calidad de vida;
esclerosis múltiple recurrente-remitente; ocrelizumab; razón de incremento de costo- efectividad; rituximab
Abstract
Introduction: multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system with different clinical phenotypes, which have a different response to treatment. In Colombia, there are 2 anti-CD20 monoclonal antibodies available with a similar effectiveness but with different costs; in this context, the added value provided by cost-effectiveness estimators for decision-making and drug prescription can be considered.
Objective: to determine the cost-utility of ocrelizumab versus rituximab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in Colombia, allowing a rational expenditure of the public resource invested in them.
Methodology: cost-utility study based on a Markov model, with a 50-year horizon and payer perspective. The currency was the US Dollar (USD) for the year 2019, with a threshold of
$5,180 USD. The model used annual cycles according to the health status determined by the disability scale at each stage of the disease. Direct costs were considered, and the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per 1 quality-adjusted life year (QALY) gained was used as the outcome measure. A discount rate of 5% was applied for costs and outcomes. Multiple 1-way deterministic sensitivity analyzes were performed, and 10,000 modeling through Monte Carlo simulation in probabilistic sensitivity analysis.
Results: for the treatment of RRMS patients ocrelizumab versus rituximab had an ICER of
$73,652 USD for each QALY gained. After 50 years, 1 subject treated with ocrelizumab earns 4.8 QALY’s more than 1 subject treated with rituximab, but at a higher cost of $521,759 USD vs $168,752 USD, respectively. Ocrelizumab was not cost-effective compared to rituximab in each scenario proposed in the sensitivity analysis. Ocrelizumab becomes a cost- effective therapy when its price is discounted >86%, or there is a high willingness to pay.
Rituximab was dominant over ocrelizumab in 29.8% of the Monte Carlo simulations.
Discussion: the present model demonstrated that ocrelizumab is not a cost-effective therapy for the treatment of patients with RRMS; that is, ocrelizumab increases total costs without generating a significant increase in QALY’s compared to the benefit generated by rituximab.
The reasons for this fact are the high cost of 1 vial of ocrelizumab; the benefit of that drug is
not far from that offered by rituximab; and in the long term, less doses of rituximab can be used, which saves more on costs. The results obtained provide information to determine which anti-CD20 monoclonal antibody is not cost-effective in RRMS for Colombia, generating excessive spending for the health system by using only ocrelizumab since it is the only one approved by the regulatory entity.
Conclusions: the ocrelizumab is not a cost-effective therapy to treat patients with RRMS.
Rituximab appears to be an equally effective and less expensive. It is proposed that decision- makers take rituximab into account as a cost-saving therapy.
Key Words: cost-utility analysis; incremental cost-effectiveness ratio; multiple sclerosis relapsing-remitting; ocrelizumab; quality-adjusted life years; rituximab
Contenido
Pag.
Resumen ……… 5
Lista de figuras ………... 11
Lista de tablas ………..………... 12
Lista de ecuaciones ...……….. 13
Abreviaturas ………... 14
1. Introducción ………. 16
2. Marco teórico ………... 18
2.1 Conceptos generales acerca de la esclerosis múltiple ……… 18
2.2 Conceptos generales acerca de las evaluaciones económicas en salud ………. 31
2.3 Planteamiento del problema ……… 37
2.4 Justificación ..……… 39
2.5 Pregunta de investigación ……… 40
2.6 Objetivos …………..………. 40
2.6.1 Objetivo general ………. 40
2.6.2 Objetivos específicos ……….. 40
3. Metodología ……….. 41
3.1 Racionalidad y tipo de estudio de investigación ………. 41
3.2 Diseño del estudio de costo-efectividad ………..…. 41
3.3 Criterios de selección ………...… 42
3.3.1 Tipo de población objeto ….………... 42
3.3.2 Tipos de medidas de resultados ………. 42
3.4 Tipo y control de sesgo ………. 44
3.5 Procesamiento de los datos y supuestos para el desarrollo del modelo ….……….. 44
3.5.1 Población objetivo .………. 44
3.5.2 Efectos y utilidades ………. 45
3.5.3 Costos ……….. 46
3.5.4 Análisis de sensibilidad ……….. 47
3.6 Consideraciones éticas ………. 48
4. Resultados ………. 53
4.1 Escenario del caso base ……….………... 53
4.2 Análisis de sensibilidad determinístico univariado ………... 54
4.3 Análisis de sensibilidad probabilístico ……… 58
5. Discusión ..………. 62
6. Conclusiones ………. 66
Referencias ………. 67
Lista de figuras
Figura 2-1: Plano de costo-efectividad
Figura 3-1: Estructura del modelo por ciclos según escala EDSS
Figura 4-1: Diagrama de tornado del análisis de sensibilidad determinístico de una vía Figura 4-2: ICER en función del costo del ocrelizumab
Figura 4-3: Plano de costo-efectividad del Ocrelizumab vs Rituximab.
Figura 4-4: Diagrama de dispersión del análisis de sensibilidad probabilístico de ambos DMT por separado.
Figura 4-5: Curva de aceptabilidad del ocrelizumab
Lista de tablas
Tabla 2-1: Desenlaces de los estudios prospectivos de rituximab y ocrelizumab Tabla 3-1: Operacionalización de las variables
Tabla 3-2: Probabilidades de transición y progresión de la discapacidad según la historia natural de la enfermedad
Tabla 3-3: Resumen parámetros de entrada del modelo
Tabla 4-1: Resumen de los resultados del escenario del caso base
Tabla 4-2: Parámetros de entrada del análisis de sensibilidad determinístico univariado Tabla 4-3: Resultados del análisis de sensibilidad determinístico univariado
Tabla 4-4: Valor de descuento de 1 vial de ocrelizumab y el ICER asociado.
Lista de ecuaciones
Ecuación 2-1: Razón incremental de costo-efectividad
Abreviaturas
Abreviatura Término
CD4+ Cluster of Differentiation 4 CD8+ Cluster of Differentiation 8 CD20+ Cluster of Differentiation 20 CCL20 C-C motif Chemokine Ligand 20 CCL21 C-C motif Chemokine Ligand 21 CCR6 C-C motif Chemokine Receptor 6 CCR7 C-C motif Chemokine Receptor 7
COP Colombian Peso
DANE Departamento Administrativo Nacional de Estadística DALY Disability-Adjusted Life-Years
DeCS Descriptores en Ciencias de la Salud
DMT Disease-Modifying Therapy
EDSS Expanded Disability Status Scale
EM Esclerosis Múltiple
EMA European Medicines Agency
EMRR Esclerosis Múltiple Recaída-Remisión EMSP Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva
FDA Food and Drug Administration
FLAIR FLuid Attenuated Inversion Recovery
g Gramo
HLA-DR Human Leukocyte Antigen – antigen D Related ICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio
IRR Incidence Rate Ratio
IgG Inmunoglobulina G
INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos
LTh17 Lymphocyte T helper 17
MAGNIMS MAGNetic resonance Imaging in Multiple Sclerosis
MeSH Medical Subject Headings
mg Miligramo
PIB Producto Interno Bruto
PICO Population Intervention Comparison Outcome QALY Quality-Adjusted Life-Years
QHES Quality of Health Economic Studies
RIPS Registro Individual de Prestación de Servicios de Salud SISMED SIStema de información de precios de MEDicamentos TRM Tasa Representativa del Mercado
UPC Unidad de Pago por Capitación
USD US Dollar
1. Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad caracterizada por desmielinización del sistema nervioso central de origen autoinmune 1. Su presentación clínica es variada ya que afecta diferentes sistemas como el piramidal, el extrapiramidal, el cerebeloso, el sensitivo y la función cognitiva. En los últimos años se ha tenido la tendencia de realizar diagnósticos tempranos para iniciar tratamientos que puedan cambiar el curso natural de la enfermedad y, por ende, existe una percepción notable del aumento de la incidencia de esta enfermedad incluso en países tropicales donde se creía que era rara su presentación 2.
El tratamiento para la EM ha avanzado a pasos agigantados en las últimas décadas, luego de que los estudios iniciales concluyeran que los medicamentos inmunosupresores disponibles para la década de los 80’s y 90’s no eran efectivos en disminuir las recaídas y la discapacidad.
Para finales del siglo XX, las entidades reguladoras aprobaron los primeros medicamentos para uso a largo plazo en el fenotipo recaída-remisión dada la mayor actividad inflamatoria y que conlleva a discapacidad si no se interviene 3. Los estudios valoraron el efecto de los fármacos a lo largo de más de 10 años y determinaron que estos medicamentos cambiaban el curso clínico y por ende modificaban la evolución de la enfermedad.
Claramente, estos nuevos tratamientos traen reacciones adversas propias y su seguridad se continúa evaluando. A pesar de no entender qué es lo que provoca que se desarrolle la enfermedad, al día de hoy se han aprobado múltiples medicamentos cada uno con perfiles de seguridad diferentes, así como vías de administración diversas, que permiten individualizar el tratamiento entre casos con baja o alta actividad inflamatoria 4. Pero todos estos avances farmacológicos hacen que los costos necesarios para adquirir estos tratamientos sean cada vez mayores, ya sea por lo complejo de su mecanismo de acción y producción o por la influencia de la industria farmacéutica en los mercados locales de cada país.
Lo anterior se evidencia en el caso de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 en Colombia, ya que desde hace muchos años el rituximab está disponible para el tratamiento de
enfermedades como linfomas y artritis reumatoide (entre muchas otras), pero a pesar de que hay estudios en otros países que avalan la efectividad en EM recaída-remisión (EMRR), aún no se cuenta con indicación por parte de la entidad regulatoria; esto conllevó al interés por desarrollar un anticuerpo similar bajo otra técnica (ocrelizumab) que aumentó el costo de este tipo de tratamiento.
Además de requerir medicamentos costosos, a lo largo de su vida, los pacientes necesitan sesiones de rehabilitación, exámenes de laboratorio e imágenes diagnósticas, aditamentos para desplazarse e incluso cuidadores; dado esto, el dinero público que el Estado destina en cada paciente se podría decir que es incalculable. La valoración del impacto económico de los tratamientos en distintos contextos clínicos para determinar beneficio, utilidad y efectividad asociada a los gastos para poder contemplar qué terapias merecen ser cubiertas por el Estado es una tendencia internacional, dado que, a pesar de su costo bajo o alto, podría representar un gran beneficio a la población enferma en cuanto a control de la entidad nosológica o mejoría de la calidad de vida.
Dadas estas premisas, se planteó la realización de un estudio de costo-utilidad que comparó a 2 anticuerpos monoclonales anti-CD20 que se han utilizado en el tratamiento de la EMRR tanto en Colombia como en otros países, y a través de este se propuso obtener conclusiones que sirvan de pauta para la toma de la decisiones clínicas y por parte de los entes regulatorios, generando así impacto positivo en la salud pública del país promoviendo el uso racional y adecuado de los recursos públicos, los cuales cada vez son más escasos.
2. Marco teórico
2.1 Conceptos generales acerca de la esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, de carácter crónico, inflamatoria y diseminada la cual a largo plazo conlleva a degeneración neuroaxonal 1 teniendo una predilección por el sexo femenino 3:1. La prevalencia en Colombia para el año 2016 fue de 5,52 casos por 100 mil habitantes (2662 casos totales) 5, siendo mucho más baja comparada con países de otras latitudes como Inglaterra (112 x 100 mil), Alemania (85-118 x 100 mil), Canadá (55-248 x 100 mil), EEUU (65-160 x 100 mil) y Uruguay (30 x 100 mil)
2.
Un estudio local del año 2015 determinó una prevalencia para el país de 7,52 casos por 100 mil habitantes teniendo en cuenta los datos del Registro Individual de Prestación de Servicios de Salud (RIPS) y del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE) entre el periodo 2009-2013 6. Determinaron que las áreas con mayor número de pacientes son Bogotá, Quindío, Risaralda y; las de menos casos son Chocó, Putumayo, Amazonía y San Andrés; lo anterior, teniendo en cuenta el subregistro existente y la limitación del acceso a los servicios de salud de la población.
La EM se puede entender como una enfermedad que comprende un espectro de múltiples fenotipos entre los que están: el síndrome clínico aislado, el síndrome radiológico aislado, la recaída-remisión, la primaria progresiva y la secundaria progresiva 7. Cada una de dichas variantes clínicas tiene una historia natural de la enfermedad y pronóstico diferentes y por ende sus intervenciones varían.
§ El síndrome clínico aislado es la primera manifestación clínica de una enfermedad inflamatoria desmielinizante y se define como un ataque único que no cumple criterios de diseminación en tiempo ni espacio propuestos por McDonald 8. En este grupo de pacientes el 60-80% progresa a EM clínicamente definida en un periodo aproximado de 20 años 9 y el 20% llegará a dicha etapa así no tengan lesiones en el sistema nervioso central evidentes en resonancia magnética.
§ El síndrome radiológico aislado consiste en hallazgos incidentales altamente sugestivos de enfermedad inflamatoria desmielinizante por sus características morfológicas y ubicación en el parénquima, pero estos pacientes carecen de manifestación clínica asociada 10. En la actualidad este síndrome no se considera realmente un subtipo de EM dado que por estudios prospectivos se conoce que solo el 34% desarrolla síntomas en 5 años y un 28% progresa a la enfermedad clínicamente definida.
§ La variante de recaída-remisión es la más frecuente y se presenta hasta en un 80-90% de los pacientes; esta consiste en una manifestación clínica aguda o subaguda con hallazgos radiológicos asociados. Posteriormente hay una fase en la que los síntomas mejoran completamente o parcialmente y hay un tiempo variable en el que se presentan nuevamente síntomas que afectan algún otro sistema neurológico o región corporal 11.
§ El diagnóstico de la variante secundaria progresiva se hace de forma retrospectiva 7, esta consiste en el deterioro clínico gradual luego de un curso inicial de recaídas y remisiones con discapacidad acumulada. En esta variante no se ha logrado definir un periodo de tiempo para establecer el punto de transición.
§ La variante primaria progresiva se presenta hasta en el 15% de los pacientes, estos tienen ausencia de un ataque antes de la progresión clínica de la enfermedad la cual es paulatina y se considera que es la forma menos inflamatoria de la EM 7. Requiere mínimo 1 año de curso clínico para su diagnóstico y está establecido que aproximadamente entre el 55- 80% de los pacientes que debutan luego de los 50 años, cursan con esta variante 11.
La EM se manifiesta clínicamente afectando al encéfalo, médula espinal o el nervio óptico.
El ataque o recaída, se define como una disfunción clínica aguda o subaguda característica de una enfermedad inflamatoria desmielinizante en ausencia de fiebre o infección, logrando un pico de severidad en días o semanas y su duración mínima es de 24 horas. La remisión se define como la mejora total o parcial del cuadro clínico que puede ser secundaria a intervención farmacológica o no 8.
En cuanto a su fisiopatología lo que se conoce es que se trata de una enfermedad autoinmune que se origina por la activación de linfocitos T secundaria a su exposición a autoantígenos
del sistema nervioso central en personas genéticamente susceptibles, como aquellos portadores de HLA-DRB1*15 12; dichos antígenos por ahora desconocidos 13 al parecer se presentan en los ganglios linfáticos cervicales donde inducirán la respuesta inmune y de allí los macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+ migrarán al sistema nervioso central 14.
Las lesiones son áreas de desmielinización perivenular llamadas “placas” y, según su ubicación, darán la manifestación clínica. Dichas áreas son sitio de ingreso de células inflamatorias al sistema nervioso central luego de que se permeabilice la barrera hematoencefálica, conllevando a activación de microglía 1. Se ha creído siempre que el sistema nervioso tiene una protección ante el ingreso de células inflamatorias teniendo en cuenta la ausencia de sistema linfático y la existencia de la barrera hematoencefálica así como su baja expresión del complejo mayor de histocompatibilidad; pero se ha demostrado que los linfocitos T ayudadores 17 (LTh17) pueden ingresar al sistema ventricular al expresar receptor 6 de quemoquinas (CCR6) que se une con su ligando CCL20 expresado por endotelio coroideo 15 y de forma similar el epitelio dural expresa CCL21 para que células dendríticas migren a través de la expresión de CCR7.
Se conoce bien que la pérdida del soporte trófico de los oligodendrocitos conlleva a pérdida axonal pero también se ha demostrado que ocurre daño neuronal directo sin desmielinización, lo cual aún no se explica. Algunos estudios han podido evidenciar que existe inflamación en la corteza y en los núcleos de la base una vez se hace manifiesta la enfermedad, esto afectará las neuronas generando apoptosis y degeneración Walleriana que al final contribuirá en la atrofia del parénquima; estos hallazgos sugieren que hay una degeneración independiente de desmielinización. Las células inmunitarias producen especies reactivas de oxígeno, citoquinas y quemoquinas y predisponen a la liberación de glutamato, lo que al final alterará el metabolismo neuronal (por la entrada de calcio y sodio) y disfunción mitocondrial con la subsecuente falta de energía e inducción de apoptosis.
Hasta el momento, no se conoce con exactitud cuál es el evento desencadenante de la enfermedad ni tampoco se han logrado explicar los diferentes hallazgos histopatológicos
evidentes en modelos animales y en pacientes estudiados; pero lo que sí se sabe, es que hay un comportamiento diferente de la enfermedad frente a las terapias en la fase de recaída- remisión y en la fase progresiva, lo cual ha supuesto la existencia de mecanismos fisiopatológicos diferentes para cada una de las variantes 13.
El diagnóstico de la EM es un constructo entre la manifestación clínica y los hallazgos de resonancia magnética con patrón que sean compatible con lesiones desmielinizantes 16. Una resonancia típica mostrará lesiones hiperintensas en secuencia T2 a nivel periventricular, cortical/yuxtacortical, infratentorial, en el nervio óptico y medular; las lesiones medulares son excéntricas comprometiendo menos de 3 segmentos medulares, mientras que las cerebrales pueden ser ovoides y perpendiculares al eje ventricular o afectando las fibras U de asociación; si hay actividad inflamatoria, tendrán realce luego de administrar gadolinio en secuencia T1. El estudio del líquido cefalorraquídeo contribuirá a la detección de anticuerpos IgG detectando la elevación de su índice o las bandas oligoclonales de forma cualitativa por método de enfoque isoeléctrico (presentes hasta en el 90% de las personas enfermas) 16, adicionalmente se puede encontrar elevación leve de leucocitos (<25 células/µl, predominantemente linfocitos) y de proteínas (<100 mg/dl).
Para la evaluación de la discapacidad de los pacientes se ha usado la escala de estado de discapacidad expandida (Expanded Disability Status Scale – EDSS) que fue propuesta en 1983 por John Kurtzke 17. Esta escala se basa en la evaluación de sistemas funcionales que corresponden a las anormalidades que pueden tener estos pacientes en áreas neuroanatómicas mutuamente excluyentes como el sistema piramidal, cerebeloso, tallo encefálico, sensitivo, vejiga e intestino, visual, cognitivo y el sistema misceláneo que agrupa otros déficits como los extrapiramidales, las convulsiones y la afasia 18. Su puntuación va desde 0 (examen físico normal a pesar de los síntomas) hasta 10 (muerte por EM o complicaciones secundarias a la discapacidad) pasando por el grado 4 donde toma relevancia la distancia de deambulación, el grado 5 que valora la independencia para ejecutar tareas y trabajar a pesar de la puntuación obtenida en cada uno de los sistemas funcionales, el grado 7 donde se ubican los paciente
incapaces de movilizarse a menos que usen silla de ruedas y el grado 8 están las personas postradas en cama pero con capacidad de autocuidado.
La enfermedad inicia en personas jóvenes entre 15-50 años, pero se pueden observar casos poco frecuentes en personas mayores. Se ha podido establecer alguna frecuencia de presentación del cuadro clínico: síntomas sensitivos en miembros (31%), pérdida visual (16%), síntoma motor subagudo (9%), diplopía (7%), alteración de la marcha (5%), síntoma motor agudo (4%), alteración del equilibrio (3%), síntoma sensitivo en cara (3%), signo de L’hermitte (2%), vértigo (2%), alteración vesical y esfinteriana (1%), dismetría (1%), mielitis transversa aguda (1%), dolor (<1%), polisíntomas (14%) 19. Existen factores que se asocian con un mal pronóstico de la enfermedad como: sexo masculino, edad mayor de 40 años, afectación multisistémica inicial, recaídas frecuentes, intervalo corto entre las 2 primeras recaídas y un puntaje de 4,0 en la escala EDSS 20. Dado esto, hay una mayor tendencia a iniciar terapia lo más temprano posible y de forma intensiva si hay sospecha de mal pronóstico en el individuo 4.
En Colombia, están autorizados casi todos los fármacos que se usan en los demás países:
interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatiramer, teriflunomida, fingolimod, dimetil fumarato, natalizumab, alemtuzumab, cladribina, rituximab y ocrelizumab. Cada una de estas moléculas actúa en uno o en dos puntos diferentes a nivel de la respuesta inmune, conllevando a los pacientes a un estado de inmunosupresión con unos fármacos más que con otros. Para poder determinar con objetividad que existe falla terapéutica, se han propuesto criterios que tienen en cuenta la tasa anualizada de recaídas, progresión de la discapacidad por EDSS y la evidencia radiológica de más lesiones desmielinizantes 21–23.
Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 que se han evaluado en el tratamiento de pacientes con EMRR son (Tabla 2-1):
§ Rituximab: anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano dirigido contra el CD20 de los linfocitos pre-B y B maduros el cual permitirá la lisis de dichas células a través de mecanismos como citotoxicidad dependiente de complemento y la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo. Dosis: infusión intravenosa de 1 g el día 1 y el día 15;
repetición del ciclo cada 6 meses. Actualmente carece de indicación por el INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos).
Hauser et al 24 en febrero del 2008 publican el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico, evaluando la efectividad del fármaco en la EM (estudio HERMES). En el ensayo fase 2 de 48 semanas de seguimiento, intervienen 69 pacientes con rituximab y 35 con placebo, con edad entre 18-55 años y EDSS 0,0-5,0. El desenlace primario fue el número de lesiones realzando en resonancia a las semanas 12, 16, 20 y 24; los desenlaces secundarios fueron la proporción de pacientes con recaída, la tasa anualizada de recaída y el cambio del volumen de las lesiones en resonancia. A las 24 semanas el grupo expuesto a rituximab mostró una reducción de riesgo relativa del 91%
de las lesiones con realce en resonancia (p<0,001); la proporción de sujetos con recaídas fue menor con rituximab 14,5% vs 34,3% en el grupo placebo (p=0,02) con un RR para el placebo de 2,3 (IC90% 1,3-4,3); la tasa anualizada de recaídas fue de 0,37 en rituximab vs 0,84 con placebo (p=0,04); y el volumen de lesiones visibles en resonancia también se redujo con la intervención (p=0,008). El poco interés de la casa farmacéutica en desarrollar el medicamento para la EM impidió que se hicieran más estudios controlados con placebo con una mayor muestra.
Bar-Or et al 25 en marzo del 2008 publican un estudio abierto, no controlado, multicéntrico, fase 1 de 72 semanas de seguimiento, donde intervienen 26 pacientes de 18-55 años y EDSS 0,0-5,0. El desenlace primario fue la seguridad según los eventos adversos; los desenlaces secundarios fueron la proporción de sujetos con recaídas y el número de recaídas por paciente, el número de lesiones con realce en resonancia a las 72 semanas, el número de nuevas lesiones y el volumen total de las lesiones. Las reacciones adversas asociadas con la infusión se presentaron en el 65,4% y con cada administración iba disminuyendo su proporción, todas fueron reacciones leves; las infecciones ocurrieron en el 61,5% y también se clasificaron como eventos leves a moderados. A las 72 semanas el 80,8% de los sujetos estaban libres de recaídas, 15,4% tuvieron 1 recaída y el 3,4% 2 recaídas; la tasa anualizada de recaídas inicial fue de 1,27 y a la semana 24 fue de 0,25 y a la semana 72 de 0,22 con rituximab; el promedio de lesiones con realce a
la semana 24 fue de 0,73, a la semana 48 de 0,05 y a la semana 72 de 0; las nuevas lesiones en secuencia T2 de resonancia se redujeron a 0 y su volumen total se redujo en 272,7 mm3.
Salzer et al 26 en el 2016 publican un estudio observacional retrospectivo multicéntrico sueco, con la cohorte más grande descrita, incluyó 557 pacientes con un seguimiento promedio de 21,8 meses. El desenlace primario fue evaluar la seguridad y el secundario reportar la efectividad clínica y a través de resonancia. La tasa anualizada de recaídas se redujo a 0,044 y no hubo cambios en el puntaje EDSS. El 7,8% del total de las infusiones (234/3.002) se asociaron con reacción adversa, la mayoría leve, esto está asociado con que la dosis usada en general fue entre 500-1000 mg de rituximab.
Granqvist et al 27 en 2018, publican un estudio de cohortes retrospectivo de 2 centros con 494 pacientes suecos, la media de edad fue de 34,4 años; compararon el rituximab con otros DMT como interferon, fingolimod, dimetil fumarato y natalizumab. El desenlace primario fue la suspensión del tratamiento; los desenlaces secundarios fueron recaídas y lesiones con realce en resonancia. La tasa anualizada de discontinuación del medicamento fue más baja para rituximab con 0,03 vs natalizumab 0,29 vs dimetil fumarato 0,32 vs fingolimod 0,38 vs interferón 0,53. La tasa anualizada de recaídas con rituximab fue de 0,03 vs natalizumab 0,14 vs dimetil fumarato 0,12 vs fingolimod 0,16 vs interferón 0,21. En cuanto a las lesiones en resonancia con realce, se presentaron solo en el 2% de los sujetos en terapia con rituximab vs 7% con natalizumab vs 15% con dimetil fumarato vs 7% con fingolimod vs 17% con interferón.
§ Ocrelizumab: anticuerpo monoclonal humanizado aprobado para uso en EMRR en el año 2017, que tiene el mismo mecanismo de acción del rituximab, pero muestra más citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y menos inmunogenicidad. Es una nueva alternativa terapéutica en los pacientes teniendo en cuenta que el rituximab no tiene indicación por entidades regulatorias para esta enfermedad y su uso en Colombia y en otros países como Suecia es “off-label”. Dosis: primer ciclo infusión intravenosa de 300 mg el día 1 y el día 15; repetición del ciclo cada 6 meses, infusión dosis única de 600 mg.
Actualmente tiene indicación por el INVIMA.
Kappos eta al 28 en 2011 publican un estudio fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupo paralelo, evaluado la efectividad y seguridad de 2 regímenes de ocrelizumab. Incluyeron 220 pacientes con EMRR de 18-55 años y EDSS de 1,0-6,0 en 4 grupos: ocrelizumab 600 mg, ocrelizumab 2000 mg, interferón beta-1a 30 µg semanal y placebo. El desenlace primario fue el número de lesiones con realce en resonancia a las 12, 16, 20 y 24 semanas; los desenlaces secundarios fueron la tasa anualizada de recaídas, proporción de pacientes libres de recaída, volumen de lesiones en secuencia T2 de resonancia y la seguridad. A la semana 24, hubo una reducción de riesgo relativa del 89% (IC95% 68–97; p<0,0001) para el ocrelizumab 600 mg y del 96% (IC95% 89–99; p<0,0001) para el ocrelizumab 2000 mg en comparación con el placebo respecto al número de lesiones con realce en resonancia; la tasa anualizada de recaídas se redujo en un 80% (IC95% 45–99; p=0,0005) en el grupo de ocrelizumab 600 mg y en un 73% (IC95% 29–97; p=0,0014) en el grupo de ocrelizumab 2000 mg; el cambio en el volumen de las lesiones visibles en resonancia en secuencia T2 no fue significativo comparando ocrelizumab vs placebo (p=0,2); la proporción de pacientes con recaída fue del 5% con la intervención vs 30% con placebo; en cuanto a la seguridad en todos los grupos las 2/3 partes tuvieron alguna reacción leve y las reacciones relacionadas a la infusión se presentaron en un 14% en el grupo de 600 mg y en un 44% en el grupo de 2000 mg.
Hauser et al 29 en 2017 publican el consolidado de los estudios fase 3 OPERA I y OPERA II. Diseño aleatorizado, multicéntrico, “doble-dummy”, controlado con grupo activo de interferón beta-1a 44 µg interdiario. Reclutaron 821 y 835 pacientes respectivamente entre 18-55 años, EDSS de 0,0-5,5 y tuvieron un seguimiento de 96 semanas. El desenlace primario fue la tasa anualizada de recaídas a la semana 96. Los desenlaces secundarios fueron la progresión de la discapacidad; el número de lesiones con realce en resonancia y las nuevas lesiones en secuencia T2 a las semanas 24, 48 y 96. En los estudios la tasa anualizada de recaídas a las 96 semanas fue de 0,16 en el grupo de ocrelizumab vs 0,29 en el grupo placebo (p<0,001), lo cual indica una reducción de la tasa del 46%. En los desenlaces secundarios, el porcentaje de sujetos con progresión de la discapacidad fue del 9,1% en el grupo ocrelizumab vs 13,6% en el grupo interferón
beta-1a (hazard ratio 0,60; IC95% 0,45-0,81; p<0.001); el número promedio de lesiones con realce en resonancia fue 0,02 con ocrelizumab vs 0,29 con interferón beta-1a (94%
menos lesiones con ocrelizumab, p<0,001); el número de nuevas lesiones en secuencia T2 de resonancia fue en promedio de 0,32 con ocrelizumab vs 1,41 con interferón (77%
menos lesiones con ocrelizumab, p<0,001).
Hauser et al 30 publican en 2020, el seguimiento a 5 años de los sujetos que ingresaron a los estudios OPERA I y II, es una fase de extensión que se inicia luego de los 2 años de la fase ciega y adiciona 3 años de evaluación de eficacia y seguridad. Los sujetos en el grupo de ocrelizumab siguieron con su intervención sin cambios y el grupo de interferón beta-1a fue cambiado al anti-CD20. Los desenlaces a evaluar fueron los mismos, excepto que la progresión de la discapacidad se evaluó a 24 semanas. El 71% del total de pacientes que ingresaron a los estudios OPERA terminaron el seguimiento a los 5 años (n=1.174 de 1.656 sujetos). La tasa anualizada de recaídas en el grupo de ocrelizumab en cada año fue: año 1 de 0,14; año 2 de 0,13; año 3 de 0,10; año 4 de 0,08 y año 5 de 0,07. En el grupo originalmente de interferón que luego recibió ocrelizumab, los valores de dicha tasa fueron: año 1 de 0,2; año 3 de 0,1; año 4 de 0,08 y año 5 de 0,07. Hubo una reducción del riesgo relativa de la tasa anualizada de recaídas del 52% (p<0,001) con el cambio de interferón a ocrelizumab entre el año 2 y 3, y para el final del seguimiento no hubo diferencia entre ambos grupos (p>0,5). La progresión de la discapacidad sostenida a las 24 semanas si difiere entre grupos, al final de 5 año fue de 16,1% para ocrelizumab vs 21,3% para el grupo que originalmente recibió interferón (p=0,014). No hubo diferencia entre grupos respecto a la aparición de lesiones con realce o nuevas lesiones en T2 (p>0,5).
§ Ofatumumab: anticuerpo monoclonal 100% humanizado aprobado para uso en EMRR en el 2020. Dosis: inyección subcutánea de 20 mg en el día 1, 7, 14 y 28; luego inyección subcutánea de 20 mg cada mes 31. Aún no está disponible en el país, se desconoce el precio en el mercado y lo que le costará su uso al sistema de salud colombiano.
Hasta la fecha y para nuestro conocimiento, no se han publicado estudios fase 3 que comparen directamente la efectividad de ambos medicamentos “cabeza a cabeza”.
Christensen et al 32 en Dinamarca están llevando a cabo un estudio multicéntrico fase 3 de no inferioridad, aleatorizado, abierto y de grupo paralelo entre rituximab y ocrelizumab para evaluar la proporción de sujetos sin nuevas lesiones de sustancia blanca en resonancia T2, la tasa anualizada de recaídas y la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad a 6 meses; se estima terminar el estudio en el año 2028 (ClinicalTrials.gov NCT04688788).
Por otro lado en Noruega, Torkildsen et al 33 están reclutando pacientes para un estudio multicéntrico fase 3 de no inferioridad, triple ciego y aleatorizado entre ambos anticuerpos monoclonales anti-CD20, que también pretende medir los desenlaces mencionados previamente (entre otros); prevén su finalización en el año 2025 (ClinicalTrials.gov NCT04578639).
Algunos estudios han demostrado la eficacia de los medicamentos en disminuir la concentración sérica de los linfocitos B CD19/20 34–36 y de una subpoblación atípica de linfocitos T que también expresan CD20 36,37; estos hallazgos se han correlacionado con el adecuado control clínico de la EMRR. El trabajo de Evertsson et al 35 que comparó a ambos anticuerpos entre sí, determinó que el ocrelizumab reduce los niveles séricos de inmunoglobulina G mientras que el rituximab los mantiene estables (p=0,039) y además también disminuye de forma más significativa los niveles de linfocitos B CD19 (p<0,001), no se descarta que estos resultados tengan relación con la mayor incidencia de infecciones que se presentan relacionadas con el ocrelizumab y que se describen a continuación.
Dos trabajos aún no publicados en revistas científicas (pero disponibles en Internet) encontraron que no hay diferencia entre los 2 anticuerpos monoclonales anti-CD20 en cuanto a la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión 38,39. Un estudio de un análisis de la base de datos Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) mostró 623 y 7948 reportes para el rituximab y el ocrelizumab respectivamente; teniendo el ocrelizumab más relación con una mayor frecuencia de infecciones en comparación con
rituximab (21,93% vs 11,05% respectivamente), dichas infecciones fueron en su mayoría de vías urinarias y herpes oral 40.
Respecto de la incidencia de neoplasias, el uso del rituximab desde hace más de 2 décadas ha mostrado que es seguro, mientras que por el lado del ocrelizumab este es un punto aún pendiente por aclarar a largo plazo 41. Otro punto que se ha evaluado es el de la inmunogenicidad, algunos estudios reportan mayor presencia de “anticuerpos anti- anticuerpo” con el uso de rituximab que con el de ocrelizumab (37% vs 0,4%
respectivamente), pero esto no se ha asociado con una pérdida en la efectividad ni con más casos de reacciones relacionadas con la infusión como se explicó anteriormente 41; es de aclarar que las técnicas de detección de anticuerpos varían entre estudios.
Tabla 2-1: Desenlaces de los estudios prospectivos de rituximab y ocrelizumab
Desenlace Rituximab Ocrelizumab Placebo Interferón beta-1a
Proporción de sujetos con recaída
A las 24
semanas: 14,5%
24
A las 48
semanas: 20,3%
24
A las 24 semanas: 5% 28
A las 24 semanas:
34,3% 24 A las 48 semanas: 40%
24
A las 24 semanas: 30%
28
Tasa
anualizada de recaídas
A las 24
semanas: 0,37 24 A las 48
semanas: 0,37 24
A las 24
semanas: 0,13 28
A las 24 semanas: 0,84
24
A las 96 semanas: 0,29
29
A las 24
semanas: 0,25 25 A las 48
semanas: 0,16 25 A las 72
semanas: 0,22 25
A las 96
semanas: 0,16 29
A las 240 semanas: 0,07 30
A las 48 semanas: 0,72
24
A las 24 semanas: 0,64
28
A las 240 semanas: 0,07
30
Lesiones con realce en resonancia T1+gadolinio
A las 24
semanas: media 0,5±2 24
A las 24
semanas: media 0,73 25
A las 48
semanas: media 0,05 25
A las 72
semanas: media 0 25
A las 24
semanas: media 0,6±1,5 28
A las 96
semanas: media 0,02 29
A las 24 semanas:
media 5,5±15
24
A las 24 semanas:
media 5,5±12,5 28
A las 96 semanas:
media 0,29 29
Nuevas lesiones en resonancia T2
A las 72
semanas: media 0 25
A las 24
semanas: media media 0,0±0,1 28
A las 96
semanas: media media 0,32 29
A las 24 semanas:
media media 1,4±3,3 28
A las 96 semanas:
media 1,41 29
Cambio en el volumen de las lesiones (mm3)
A las 24
semanas: media
A las 24
semanas: media
A las 24 semanas:
media
−163,1±1187,6
24
A las 48
semanas: media -119,6 25
A las 72
semanas: media -272,7 25
- 8,441±2702,2
28
436,3±1358,4
24
A las 24 semanas:
media - 114±1400,8 28
Proporción de sujetos con progresión de la discapacidad
A las 12 semanas: 9,1%
29
A las 24
semanas: 16,1%
30
A las 12 semanas:
13,6% 29
A las 24 semanas:
21,3% 30
La expectativa de vida de los pacientes con EM es de 5-7 años menos en comparación con un individuo sano de la misma población 42. En Colombia, según la información publicada por el DANE para el año 2020, la expectativa de vida al nacer para hombres es de 73,08 años y para mujeres 79,30 años 43. Dicha expectativa en los pacientes con EM tiene relación directa con su calidad, la cual depende de la discapacidad. Esta afectación funcional se acumula a lo largo del tiempo y se observa con mayor severidad en los pacientes que cursaron con múltiples recaídas en los 2 primeros años de enfermedad. Se ha podido establecer que 50%
de los pacientes son dependientes luego de 15 años y solo un 10% no tiene discapacidad importante luego de 25 años 20.
Según el Global Burden of Disease Study 2016 44, las enfermedades neurológicas ocupan el primer puesto de la carga global total de enfermedad (entre todas las causas) con el 11,6%; y dentro de este grupo la EM ocupa el 6º puesto aportando el 0,046% del total de DALY’s
(Disability-Adjusted Life-Years) 5. La carga de la enfermedad es superada en orden por la enfermedad cerebrovascular (42,2%), migraña (16,3%), enfermedad de Alzheimer y otras demencias (10,4%) y meningitis (7,9%) 44. Dentro de la población adulta joven, es la segunda causa de discapacidad (luego del trauma craneoencefálico), generando años de vida productiva perdidos 45,46.
Actualmente para Colombia se considera que la EM es una enfermedad de alto costo a pesar de su baja incidencia; el valor del gasto oscila dependiendo del fármaco usado, las complicaciones secundarias a la terapia, el número de recaídas, la discapacidad acumulada y la necesidad de realizar estudios adicionales o de hospitalizar al paciente. En un estudio que abarcó el periodo 2003-2008 para 3 instituciones hospitalarias de referencia en Colombia 47, se determinó que los gastos en DMT corresponden al 91,5% del total; cuando el paciente tiene fenotipo secundario progresivo, aumentan los costos indirectos por incapacidades y pensiones de invalidez a un 39,1% adicionalmente, en los episodios de recaídas el gasto mayor recae sobre los estudios de imágenes diagnósticas con un 32,4%.
Para el año 2008 por paciente se dispuso de hasta $50’581.204 pesos colombianos durante la etapa de recaída-remisión, y por cada recaída se gastó hasta $2’433.182 pesos colombianos.
Para el año 2014 se determinó que Colombia gastó $85.990’322.849 pesos colombianos en esta población 6. Una revisión sistemática reciente 48, no logró determinar cuál DMT disponible en el país era más costo-efectivo sobre las demás terapias, ante la gran heterogeneidad de los modelos de los estudios evaluados (respecto a la perspectiva, moneda, horizonte, tasa de descuento, población objetivo, ciclos del modelo, intervenciones a evaluar, desenlaces a medir. Hasta el momento no se ha publicado un estudio de costo-efectividad que evalúe al rituximab en la EMRR, pero recientemente si se han publicado algunos trabajos con ocrelizumab donde ha mostrado su costo-efectividad frente a otros DMT 49–52.
2.2 Conceptos básicos acerca de las evaluaciones económicas en salud
La evaluación económica se define como una técnica cuantitativa que permite evaluar programas de financiamiento, con el propósito de usar de forma eficiente los recursos en un
ambiente de escasez, esto se logra a través de un análisis comparativo de cursos alternativos de acción en términos de sus costos y consecuencias para determinar su efectividad e impacto
53–56. Existen diferentes tipos de evaluaciones económicas, las parciales y las completas:
§ Evaluaciones económicas parciales: son aquellas evaluaciones económicas que solo analizan una alternativa o incluso varias, pero solo valoran los efectos sobre los recursos:
- Descripción de costos: reporte de costos sin evaluación de desenlace.
- Evaluación de eficacia o efectividad: se analiza la eficacia o efectividad o efectos sobre la salud de ambas alternativas.
- Análisis de costos: compara distintas alternativas terapéuticas considerando únicamente los costos.
§ Evaluaciones económicas completas 53,57: comparan los costos y los desenlaces, se dividen en:
- Análisis costo-minimización: compara los costos de dos alternativas de intervención bajo el supuesto que ambas proveen un nivel de beneficio equivalente.
- Análisis costo-efectividad: compara los costos y beneficios de las estrategias a evaluar, en el escenario donde los desenlaces son equivalentes y pueden compararse.
Estos beneficios son medidos en unidades naturales de morbilidad, mortalidad o calidad de vida. Permiten determinar si una intervención en particular tiene el suficiente valor para adoptarse en los planes de salud o solicitar incluso el reembolso del dinero gastado en la administración o implementación de la estrategia.
- Análisis costo-utilidad: compara los costos y beneficios de dos o más estrategias a evaluar, utilizando como desenlace una medida multidimensional que refleja calidad de vida y años de vida ganados gracias a la intervención. Algunos autores consideran este análisis como un subtipo de estudio de costo-efectividad con la salvedad que este evalúa los años de vida ajustados a calidad.
- Análisis de costo-beneficio: es una metodología de comparación directa donde se establece un equivalente de los beneficios en términos monetarios y así evaluar un balance neto o razón de costo-beneficio entre las intervenciones.
Los resultados de estas evaluaciones se pueden representar por medio de un “plano de costo- efectividad”, el cual ubica en el eje X el efecto sobre la salud y en el eje Y el costo; se asume que en el centro está la terapia de comparación y la nueva terapia se ubica en un punto del plano (Figura 2-1), y así se pueden tener 4 posibles situaciones:
§ Nueva terapia es más efectiva y menos costosa.
§ Nueva terapia es más efectiva y más costosa.
§ Nueva terapia es menos efectiva y menos costosa.
§ Nueva terapia es menos efectiva y más costosa.
Figura 2-1: Plano de costo-efectividad 56,57
En el caso en el que la terapia nueva sea más efectiva y más costosa, habrá dificultad para la toma de decisión de implementar dicho tratamiento, por ende, se debe plantear un “umbral”
debajo del cual se asume que el aumento del costo es aceptable para el aumento del beneficio que genera la terapia nueva. El umbral se cuantifica por medio de una razón cuyo numerador es el costo y el denominador es la unidad de ganancia en salud como por ejemplo los años de vida ajustados por calidad (Quality-Adjusted Life-Years - QALY). Dada la dificultad que existía para estimar un umbral con precisión, para Colombia se recomendaba usar el equivalente a PIB (Producto Interno Bruto) per cápita 53,54; pero desde la reciente publicación
-4000 -3000 -2000 -1000 0 1000 2000 3000 4000
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
Costo ($ pesos)
Efectividad (QALY)
Umbral
Muy costo efectivo Poco costo efectivo
de Espinosa et al 58, se sugiere tomar como umbral $5.180 USD ( tasa representativa del mercado 2019; $1 USD = $3.281 COP).
La costo-efectividad se expresa a través de la razón de incremento de costo-efectividad (Incremental Cost-Effectiveness Ratio - ICER) (Ecuación 2-1) la cual compara los costos y desenlaces de la tecnología nueva con la otra no novedosa, y si dicho valor es menor a 1 PIB per cápita se considera costo-efectiva y si es menor a 3 PIB per cápita será potencialmente costo-efectiva 53,54,57. Los estudios de costo efectividad tienen como medición principal este ICER y su abordaje es seguir un modelamiento analítico de decisión, donde la evidencia disponible se usa para conocer la historia natural de la enfermedad y determinar la efectividad y costos de las intervenciones, las cuales se sintetizan para informar acerca del valor relativo de las terapias en comparación 59.
Existen dos ramas para llevar a cabo el modelamiento analítico de decisión y son: los modelos de simulación y los ensayos con pacientes. El modelo de simulación más común en EM es el de Markov, donde las cohortes transitan entre múltiples estados de discapacidad según la escala EDSS teniendo en cuenta probabilidades calculadas para períodos de tiempo o ciclos;
en cada estado de discapacidad se asignan costos y desenlaces, este modelo permite obtener desenlaces estimados que se asemejan a la realidad cuando no se puede implementar un ensayo para un horizonte muy distante 60. Los ensayos con pacientes son llevados a cabo en estudios clínicos aleatorizados u observacionales donde se realizan análisis clínicos y económicos con la misma información, dando como ventaja una mayor viabilidad en la obtención de comparaciones 61.
Ecuación 2-1: Razón incremental de costo-efectividad; donde C1 es el costo promedio de la intervención 1, C2 es el costo promedio de la intervención 2, E1 es el efecto provocado por la intervención 1, E2 es el efecto provocado por la intervención 2.
𝐼𝐶𝐸𝑅 = (𝐶1 − 𝐶2) (𝐸1 − 𝐸2)
Las evaluaciones deben tener algunos elementos: justificación de la tecnología a evaluar, perspectiva establecida del modelo o punto de vista, considerar un horizonte temporal, determinar los costos de la tecnología y de los desenlaces asociados y plantear un modelo matemático 53,54. Estas metodologías han adquirido una gran importancia en los sistemas de salud actuales dado el alto costo de las intervenciones, la creciente necesidad de cubrimiento en salud de la población, el alto impacto social de la enfermedad y a que los recursos económicos destinados a tratarla no siempre se administran adecuadamente y son limitados.
Organizaciones expertas en evaluaciones económicas en salud han generado pautas para que la publicación de la información sea más homogénea y se pueda generar decisiones basadas en datos completos a la disposición de todo el interesado 62. Pero así como la publicación debe ser de calidad, su contenido también requiere de ciertos elementos mínimos para considerar que el estudio tiene el peso metodológico suficiente para ser tenido en cuenta y evitar que contribuya a producir conclusiones erradas, y de esta manera, se han desarrollado diferentes herramientas como listas de chequeo para evaluar la calidad de los estudios fármaco-económicos según el diseño que tengan, ya sea basándose en un modelo teórico 60,63–
65 o en un modelo de ensayo clínico 66.
Los estudios de costo-efectividad no están exentos de sesgos, puesto que esto depende de ciertas escogencias que haga el diseñador del modelo, como lo relacionado con el tipo de perspectiva, la selección del comparador, la medición de los costos y del desenlace de la intervención, el horizonte, el umbral tomado y la validación de los métodos usados 61. Se puede decir que los sesgos ocurren en 3 momentos del estudio fármaco-económico: en la fase pre-ensayo (planeación y diseño), en la fase ensayo propiamente (recolección de datos y análisis) y en la fase post-ensayo (publicación). Los sesgo a valorar en cada etapa son 61:
§ Etapa pre-estudio:
- Sesgo de perspectiva angosta: selección de perspectiva que no abarque todos los desenlaces y conlleve a omisión de costos y resultados relevantes.
- Sesgo de comparador ineficiente: no se dispone de la mejor terapia costo-efectiva, y se compara lo novedoso con el “mejor cuidado habitual”, produciendo sobreestimación de costos y desenlaces.
- Sesgo de omisión de medición de costo: no se tiene en cuenta gastos que podrían generar efecto negativo sobre la costo-efectividad de la terapia novedosa y se provoca una sobreestimación del costo incremental.
- Sesgo de recolección de datos intermitente: no se conoce en qué periodos de tiempo se debe tomar la información dada la variabilidad de los costos, esto conlleva a infra o sobreestimación de costos.
§ Etapa del estudio:
- Sesgo de valoración inválida: el valor monetario que se da a cada medición es incorrecta y provoca una infra o sobreestimación de costos.
- Sesgo de razón de incremento de costo-efectividad ordinal: ocurre cuando el valor de ICER se calcula con escalas ordinales y no de intervalo o de razón de manera que no se puede incluir dicho valor en operaciones matemáticas y la razón es no informativa ni interpretable.
- Sesgo de doble conteo: el valor de algún costo o beneficio se tiene en cuenta más de 1 vez para arrojar los resultados, esto genera infra o sobreestimación de costos y efectos.
- Sesgo de descuento inapropiado: de acuerdo con el valor de descuento que se haga a lo largo del horizonte y los ciclos propuestos, el ICER puede variar entre si es costo- efectivo o no es costo-efectivo.
- Sesgo de análisis de sensibilidad limitado: dicho análisis permite poner a prueba el ICER en otros contextos en los que se cambian variables importantes en un rango establecido, al no realizarse adecuadamente el nivel de certeza asociado al ICER se puede considerar erróneamente como bajo.
§ Etapa post-estudio:
- Sesgo de patrocinador: los estudios del patrocinador de la evaluación económica generan ICER favorables dada su baja calidad metodológica o la intervención hecha en el análisis de los resultados.
- Sesgo de diseminación y reporte: tendencia a no reportar los hallazgos no significativos en revistas especializadas en comparación con reportes de monografías por la tendencia a que se difunda y se conozca más rápido la información.
Desafortunadamente, así como los modelos de diseño de evaluaciones fármaco-económicas y las herramientas que evalúan su calidad no están homogenizados, hasta ahora no se ha identificado un instrumento diseñado específicamente para el escrutinio de sesgos en estos estudios, por lo que la valoración del riesgo se debe llevar a cabo por cada lector sin una herramienta estandarizada.
2.3 Planteamiento del problema
En la actualidad para el mundo y para nuestro medio en Colombia, la decisión de empezar un determinado fármaco para un paciente con EMRR no es una tarea fácil, se debe tener en cuenta la efectividad demostrada por cada molécula en los ensayos clínicos fase 3 y fase 4, el perfil de seguridad de cada uno y adicionalmente las preferencias del paciente. Algunos de estos medicamentos como los anticuerpos monoclonales requiere periodos de infusión, lo cual amerita el traslado del paciente a un centro ya sea para su administración de forma hospitalaria o ambulatoria según el riesgo de eventos adversos que pudiera tener, esto aumenta los costos directos e indirectos en un paciente discapacitado que necesita trasladarse, dejar de laborar durante ese periodo de tiempo y alejarse de su familia.
Una gran desventaja que tiene el rituximab frente al ocrelizumab es su acceso limitado, necesitándose hacer junta de pares o que los pacientes interpongan acciones de tutela que les garantice la aprobación del medicamento por parte de sus aseguradoras; en contraste, el acceso al ocrelizumab tiene menos barreras administrativas, por ende, los neurólogos inevitablemente prescribirán el fármaco de más fácil aprobación para garantizar que los pacientes sean tratados oportunamente 67.
Es de conocimiento general que estas terapias llamadas “biológicas” son más costosas teniendo en cuenta los métodos de producción que requieren y el dinero que invierten las
casas farmacéuticas en la realización de estudios que permitan evaluar su eficacia y posterior aprobación por las entidades regulatorias. Colombia desde hace unos años, tiene una política de regulación de precios lo cual ayuda a mejorar el impacto que estas terapias novedosas tienen sobre el gasto público; por otro lado, también es conocida la influencia que ejerce la industria farmacéutica para que las nuevas moléculas sean usadas y no las antiguas y más baratas, este es el caso que se ve con el uso de los anticuerpos anti-CD20.
El rituximab es ampliamente usado en diferentes enfermedades reumatológicas, hematológicas y neurológicas, incluso su efectividad en EM se ha evaluado con estudios controlados y de evidencia de la vida real 24–27,68–70; desafortunadamente no tiene indicación formal para ser usada y se restringe a ser una terapia “off-label” cuando no hay otra alternativa terapéutica disponible. Teniendo en cuenta el conocimiento que en el tiempo se obtuvo acerca de su efectividad y seguridad, se desarrolló y aprobó específicamente para la EM otro anticuerpo anti-CD20 de tipo humanizado llamado ocrelizumab, el cual se convirtió en una atractiva opción terapéutica que rápidamente empezó a utilizarse en el mundo y en Colombia, desplazando del panorama al rituximab. Dado lo “novedoso” del fármaco, el costo en el mercado es notoriamente más elevado y carece de regulación de precio, lo cual elevó el gasto del sistema de salud en Colombia desde el año 2018.
Un artículo publicado recientemente en el año 2021 informa que en EE.UU el costo anual del rituximab es de US$ 10.000 dólares mientras que el costo anual del ocrelizumab es de US$ 65.000 dólares, esto sin contar los gastos adicionales que implica la infusión de los fármacos 71.
Hasta el momento se han publicado 4 estudios fármaco-económicos que han evaluado al ocrelizumab 49–52, pero a pesar de que el rituximab se usa desde hace muchos años, no se ha publicado un trabajo que evalúe su costo-efectividad 48. Dado esto, para nuestro conocimiento, no existe un estudio que compare ambas moléculas de similar mecanismo de acción y con diferentes costos, e intente resolver el siguiente problema: si ambos anticuerpos monoclonales tienen un mecanismo de acción, esquema de infusión y efectividad similar,
¿por qué no usar la molécula menos costosa sin restricciones de “etiqueta INVIMA”?
Responder dicha inquietud, pudiera permitir tomar conductas con impacto en la salud de la población y en la economía del país, como la adición de la indicación terapéutica en la etiqueta del rituximab, favoreciendo un ahorro de recursos económicos.
2.4 Justificación
El intentar responder la pregunta de investigación a través del estudio de costo-utilidad nos permitirá dilucidar el peso que tiene esta enfermedad y estos medicamentos al sistema de salud en Colombia, pudiéndose observar cómo una decisión terapéutica que se toma en un consultorio con cada uno de estos pacientes que padecen EMRR tiene un gran impacto en la salud pública y en su economía; adicionalmente se busca que los entes nacionales encargados de permitir la prescripción de los medicamentos, faciliten el uso de una terapia que puede ser igual de efectiva pero más barata que su comparadora, regulando así la toma de conductas en este contexto clínico, y ejerciendo la clínica de forma más amigable con los gastos públicos.
Lo anteriormente expuesto está ligado a la conveniencia que esto puede traer teniendo en cuenta la política del Estado en la regulación de precios de los medicamentos, dicha conveniencia se basa en optimizar el gasto y escoger el fármaco más barato y efectivo; a corto y mediano plazo se beneficiaría la inversión pública 6, y los recursos ahorrados se podrían redirigir hacia la rehabilitación de cada paciente, ya que es evidente que al estar discapacitados severamente demandan más cuidados de salud, como terapia física, uso de medicinas para el dolor, aditamentos para desplazarse y tienen mayor riesgo de complicaciones como úlceras por presión al estar postrados en estadios avanzados de la enfermedad.
Ver la implicación económica de una enfermedad para el paciente, su familia y la nación tiene una relevancia social y hace un llamado a que se dispongan los recursos de la mejor manera, no es un llamado a que la toma de decisiones se base en escoger lo más barato siempre y que le cueste menos al Estado sacrificando la efectividad, ni tampoco tiene como
objetivo cerrarle las puertas a nuevos medicamentos que a pesar de los altos costos podrán demostrar que son más efectivos y pueden evitar la progresión a discapacidad.
Se pretende continuar en el camino de la toma de decisiones terapéuticas costo-efectivas con nuestros pacientes, que dichos resultados sean incluidos en guías de práctica clínica y que favorezca que la terapia costo-efectiva sea incluida dentro del plan de beneficios en salud en Colombia. El estudio es viable ya que para su ejecución no se requiere de recursos económicos ni financiación externa que puedan afectar los resultados al no hallar conveniencia económica.
2.5 Pregunta de investigación
Para el planteamiento de la pregunta de investigación se seleccionó el modelo PICO (por sus siglas en inglés Population, Intervention, Comparison, Outcome):
§ En pacientes con esclerosis múltiple recaída-remisión en Colombia, ¿es el ocrelizumab más costo-efectivo que el rituximab en el aumento de los años de vida ajustados por calidad?
2.6 Objetivos
2.6.1 Objetivo primario
§ Determinar la costo-utilidad del ocrelizumab frente al rituximab en pacientes con esclerosis múltiple recaída-remisión en Colombia.
2.6.2 Objetivos secundarios
§ Describir la efectividad del ocrelizumab y del rituximab como terapias en esclerosis múltiple recaída-remisión, en términos de unidades naturales según las publicaciones científicas nacionales e internacionales.
§ Estimar los costos directos que acarrea el tratamiento con rituximab y con ocrelizumab en esclerosis múltiple recaída-remisión en Colombia.
§ Establecer la razón de costo-efectividad incremental del ocrelizumab y del rituximab asociada a la ganancia de 1 año de vida ajustado por calidad.
